Ингибиторы ангиотензинпреаращающего фермента: механизм действия, фармакокинетика

05 Июля в 14:58 3171 0


Ингибиторы АПФ широко применяют в кардиологии. Эти препараты четко продемонстрировали способность улучшать прогноз жизни больных при ряде ССЗ (ХСН, нарушение функции ЛЖ после перенесённого инфаркта) и входят в группу так называемых лекарств, спасающих жизнь. Первый непептидный ингибитор АПФ — каптоприл — синтезировали в 1975 г. 

Ингибиторы АПФ применяют у больных с АГ, однако по влиянию на её прогноз они не превосходят другие классы гипотензивных препаратов. Их преимущество доказано лишь у определённых категорий больных, в первую очередь при наличии сопутствующих нарушений функции почек. 

В последнее время появились данные о возможности благоприятного влияния препаратов этой группы на прогноз жизни больных неосложнённой ИБС (исследования HOPE, EUROPA), в связи с чем обсуждается вопрос о включении этой группы препаратов в обязательный список лекарств, назначаемых при данном заболевании (наряду с ацетилсалициловой кислотой, β-адреноблокаторами и статинами).

Механизм действия

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система, представленная как в плазме крови, так и во многих органах и тканях (кровеносных сосудах, почках, сердце, надпочечниках), играет важную роль в развитии ССЗ. Ингибиторы АПФ конкурентно подавляют АПФ, что препятствует образованию ангиотензина II. Он обусловливает ряд процессов, каждый из которых участвует в патогенезе ССЗ. АПФ влияет на метаболизм не только ангиотензина, но и других вазоактивных белков. Препараты этой группы конкурентно подавляют кининазу (киназу) II - фермент калликреин-кининовой системы, который катализирует разрушение брадикипи на. энкефалинов, субстанции Р, обладающих мощными сосудорасширяющими свойствами, до неактивных пептидов. Следует заметить, что АПФ и кининаза II — разные названия одного и того же фермента в зависимости от его функции. Ингибиторы АПФ уменьшают секрецию альдостерона и вазопрессина, снижают активность симпатической нервной системы. 

Фармакологические эффекты. Фармакокинетика

Ингибиторы АПФ отличаются между собой по нескольким признакам: 
  • химической структуре (наличию или отсутствию сульфгидрильной группы, некоторыми другими особенностями строения молекулы);
  • особенностям метаболизма (метаболизируется или неметаболизируется препарат при первом прохождении через печень); 
  • особенностям выведения препарата из организма (только почками или и почками, и печенью); 
  • тканевой специфичности; 
  • продолжительности действия. 
В табл. 1 представлены наиболее часто используемые ингибиторы АПФ с указанием периода полувыведения (по которому можно косвенно судить о продолжительности действия), эффективных доз и частоты назначения в сутки.

Таблица 1
Основные свойства используемых в клинической практике ингибиторов АПФ 
ПрепаратыВыведение почками, %Т1/2, чСуточные дозы, мгКратность приема, в сут
Содержащие сульфгидрильную группу
Каптоприл
Бензоприл*
Энфеноприл*
95
85
60**
4-6
11
4,5
25-300
2,5-40
7,5-60
2-3
1-2
2
Содержащие карбоксильную группу
Эналаприл*
Периндоприл*
Квинаприл*
Рамиприл*
Спираприл*
Трандолаприл*
Цилазаприл
Лизиноприл
88
75
75
85
50**
15**
80
70
6-11
3-10
1,8
13-17
30-40
10
9
7-12
5-40
2-8
10-40
2,5-10
3-12
1-4
2,5-5
5-80
1-2
1
1-2
1-2
1
1
1
1
Содержащие фосфинильную группу
Фозиноприл50**1210-401-2

Примечания: * - пролекарство; ** - в значительной степени выводится печенью.

