Ингибиторы бета-окисления жирных кислот

13 Июля в 14:55 3127 0


Триметазидин

- Механизм действия и фармакологические эффекты. Точный механизм действия препарата по настоящее время окончательно не установлен. В ранних экспериментальных работах показано, что препарат ингибирует окисление пальмитоилкарнитина, не влияя на окисление пирувата. Триметазидин - слабый КПТ-ингибитор, но этот эффект у него выражен слабее, чем у пергексилина и даже амиодарона (достаточно слабого КПТ-ингибитора); однако дериват триметазидина S-15176 значимо блокирует КПТ-1. 
  • Уменьшение β-окисления жирных кислот и усиление окисления глюкозы. При этом препарат блокирует последний фермент в цепи β-окисления ЖК - длинноцепочечную 3-кетоацил-КоА тиолазу, но существенно не влиияет на ферменты гликолиза и цикла Кребса, прямо не меняет активность пируват дегидрогеназы. Однако подавление β-окисления ЖК триметазидином снижает отношение ацетил-КоА/КоА, что приводит к опосредованному росту активности пируват дегидрогеназы и вторичному увеличению сопряжения между гликолизом и окислением пирувата. 
  • Усиление синтеза мембранных фосфолипидов — важный компонент цитопротекторного действия, что способствует увеличению стабильности сарколеммы кардиомиоцита, восстановлению её барьерной функции, поддержанию ионного гомеостаза и уменьшению накопления ЖК в цитоплазме. При этом снижается цитотоксическое действие недоокисленных ЖК и их разобщающий эффект на окислительное фосфорилирование в митохондриях. Этот компонент действия триметазидина обеспечивает отсутствие у него побочных эффектов, связанных с накоплением свободных ЖК и их производных в кардиомиоцитах. В эксперименте показана способность триметазидина уменьшать гипертрофию миокарда ЛЖ. 
По другим данным, не удалось подтвердить блокаду 3-КАТ с помощью триметазидина. Однако это можно объяснить тем, что высокие концентрации субстратов могли преодолеть блокаду 3-КАТ триметазидином, учитывая её обратимость. 
  • Другие механизмы действия: антиоксидантный, модулирующий выброс кальция из внутриклеточных депо, предупреждение развития ацидоза, уменьшение нейтрофильной инфильтрации миокарда и др. 
- Показания. В настоящее время триметазидин — наиболее изученный и наиболее широко применяемый антиангинальный препарат с метаболическим механизмом действия, опыт использования которого превышает 30 лет. К началу 2007 г. с триметазидином выполнено 54 двойных слепых РКП. Эффективностъ препарата изучали у больных со стенокардией напряжения, острым ИМ, ХСН.
Стенокардия напряжения. Результаты РКИ по антиангинальному действию триметазидина обобщены в двух мета-анализах. Результаты последнего мета-анализа Кокрейновского сотрудничества представлены в табл. 1.

Таблица 1
Результаты мета-анализа рондомизированных клинических исследований триметазидина при стабильной стенокардии
ПоказательЗначение
Число исследований / количество пациентов23/1378
Монотерапия и комбинированная терапия в сравнении с плацебо
Среднее количество приступов стенокардии в неделю 

Среднее количество используемых таблеток нитроглицерина в неделю 
Время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм, мин
-1,44 (95% ДИ от -2,10 до -0,79)
-1,47 (95% ДИ от -2,20 до -0,73)
 0,32 (95% ДИ от 0,15 до 0,48)
Монотерапия в сравнении с плацебо
Среднее количество приступов стенокардии в неделю 

Среднее количество используемых таблеток нитроглицерина в неделю 
Время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм, мин
-1,18 (95% ДИ от -2,12 до -0,25)
-1,68 (95% ДИ от -2,93 до -0,43)
0,32 (95% ДИ от -0,38 до 1,03)
Комбинированная терапия в сравнении с плацебо
Среднее количество приступов стенокардии в неделю

Среднее количество используемых таблеток нитроглицерина в неделю
Время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм, мин
-1,71 (95% ДИ от -2,75 до -0,66)
-1,33 (95% ДИ от -2,38 до -0,27)
0,32 (95% ДИ от 0,15 до 0,48)

В клинических исследованиях доказана эффективность комбинаций триметазидина с β-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов и нитратами, в том числе у больных сахарным диабетом. 

Получены результаты нерандомизированных исследований об эффективности многокомпонентных схем антиангинальной терапии, где триметазидин включали в состав комбинаций 2 и более лекарственных средств гемодинамического действия. Также было показано улучшение качества жизни пациентов со стабильной стенокардией (в том числе пожилого и старческого возраста) при добавлении препарата к комбинированной антиангинальной терапии. 

Триметазидин рекомендован в качестве антиангинального препарата второго ряда для лечения больных стабильной стенокардией Европейскими, Американскими и Российскими рекомендациями по лечению стабильной стенокардии. 


