Механизм действия и фармакологические эффекты блокаторов кальциевых каналов

13 Июня в 11:29 3969 0


Механизм действия блокаторов кальциевых каналов заключается в связывании с α1 субъединицей потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа (медленно инактивируемых) и их неконкурентном блокировании. Кальциевые каналы L-типа выделены из миокарда, гладкомышечных клеток сосудистой стенки (артериол и вен), гладкомышечных клеток внесосудистой локализации (бронхов, желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих и половых путей, матки, а также из поджелудочной железы, надпочечников, слюнных желёз и др.).

Нифедипин и другие дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов связываются с одним из рецепторов кальциевых каналов, тогда как дилтиазем и верапамил - с близкорасположенным, но иным рецептором. Рецепторные участки кальциевых каналов стереоселективны, в связи с этим выявлена значительная разница в способности связывания и фармакологических эффектах энантиомеров верапамила и дилтиазема, оптически активных иомеров нифедипина. Блокаторы кальциевых каналов действуют с внутренней стороны мембраны и более эффективно блокируют кальциевые каналы в период деполяризации клетки. Блокада обеспечивает уменьшение частоты открытия кальциевых каналв в ответ на деполяризацию. Это приводит к снижению трансмембранного потока ионов кальция. Блокада поступления кальция в клетки частично ослабляется при увеличении его концентрации или применении средств, увеличивающих его трансмембранное поступление (симпатомиметики).

Органные и системные эффекты блокаторов кальциевых каналов

Гладкие мышцы

В большинстве типов гладких мышц базальный тонус и сокращение зависят от трансмембранного поступления кальция. Ингибирование его поступления через потенциал-зависимые кальциевые каналы снижает общее количество ионов кальция, достигающих внутриклеточных структур. В результате ослабляется кальций-кальмодулин-зависимая активация киназы лёгких цепей миозина, следовательно уменьшается их фосфорилирование и снижается актин-миозин-АТФазная активность, что приводит к расслаблению гладких миоцитов.

Гладкомышечные клетки сосудов более восприимчивы к воздействию блокаторов кальциевых каналов, однако происходит значимое влияние блокаторов кальциевых каналов на тонус гладких мышц бронхов, желудочно-кишечного тракта и матки. Воздействие на гладкомышечные клетки сосудов (прежде всего артериол) приводит к вазодилатации и уменьшению ОПСС, что обеспечивает снижение АД. ». За счёт дилатации коронарных артерий реализуется часть комплексного антиангинального действия блокаторов кальциевых каналов.

Миокард

Нормальная сократительная функция миокарда зависит от трансмембранного поступления кальция, обеспечивающего выброс эндогенного кальция из клеточных депо. Блокаторы кальциевых каналов обеспечивают дозозависимое снижение сократимости миокарда (отрицательный инотропный эффект), что, с одной стороны, выступает компонентом антигипертензивного и антиангинального действия (снижение потребности миокарда в кислороде), с другой стороны, может приводить к развитию нежелательного снижения систолической функции ЛЖ и сердчой недостаточности.

Блокаторы кальциевых каналов влияют на диастолическую функцию миокарда. При внутрикоронарном введении они нарушают релаксацию миокарда. При назначении внутрь блокаторы кальциевых каналов (в частности, верапамил) могут улучшать расслабление миокарда ЛЖ. С учётом сложного комплекса процессов диастолического расслабления миокарда клиническая значимость данного эффекта блокаторов кальциевых каналов требует дальнейшего уточнения.

Синоатриальный и атриовентрикулярный узлы

В синусовом и АВ-узлах расположены кальций-зависимые клетки с медленным ответом. Регуляция генерации импульса в синусовом узле и АВ-проведение наряду с другими системами также осуществляется за счёт поступления ионов кальция через кальциевые каналы. Этот процесс могут частично подавлять блокаторы кальциевых каналов. Снижение ЧСС (отрицательный хронотропный эффект) и замедление АВ-проводимости (отрицательный дромотропный эффект) вызывают недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов — дилтиазем и верапамил (в наибольшей степени). Эти препараты увеличивают время АВ-проведения и эффективный реф ный период АВ-узла. В терапевтических дозировках дигидропиридиновые блокторы кальциевых каналов не снижают ЧСС и не замедляют АВ-проведение.

Скелетные мышцы

Блокаторы кальциевых каналов не подавляют сократимость скелетных мышц, поскольку поддержание сопряжения между возбуждением и сокращением в скелетной мускулатуре определяется внутриклеточным пулом кальция и существенно не зависит от его трансмембранного поступления.

Другие органы и ткани

Блокаторы кальциевых каналов слабо влияют на сопряжение "стимул-секреция" в эндокринных железах и нервных окончаниях в связи с наличием в них других типов кальциевых каналов, на которые влияют блокаторы кальциевых каналов, применяемые в клинической практике. Верапамил способен снижать выброс инсулина в дозах, значительно превышающих среднетерапевтические. Верапамил и дилтиазем (в меньшей степени) обладают неспецифическим антиадренергическим эффектом, что отчасти обеспечивает их вазодилатирующий и кардиотропные эффекты. Выявлено слабое антитромбоцитарное действие блокаторов кальциевых каналов, в частности верапамила. Клинического значения данный эффект не имеет.

Различие химической структуры дигидропиридиновых и недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов определяет неодинаковую их специфичность связывания с кальциевыми каналами L-типа. Дигидропиридины преимущественно связываются с кальциевыми каналами в гладкомышечных клетках сосудов, а  недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов связываются с каналами не только в гладких миоцитах, но и в миокарде, клетках синоатриальною и АВ-узла. Вследствие этого дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов обладают более сильными сосудорасширяющими свойствами, сравнительно слабо воздействуют на функцию миокарда и зачастую приводят к развитию рефлекторной тахикардии.

Существуют различия между дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов по селективности в отношении отдельных сосудистых бассейнов. Например, нимодипин наиболее селективен в отношении сосудов головного мозга. Недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов в меньшей степени расширяют периферические артерии, но обладают значительным отрицательным хронотропным и инотропным эффектом. Сравнительная характеристика различных фармакодинамических эффектов блокаторов кальциевых каналов представлена в табл. 1.

Таблица 1. Выраженность основных фармакодинамических эффектов блокаторов кальциевых каналов

Препарат 

Снижение сократимости миокарда 

Снижение автоматизма синусового узла 

Замедление АВ-проведения 

Периферическая вазодилатация 

Амлодилин 

Верапамил 

Дилтиазем 

Исрадипин 

Лацидигмн 

Нифедипин 

Фелодипин 

Примечания: 0 - отсутствие эффекта; 1 - слабый эффект; 2 - эффект средней силы; 4 - выраженный эффект; 5 - максимально выраженный эффект.

Осадчий К.К.
Блокаторы кальциевых каналов

Похожие статьи
показать еще
 
Клиническая фармакология