Ингибиторы карнитин-пальмитоилтрансферазы

13 Июля в 14:38 1898 0


Механизм действия этой группы цитопротекторов заключается в ингибировании КПТ (чаще КПТ-1) и частичном блокировании поступления ЖК (точнее ацил-КоА) в митохондрии, что приводит к "переключению" метаболизма кардиомиоцита с окисления ЖК на окисление глюкозы. 

С этим же механизмом напрямую связано развитие побочных эффектов данной группы препаратов. Подавление переноса ацил-КоА в митохондрии при блокаде КПТ сопровождается накоплением в цитоплазме кардиомиоцита ацил-КоА, ацетил-КоА, ацилкарнитина и недоокисленных продуктов ЖК, что приводит к двояким последствиям. В органах с быстрым обменом веществ, прежде всего в печени, возникает накопление ЖК и фосфолипидов, что приводит к развитию стеатоза (фосфолипидоза). В кардиомиоцитах возникает жировая дистрофия и гипертрофия, которая способствует усугублению ишемии и нарушению функциональной активности миокарда. Именно из-за развития гипертрофии миокарда не были внедрены в клиническую практику оксфеницин и отчасти этомоксир. 

Пергексилин

  • Механизм действия и фармакологические эффекты. Пергексилин преимущественно ингибирует КПТ-1 и, в меньшей степени, КПТ-2, что обеспечивает «сдвиг» метаболизма от окисления ЖК в сторону окисления глюкозы и лактата. Исходно препарат синтезировали как блокатор кальциевых каналов, однако в терапевтических концентрациях он не оказывал существенного влияния на кальциевые каналы. В терапевтических концентрациях пергексилин не обладает негативным инотропным эффектом и не влияет на ОПСС. В экспериментах на животных препарат увеличивал сократимость миокарда при сердечной недостаточности, в том числе неишемического генеза. Отмечено повышение чувствительности тромбоцитов к NО под действием пергексилина у больных со стабильной стенокардией и острым коронарным синдромом. Значение этого эффекта не выяснено. 
  • Показания. РКИ, выполненные в конце 70-х гг. XX века, показали, что пергексилин существенно уменьшает симптомы стенокардии, увеличивает толерантность к физической нагрузке и порог ишемии. Позднее в РКИ было отмечено, что пергексилин эффективен в комбинации с β-адреноблокаторами и в составе трёхкомпонентной антиангинальной терапии. Предпринимаются попытки использования препарата у пациентов со стенокардией на фоне ХСН или аортального стеноза. 
  • Противопоказания. Пергексилин противопоказан при нарушениях функции печени или почек. 
  • Побочные эффекты: гепатотоксичность и периферическая нейропатия ограничивают применение препарата. Наиболее часто они развиваются у пациентов с генетическим вариантом изофермента С4Р2D6 системы цитохрома Р-450, у которых метаболизм пергексилина замедляется, повышается его концентрация в крови, что приводит к накоплению фосфолипидов в печени и других органах (фосфолипидоз). Существенного снижения частоты гепатотоксического и нейропатического действия удаётся добиться при поддержании концентрации препарата в крови в пределах 150 и 600 нг/мл, что требует постоянного ее мониторирования и ограничивает возможности применения препарата. К другим побочным эффектам относят тошноту, головокружение, гипогликемию у пациентов с сахарным диабетом. 
Препарат зарегистрирован в нескольких странах Европы, Австралии и Новой Зеландии. Его используют редко, в основном в составе многокомпонентных схем антиангинальной терапии при рефрактерной стенокардии и у пациентов, ожидающих реваскуляризации. Применение пергексилина требует обязательного мониторинга его концентрации в крови. 

Этомоксир

  • Механизм действия и фармакологические эффекты. Первоначально препарат предлагали использовать в качестве сахароснижающего средства, так как в экспериментах он повышал чувствительность к инсулину и способствовал окислению глюкозы. В дальнейшем было отмечено, что этомоксир ингибирует КПТ-1. В экспериментах установлено его антиишемическое действие, а также улучшение сократимости миокарда.
  • Показания. В открытом нерандомизированном пилотном исследовании у 15 пациентов с ХСН препарат увеличивал фракцию выброса, сердечный выброс на пике нагрузки и клинический статус. Долговременную эффективность и безопасность препарата в клинических исследованиях не изучали.
  • Побочные эффекты. Как и все ингибиторы КПТ он может вызывать фосфолипидоз и гипертрофию миокарда, что ограничивает его применение в клинике.


Осадчий К.К.
Метаболические препараты
Похожие статьи
показать еще
 
Клиническая фармакология