Медикаментозная терапия нарушений липидного обмена: статины

19 Июля в 13:20 3834 0


Терапия нарушений липидного обмена состоит из немедикаментозных способов и назначения гиполипидемических препаратов для профилактики атеросклероза его осложнений. Основная цель терапии - достижение оптимальных показателей липидов и липопротеинов. 

Медикаментозная терапия нарушений липидного обмена направлена на снижение синтеза ХС, уменьшение его всасывания из просвета кишечника, повышение процессов липолиза и синтеза ЛПВП. К средствам, нормализующим липидный обмен, относят: ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы (статины), ингибиторы абсорбции ХС в кишечнике (эзетимиб), секвестранты жёлчных кислот, никотиновая кислота (ниацин), фибраты. 

Статины — основные препараты в лечении гиперлипидемии. В настоящее время в России зарегистрированы ловастатин, симвастатин, правастатин, аторвастатин, флувастатин, розувастатин. 

Статины— ингибиторы фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы. В результате снижения внутриклеточного содержания ХС печёночная клетка увеличивает количество рецепторов к ЛПНП на своей поверхности, которые распознают, связывают и выводят из кровотока ХС ЛПНП. Статины, назначаемые в высоких дозах (40-80 мг в день), подавляют синтез ЛПОНП в печёночной клетке. Последние, как известно, служат предшественниками ЛПНП. Кроме того, статины обладают плейотропными свойствами, влияя на ряд процессов, не связанных с их гиполипидемической активностью, в частности в высоких дозах они снижают уровень С-реактивного белка, подавляют агрегацию тромбоцитов и пролиферативную активность гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Предполагают, что эти эффекты опосредуются за счёт частичного подавления синтеза фарнезил пирофосфата и геранил-геранил пирофосфата — веществ, участвующих в активации каскада воспаления в сосудистой стенке. Статины были выделены в начале 70-х годов (А. Endo) из бульонной культуры грибковых микроорганизмов Penicillium citrinum, Penicillium brevecompactum, Aspergillus terrens. Именно из культцры двух последних были выделены структурные аналоги первых естественных статинов - ловастатина, симвастатина и правастатина. Флувастатин - первый из препаратов, синтезированный химическим путём, аторвастатин и розувастатин также синтезированы. В клинической практике первым препаратом, разрешённым к применению у больных в 1987 г., был ловастатин. Статины различают по фармакокинетическим свойствам: липофильности, абсорбции, связыванию с белками плазмы, взаимодействию с цитохромами, путям выведения и времени полураспада и другим фармакокинетическим параметрам. Так, ловастатин и симвастатин - это пролекарства, и только после первого прохождения через печень они приобретают свойства активной лекарственной формы, в то время как все остальные статины изначально поступают в виде активного лекарства.

Важным свойством статинов считают липофильность (способность к растворению в жировой среде). Наименьшей липофильностью обладают правастатин и розувастатин. Это значит, что они действуют в основном на уровне печеночных клеток и не проникают через клеточные мембраны, которые состоят из двойного слоя липидов, других органов и тканей. В этом есть свой положительный момент, заключающийся в меньшей вероятности повреждения мембран других клеток, напрмер мышечной ткани, что присуще другим, более липофильным статинам. Подтверждением этого положения служит тот факт, что наименьшее число рабдомиолизов зарегистрировано у больных, принимавших правастатин. 

Что касается основного ферментного пути метаболизма статинов, то ловастатин, симвастатин и аторвастатин метаболизируются через цитохром СYРЗА4, флувастатин - через СYР2С9, розувастатин - через Р450; для правастатина путь метаболизации не определен (частично это происходит через ферментную систему, частично без её участия). 

Период полураспада статинов колеблется от 1,5 до 3 ч за исключением статинов последнего поколения — аторвастатина и розувастатина, период их полураспада составляет 15 и 20 ч соответственно. Выводятся статины в основном через печень и гораздо меньшая часть (от 2 до 20%) — через почки. 

Как правило, статины назначают однократно, во время вечернего приёма пищи, поскольку синтез ХС наиболее интенсивно происходит в ночное время. Дозировка статинов и ожидаемые эффекты на липидный профиль представлены в табл. 1. 

Представленные в таблице препараты зарегистрированы и разрешены к применению в России Минздравсоцразвития РФ. В скобках даны торговые названия оригинальных статинов. (Таблица заимствована из Российских рекомендаций "Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза".)