В настоящий момент в России зарегистрирован оригинальный препарат в форме замедленного высвобождения (35 мг в таблетке, приём 2 раза в сутки) и несколько генериков короткого действия (20 мг в таблетке, приём 3 раза в сутки). Триметазидин замедленного высвобождения обеспечивает лучшие фармакокинетические параметры и поддержание необходимой концентрации препарата в крови на протяжении 24 ч. Прямое сравнительное испытание показало существенно большую антиангинальную эффективность лекарственной формы с замедленным высвобождением, чем у короткодействующих форм. 
  • Инфаркт миокарда и ранний постинфарктный период. Данных о применении препарата у таких больных недостаточно. В одиночном крупном РКИ, где триметазидин в/в вводили в первые 48 ч после ИМ при проведении тромболитической терапии, не установлено его влияние на краткосрочную и долговременную летальность. Однако анализ по группам показал снижение летальности в группе триметазидина при расчёте по включению в протокол, но недостоверный тренд при расчёте по намерению лечить. В небольшом двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ продемонстрировано улучшение параметров нагрузочных тестов у больных ИМ на фоне лечения триметазидином. В единичном РКИ показано кардиопротективное действие препарата в острой фазе ИМ.
  • Хроническая сердечная недостаточность. В ряде клинических исследований отмечено повышение на фоне лечения триметазидином параметров сократимости ЛЖ (фракции выброса, ударного объема, сердечного выброса на пике нагрузки) у больных с систолической дисфункцией ЛЖ и/или ХСН (включая больных с "жизнеспособным" миокардом), в том числе страдающих сахарным диабетом, а также при ДКМП.

В 24-месячном плацебо-контролируемом исследовании у 200 больных со стабильной стенокардией в сочетании с систолической дисфункцией ЛЖ показано, что добавление триметазидина к стандартной терапии не только обеспечило дополнительное антиангинальное, антиишемическое действие и повышенна сократимости ЛЖ, но и лучшую выживаемость больных. 

Накапливающиеся данные исследований по применению триметазидина в составе  комплексной терапии при систолической дисфункции ЛЖ и ХСН позволяют рекомендовать препарат для лечения этой группы пациентов. В частности, в последних рекомендациях ВНОК по диагностике и лечению ХСН указывают на безопасность его применения при ХСН, если препарат назначают совместно с основными средствами лечения заболевания. 
  • Другие показания. В Европе и России препарат также применяют при болезни Меньера и кохлеовестибулярных нарушениях ишемической природы, а также при хориоретинальной дистрофии. 
- Противопоказания к применению препарата: возраст до 18 лет, беременность и лактация. 

- Побочные эффекты (тошнота, боли в эпигастрии, запор, головные боли) возникают редко, выражены слабо и практически никогда не требуют отмены препарата. 

Ранолазин

- Механизм действия и фармакологические эффекты. Подобно триметазидину, препарат ингибирует β-окисление ЖК, однако точный механизм действия препарата не установлен. Предполагают, что он блокирует 3-кетоацил-КоА тиолазу. В эксперименте также показано, что ранолазин блокирует медленно инактивируемые натриевые каналы, в связи с чем обсуждают потенциальные возможности применения препарата при систолической дисфункции ЛЖ и ХСН.

- Показания. В нескольких РКИ отмечено, что препарат обладает антиангинальной эффективностью как в монотерапии, так и в комбинации с β-адреноблокаторами или блокаторами кальциевых каналов. В единичном исследовании его эффективность не отличалась от плацебо, однако в этом случае использовали низкие дозы препарата. 

В недавнем исследовании MERLIN-TIMI-36 показано, что добавление ранолазина к обычной терапии при остром коронарном синдроме без подъёма сегмента SТ не влияло на частоту сердечно-сосудистой смертности, ИМ, развитие аритмий и рецидивирующей ишемии миокарда. В группе ранолазина в 3 раза чаще регистрировали удлинение интервала Q-Tc, хотя общая частота нарушений ритма оставалась на прежнем уровне. 

Препарат зарегистрирован в США, но не зарегистрирован в Европе и России. Его включили в рекомендации Европейского общества кардиологов по лечению стенокардии. 

- Побочные эффекты: обратимое повышение уровня креатинина сыворотки крови и увеличение Q-Tc интервала. На фоне приема 2 г ранолазина интервал Q-Tc увеличивается в среднем на 6 мс, у 5% пациентов отмечали его увеличение на 15 мс. Хотя в РКИ не зафиксировано увеличение частоты тахикардии torsade de pointes на фоне приема препарата, это надолго задержало его регистрацию и служит причиной опасений при его использовании. Частота побочных эффектов возрастает у лиц старше 75 лет.

- Взаимодействия. Ранолазин - мощный ингибитор изофермента CYP3A цитохрома Р-450, поэтому его применение с блокаторами кальциевых каналов (особенно дилтиаземом и верапамилом), дигоксином, симвастатином, противогрибковыми средствами группы азолов, трициклическими антидепрессантами требует особой осторожности. Противопоказано применение ранолазина совместно с препаратами, удлиняющими интервал Q-T.

Осадчий К.К.
Метаболические препараты
Похожие статьи
показать еще
 
Клиническая фармакология