Механизм действия и фармакологические эффекты селективных агонистов имидазолиновых рецепторов

08 Июня в 13:40 2221 0


В настоящее время считают, что рилменидин и моксонидин селективно связываются с I1-имидазолиновыми рецепторами головного мозга, расположенными в ростровентролатеральной зоне продолговатого мозга без активации зоны ядра солитарного тракта. Снижение АД также происходит за счёт уменьшения ОПСС в результате снижения симпатической активности. Её снижение на уровне почки и прямой эффект на почечные имидазолиновые рецепторы (доказан для рилменидина) ингибируют транспорт натрия на уровне проксимальных канальцев, что приводит к уменьшению задержки натрия и воды и способствует поддержанию антигипертензивного эффекта при длительном лечении. Кроме этого, предполагают, что стимуляция имидазолиновых рецепторов поджелудочной железы может способствовать повышению выработки инсулина. 

Моксонидин и рилменидин имеют существенно больший (в 3-10 раз) аффинитет к имидазолиновым рецепторам по сравнению с клонидином. Это приводит к тому, что побочные эффекты, обусловленные стимуляцией α-адренорецепторов (седация, сухость во рту, брадикардия и даже синдром отмены), не характерны для данных препаратов и редко возникают в клинической практике (см. далее). 

При лечении агонистами имидазолиновых рецепторов отмечено незначительное повышение фракции выброса ЛЖ в покое и при физической нагрузке. Доказано, что умеренные и даже высокие дозы рилменидина (до 50 мкг на 1 кг массы тела) не вызывают снижения сердечного выброса. В некоторых исследованиях отмечалось снижение ЧСС на фоне приёма агониста имидазолиновых рецепторов, что значительно менее выражено, чем у клонидина. 

Стимуляция α2-адренорецепторов и имидазолиновых рецепторов мозга приводит к уменьшению циркулирующего норадреналина. Степень снижения его уровня коррелирует со степенью снижения АД. Кроме этого, лечение данным классом препаратов приводит к снижению активности ренина плазмы у больных АГ. Показано также уменьшение уровня ангетензина II и альдостерона, также снижается уровень предсердного натрийуретического гормона.

На фоне лечения рилменидином увеличивается уровень адипонектина, дифицит которого возникает при МС. Этот эффект может обеспечивать дополнительные преимущества при лечении пациентов с АГ, сопутствующим ожирением и метаболическими расстройствами. Помимо этого, при приеме этих препаратов происходит транзиторное повышение уровня гормона роста, тогда как уровень других гормонов гипофиза остается неизменным.

Препараты этой группы влияют на уровень АД, метаболические параметры, поражение органов-мишеней. 

Влияние на артериальное давление 

  • Эффективность селективных агонистов имидазолиновых рецепторов. В наиболее крупных исследованиях по эффективности и переносимости агонистов имидазолиновых рецепторов степень снижения АД на монотерапии составила 27-28 мм рт.ст. для САД и 19-20 мм рт.ст. для ДАД в различных возрастных группах. У 60% больных была достаточной доза 1 мг в сутки, у 25% - 2мг и лишь оставшиеся 15% пациентов получали комбинированную терапию. 
По данным крупнейшего исследования, проведённого в российской популяции, установлено, что назначение рилменидина в дозе 1-2 мг в сутки больным с АГ I-II степени приводило к достижению целевых значений АД за 16 нед терапии в половине случаев при хорошей переносимости лечения. 
  • Сравнительная эффективность агонистов имидазолиновых рецепторов с препаратами других групп. Показана сопоставимая эффективность доз рилменидина 1 и 2 мг в сутки с митилдопой 250 и 500 мг 2 раза в сутки соответственно. Снижение АД при приёме моксонидина и рилменидина сравнимо с клонидином, но синдром отмены менее выражен. 
Антигипертензивная активность моксонидина и рилменидина сравнима с нифедипином длительного высвобождения, ингибиторами АПФ (каптоприл и эналаприл), атенололом, гидрохлоротиазидом. 

Влияние на метаболические параметры 

С точки зрения патогенеза инсулинорезистентности и гиперинсулинемии препараты, уменьшающие гиперактивность симпатической нервной системы, могут оказывать благоприятные эффекты. В этой связи агонисты имидазолиновых рецепторов зарекомендовали себя как препараты, обладающие способностью улучшать показатели углеводного и липидного обменов, в том числе у больных с метаболическими нарушениями. 


Приём рилменидина приводит к снижению уровня глюкозы натощак у больных с ожирением, исходной гипергликемией натощак и среди лиц с сахарным диабетом. Кроме того, препарат способствует нормализации избыточной массы тела. Моксонидин способствует уменьшению гиперинсулинемии при углеводной нагрузке у взрослых больных АГ с ожирением и нарушением толерантности к глюкозе или сахарным диабетом в лёгкой форме, снижению ИМТ. 

Влияние на поражение органов-мишеней 

При применении моксонидина и рилменидина масса миокарда снижается на 11-13% за год терапии. На фоне приёма рилменидина выявлено снижение индекса напряжения артерий без изменений скорости распространения пульсовой волны, отмечено существенное уменьшение толщины комплекса интима-медия сонных артерий. Получены данные об антиагрегационном эффекте агонистов имидазолиновых рецепторов, а также об улучшении функции эндотелия на фоне лечения. 

При сравнении рилменидина и каптоприла у больных сахарным диабетом и микроальбуминурией было показано, что выраженность снижения микроальбуминурии на фоне лечения рилменидином была сопоставима с группой пациентов, получавших ингибитор АПФ.

Неселективные агонисты центральных адренергических рецепторов

Клонидин имеет невысокое сродство к имидазолиновым рецепторам (30%) и в основном связывается с α2-рецепторами (70%). При его назначении за счет компенсаторной задержки жидкости показано назначение диуретиков. При внутривенном введении препарата возможна кратковременная стимуляция периферических α-адренорецепторов. Получены данные об антиагрегационном эффекте клонидина, а также об улучшении функции эндотелия на фоне его приема.

Влияние на поражение органов-мишеней

Среди всех мета-анализов, посвящённых регрессу гипертрофии миокарда ЛЖ при антигипертензивной терапии, группа агонистов центральных адренергических рецепторов была включена в анализ лишь однажды, в 1992 г. Установлено, что степень уменьшения массы миокарда была выше при назначении препаратов этой группы (в основном клонидина), чем других классов антигипертензивных средств.

Конради А.О.
Агонисты центральных адренергических рецепторов
Похожие статьи
показать еще
 
Клиническая фармакология