Таблица 1
Дозировка статинов и ожидаемые эффекты на липидный профиль 
ПрепаратДозы, мгМаксимальное действие, недСредний % изменений
ХС ЛПНПХС ЛПВПТГ
Аторвастатин (Липримар)







Ловастатин (Мезакор)






Правастатин (Липостат)


Симвастатин (Зокор)





Флувастатин (Лескол)




Розувастатин (Крестор)
10 1 раз в день
20 1 раз в день
40 1 раз в день
80 1 раз в день

10 на ночь
20 на ночь
40 на ночь
20 в 2 приёма
40 в 2 приёма

10 на ночь
20 на ночь
40 на ночь

5 на ночь
10 на ночь
20 на ночь
40 на ночь
80 на ночь

20 на ночь
40 на ночь
40 в 2 приёма
80 на ночь

10 мг 1 раз в день
20 мг 1 раз в
день
40 мг 1 раз в день
6

6

6

6


6
6
6
6


12

8
8
8

6
6
6
18-24
18-24

9
4
4-8

4

4

4


4
-39

-43

-50

-60


-21
-27
-31
-32


-40

-22
-32
-34

-26
-30
-38
-41
-47

-22
-24
-35

-36

-46

-52


-55
+6

+9

+6

+5


+5
+6
+5
+2


+10

+7
+2
+12

+10
+12
+8
+9
+8

Умеренное
повышение
+21



+7,7

+9,5


+9,6
-19

-26

-29

-37


-10
-9
-8
-6


-19

-15
-11
-24

-12
-15
-15
-18
-24

Умеренное
снижение
-25



-19

-23


-26


Терапию рекомендуют начинать с минимальной дозы любого из статинов,  постепенно титруя её до оптимальной, позволяющей достигнуть целевого уровня ХС ЛПНП. К назначению максимальной суточной дозы статинов обычно прибегают у больных ИБС с выраженной гиперхолестеринемией и наличием других сердечно-сосудистых факторов риска. При назначении максимальных доз статинов необходимо регулярно контролировать активность ферментов АЛТ, АСТ и креатин фосфокиназы (КФК) из-за высокой вероятности развития побочных эффектов, проявляющихся нарушением функции печени, развитием миопатии, редко рабдомиолиза. 

Терапия статинами позволяет снизить ХС ЛПНП на 20-60%, ТГ на 8-15% и повысить уровень ХС ЛПВП на 5-15%. Длительное применение статинов (на менее 5 лет) снижает частоту смертельных исходов от ИБС и других ССЗ на 25-40%. Это было убедительно продемонстрировано в многоцентровых международных рандомизированных клинических исследованиях, таких как 4S, WOSCOPS, CARE, LIPID, AF/Tex CAPS, HPS.

