Количественные аспекты взаимодействия лекарственных средств с рецепторами

04 Апреля в 10:57 2542 0


Основы фармакологии рецепторов

 

Фармакология  рецепторов  изучает  количественную  сторону  действия  лекарственных средств на биологические системы. Разные биологические системы реагируют на один и тот же препарат по-разному; это касается и организма человека, с одной стороны, и экспериментальных  фармакологических  моделей —  с другой. В результате могут возникнуть ошибки. Чтобы прогнозировать действие лекарственных средств в любых условиях, необходимо разработать стандартную шкалу оценки фармакологической активности, применимую для любой биологической системы. В этом и состоит основная задача фармакологии рецепторов.

 

Ведущим понятием в фармакологии рецепторов служит кривая доза — эффект, описывающая зависимость эффекта лекарственных средств от его концентрации в области рецепторов. Взаимодействие лекарственных средств с рецептором включает два компонента: 1) связывание, 2) активацию. Способность препарата связываться с рецептором, то есть вступать с ним в химическое взаимодействие, называется срод ством. Способность лекарственных средств после образования комплекса с рецептором вызывать его активацию называется внутренней активностью. Внутренняя активность зависит от химической структуры препарата.

 

Оккупационная теория

 

Согласно  этой  классической  теории  взаимодействия веществ с рецепторами, фармакологический эффект возникает при связывании рецептора с лекарственным средством, а образование комплекса препарат — рецептор подчиняется закону действующих масс. С некоторыми изменениями эта теория была использована для создания модели, описывающей действие агонистов (Ariёns, 1954; Stephenson, 1956; Furchgott, 1966) и антагонистов (Gaddum, 1937; 1957; Schild, 1957). Стефенсоном было введено также важное понятие стимуляции, отражающее степень активации рецепторов под действием того или иного агониста.

 

Критерием сродства лекарственного средства к рецептору служит К d (константа диссоциации) комплекса препарат — рецептор; доля занятых рецепторов зависит  от  концентрации  лекарственного средства и К d . Константа пропорциональности ε — это внутренняя активность препарата, то есть его способность вызывать фармакологический эффект. Произведение доли занятых рецепторов, внутренней активности препарата и общего числа рецепторов представляют собой величину стимуляции, то есть сигнала, который получает биологическая система. Этот сигнал запускает цепь биохимических изменений, в ходе которых он передается конечным эффекторным белкам, генерирующим ответную реакцию. Эффект лекарственных средств зависит от доли занятых рецепторов и механизмов внутриклеточной передачи сигнала.

 

Количественная оценка взаимодействия рецепторов с агонистами

 

Взаимодействие лекарственных средств с биологическими системами можно охарактеризовать двумя показателями — активностью и эффективностью. Об эффективности  судят по величине  максимального  фармакологического эффекта. Активность препарата зависит от четырех параметров: два из них характеризуют биологическую систему (плотность рецепторов и эффективность механизма усиления сигнала), два других — взаимодействие вещества с рецептором (сродство препарата к рецепторам и его внутреннюю активность).

 

Количественная оценка взаимодействия рецепторов с антагонистами

 

Как правило, антагонисты так или иначе блокируют рецепторы. Конкурентный антагонист не обладает внутренней активностью, но имеет сродство к рецептору и конкурирует с агонистом за участки связывания. Для конкурентных антагонистов характерен параллельный сдвиг вправо кривой доза — эффект для агониста; максимальный эффект агониста не изменяется. Величина этого сдвига зависит от концентрации антагониста и его сродства с рецепторами и, следовательно, может  служить  показателем  сродства антагониста к рецепторам. Следует помнить, что частичные агонисты тоже могут конкурировать с полными агонистами за участки связывания с рецептором. Но, в отличие от антагонистов, которые в достаточной концентрации могут полностью заблокировать действие полных агонистов, частичные  агонисты  с  ростом  концентрации подавляют эффект полных агонистов только до определенного уровня — своего максимального эффекта. Таким образом, частичные агонисты можно применять в тех случаях, когда необходимо ослабить стимуляцию рецепторов, полностью не блокируя их.

 

Иногда  диссоциация  комплекса  антагонист — рецептор происходит столь медленно, что связь между ними можно считать необратимой.  При  определенных концентрациях антагониста  максимальный  эффект  агониста уменьшается. Такие препараты относятся к неконкурентным антагонистам. В основе неконкурентного антагонизма могут лежать и иные молекулярные механизмы. Аналогичная картина наблюдается в том случае, когда за участки связывания с рецептором конкурируют истинно необратимые антагонисты.

 

Если участки связывания агониста и антагониста с рецептором разные, последний тоже относят к неконкурентным антагонистам. Такой антагонизм обусловлен аллостерическим  взаимодействием. Аллостерические антагонисты снижают сродство рецептора к агонистам. В некоторых случаях аллостерическое взаимодей ствие приводит к усилению действия агонистов, то есть препараты действуют как синергисты. Синергисты можно использовать для усиления сигнала от рецепторов и, что особенно важно, для восстановления опосредованых ими физиологических эффектов в тех случаях, когда уменьшено количество рецепторов (миастения, болезнь Альцгеймера).

 

Благодаря  молекулярно-генетическим  методам, позволившим усилить экспрессию рецепторов, выявить и синтезировать дефектные рецепторы, постоянно активированные вследствие мутаций, был открыт новый тип антагонистов — обратные агонисты. Как уже упоминалось выше, рецепторы могут спонтанно (в отсутствие лиганда) принимать активированную конформацию и вызывать клеточную реакцию. Наблюдать клеточную реакцию в отсутствие агониста обычно не удается, потому что доля активированых рецепторов, конститутивная (не обусловленная связыванием с агонистом) активация рецепторов вызовет заметную клеточную реакцию, которая не подавляется при добавлении конкурентного антагониста. Поскольку обратные агонисты избирательно связываются с неактивированными рецепторами, сдвигая равновесие в сторону последних, они подавляют конститутивный сигнал от рецепторов. В отсутствие конститутивной активации рецепторов обратные агонисты ведут себя как конкурентные антагонисты. Этим отчасти можно объяснить, почему обратный агонизм был открыт недавно, а некоторые препараты, которые теперь относят к обратным агонистам, прежде считались конкурентными антагонистами.

 

Расшифровка генома человека дала новый толчок открытию ранее неизвестных рецепторов и новых их классов. Вместе с колоссальными возможностями, открывшимися благодаря новым методам разработки лекарственных средств (комбинаторная  химия,  технологии  рекомбинантных ДНК), это позволяет надеяться на появление огромного разнообразия высокоизбирательных лекарственных средств.

 


А.П. Викторов "Клиническая фармакология" 

Похожие статьи
показать еще
 
Клиническая фармакология