Последнее исследование НРS (Heart Protection Study) известно как Кембриджское исследование симвастатина и витаминов-антиоксидантов у 20 536 больных с ИБС или высоким риском её развития. Это было, пожалуй, самое крупное исследование статинов за последнее время, показавшее, что применение симвастатина в дозе 40 мг снижает частоту всех проявлений ИБС на 24% вне зависимости от исходного уровня ХС ЛПНП, возраста, пола больных, наличия или отсутствия у них АГ, сахарного диабета. Также снижалась смертность от всех других причин на 13% (последний факт опроверг существовавшее предубеждение о том, что статины могут повышать частоту смертельных исходов от других причин, в частности от онкологических заболеваний). В то же время приём витаминов-антиоксидантов в исследовании НРS не оказывал никакого влияния на развитие новых эпизодов сердечно-сосудистых осложнений. Именно после исследования НРS появился большой интерес к изучению плейотропных свойств статинов, поскольку полученные результаты нельзя было объяснить только их липидснижающим эффектом. Но главный итог этого и предшествующих ему исследований заключался в формировании концепции назначения статинов абсолютно всем больным, страдающим ИБС, вне зависимости от исходного уровня ХС ЛПНП. В последующем были организованы рандомизированные международные исследования по агрессивной (интенсивной) липидснижающей терапии, цель которых заключалась в том, чтобы подтвердить или опровергнуть выдвинутую гипотезу, в соответствии с которой утверждалось — чем ниже уровень ХС ЛПНП, тем меньшую частоту сердечных сосудистых осложнений будут наблюдать у этих больных. В настоящее время завершились и детально проанализированы такие исследования этого направления, как REVERSAL, PROVE IT-TIMI 22, TNT, A to Z, IDEAL. Суть их состояла в том, что максимальную дозу (80 мг) наиболее мощного гиполипидемического препарата аторвастатина сравнивали либо с другим препаратом, обычно с правастатином, назначаемым в обычной терапевтической дозе (20-40 мг), либо с аторвастатином в невысокой дозе - 10 мг (TNT). В исследовании А to Z сравнивали симвастатин в дозе 80 и 40 мг, а в исследовании IIDEAL — аторвастатин в дозе 80 мг с симвастатином в дозе 40 мг. Эти исследования однозначно показали, что интенсивная терапия в течение длительного времени сопровождается наряду с более выраженным снижением уровня ХС ЛПНП (до 1,7-2,0 ммоль/л) меньшей частотой повторных событий, связанных с ИБС или другими сосудистыми заболеваниями. Процент снижения варьировал от 11 до 24, был статистически достоверным, что позволило американским специалистам Национальной образовательной программы (NCEP) внести поправки в целевой уровень ХС ЛПНП для больных с очень высоким риском развития коронарных и сосудистых осложнений, а именно снижать ХС ЛПНП до 1,7-2,0 ммоль/л. Однако такие рекомендации не сделаны в отношении других категорий риска, и целевые уровни ХС ЛПНП для всех остальных категорий больных остались прежними. В Европе, как и в России, новые целевые уровни и новая ступень градации больных с очень высоким риском пока не введены. Вероятно, это вопрос ближайшего будущего. Назначение высоких доз статинов у более широкого круга лиц сдерживают и такие факторы, как более высокая частота побочных явлений и, не в последнюю очередь, высокая стоимость интенсивной терапии. Вместе с тем исследования по интенсивной терапии показали преимущества назначения высоких доз статинов у больных высокого риска. В частности, в исследовании REVERSAL при применении аторвастатина была показана возможность обратного развития атеромы в коронарном сосуде по данным ВСУЗИ. Интересен также факт, что на фоне высокодозовой терапии аторвастатином существенно снижается уровень высокоспецифичного С-реактивного белка, основного маркёра воспаления. Последнее обстоятельство оправдывает назначение высоких доз аторвастатина у больных с острым коронарным синдромом, при котором наблюдают обострение воспалительного процесса в коронарных артериях. 

Статины даже в высоких дозах хорошо переносят, однако их приём может ровождаться болями в животе, метеоризмом, запорами, болью и слабостью в мышцах. У 0,5-1,5% больных возможно повышение активности печёночных ферментов. Если уровень хотя бы одного из перечисленных ферментов при двух последовательных измерениях превышает 3 верхних предела нормальных значений, прием препарата отменяют. При более умеренном повышении активности ферментов достаточно ограничиться снижением дозы препарата. Обычно в течение короткого времени активность ферментов возвращается к нормальным значениям и лечение возобновляют тем же препаратом в меньшей дозе либо другим, более "мягким» статином (правастатин, флувастатин). У 0,1-0,5% больных возможно появление признаков миопатии (боль и слабость в мышцах, повышение уровня КФК более чем в 5 раз от верхнего предела нормы лаборатории). Наиболее опасное осложнение - рабдомиолиз, или распад мышечной ткани с блокированием почечных канальцев, который сопровождается повышением уровня КФК более чем в 10 раз и потемнением мочи из-за миоглобинурии. При миопатии и рабдомиолизе прием статинов необходимо немедленно прекратить. В случае развития почечной и недостаточности применяют экстракорпоральные методы очистки крови - плазмаферез и/или гемодиализ. Рабдомиолиз чаще развивается, когда статины сочетают с другими препаратами, метаболизирующимися через систему цитохрома Р450 и его изоформ. К этим препаратам относят в первую очередь фибраты, цитостатики, антибиотики (макролиды). При необходимости проводить сочетанную терапию (например, после трансплантации сердца или почки) больные должны находиться под регулярным наблюдением кардиологов и осуществлять контроль перечисленных ферментов не реже 1 раза в месяц.

Однако, несмотря на приём статинов даже в высоких дозах, у 60-65% больных развиваются сердечно-сосудистые осложнения. Это обстоятельство поставило вопрос о поиске других подходов, которые бы позволили в ещё большей степени снизить их риск.

Кухарчук В.В.
Гиполипидемические препараты
Похожие статьи
показать еще
 
Клиническая фармакология