Ингибиторы АПФ оказывают различные фармакологические эффекты: снижают сосудистое сопротивление, улучшают функцию эндотелия и работу почек, обладают антиатерогенным и антипролиферативным эффектом, благоприятно влияют на свертывающую систему крови. 
  • Снижение сосудистого сопротивления. У больных без сердечной недостаточности препараты незначительно влияют на сердечный выброс. Напротив, при сердечной недостаточности они вызывают венозную и артериолярную вазодилатацию, снижают давление в лёгочной артерии и давление наполнения ЛЖ, устраняя тем самым застой в малом круге кровообращения. За счёт артериолярной вазодилатации происходит увеличение сердечного выброса. При назначении ингибиторов АПФ, в отличие от других вазодилататоров, не развивается рефлекторная тахикардия, после физической нагрузки или изменения положения тела не изменяется ЧСС. 
  • Улучшение функции эндотелия. Её улучшение происходит при ИБС с нормальным уровнем АД, при АГ, сахарном диабете типа 2 и ХСН за счёт ослабления вазоконстрикции и усиления выработки NО при повышении уровня брадикинина. 
  • Антипролиферативное действие заключается в уменьшении гипертрофии сосудов и миокарда, а также пролиферации внеклеточного матрикса. Препараты этой группы подавляют ремоделирование ЛЖ после ИМ за счет уменьшения преднагрузки/посленагрузки ЛЖ, блокады пролиферативных эффектов ангиотензина II, снижения активности симпатической нервной системы и торможения эффектов альдостерона, вызывающего гипертрофию сердца, интерпицальный и периваскулярный фиброз. Ингибиторы АПФ предупреждают апоптоз кардиомиоцитов при перегрузке давлением, улучшают расслабление и растяжимость сердца. 
  • Улучшение функции почек. Ингибиторы АПФ снижают почечное сосудистое сопротивление, увеличивают почечный кровоток и усиливают экскрецию ионов натрия и воды. При этом СКФ не меняется или снижается незначительно, поэтому фильтрационная фракции уменьшается. Этот эффект преимущественно связан с расширением эфферентных артериол, которое приводит к снижению гидростатического давления в капиллярах клубочков и СКФ. Увеличение натрийуреза обусловлено улучшением гемодинамики почек, снижением секреции альдостерона и брадикинина, которые оказывают прямое действие на канальцы, и подавлением прямых почечных эффектов ангиотензина II. Препараты этой группы предупреждают нарастание микроальбуминурии и появление протеинурии, замедляют прогрессирование почечной недостаточности у больных с различными недиабетическими нефропатиями и предупреждают или замедляют прогрессирование диабетической нефропатии.
  • Торможение прогрессирования атеросклероза. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система играет важную роль в развитии и прогрессироваппп атеросклероза. В опытах на животных ингибиторы АПФ замедляли атерогенез. Их антиатерогенные свойства могут быть связаны с блокадой образования  ангиотензина II в результате повышения уровня брадикинина и NО, что приводит к подавлению миграции и пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, таксиса и активации воспалительных клеток, снижению окислительного стресса и улучшению эндотелиальной функции. 
В исследовании SAVE и SOLVD, а также мета-анализе клинических исследований ингибиторы АПФ снижали на 20-25% риск развития нестабильной стенокардии и повторного ИМ у больных с дисфункцией ЛЖ и ХСН. В исследовании НОРЕ терапия рамиприлом привела к снижению заболеваемости и смертности у больных группы риска атеротромботических сердечно-сосудистых осложнений. В исследовании SECURE в рамках исследования НОРЕ длительная терапия рамиприлом задерживала прогрессирование каротидного атеросклероза у больных с сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом, не страдавших сердечной недостаточностью или дисфункцией ЛЖ. 
  • Влияние на свёртывающую систему крови. Ингибиторы АПФ оказывают модулирующее влияние на баланс фибринолитической системы за счёт снижения образования ангиотензина II, который стимулирует синтез ингибитора активатора плазминогена 1-го типа, и повышение уровня брадикинина, стимулирующего активатор тканевого плазминогена. Кроме того, они блокируют агрегацию тромбоцитов, вызванную ангиотензином II за счёт повышения продукции NО и простациклина.

Марцевич С.Ю., Толпыгина С.Н.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
Похожие статьи
показать еще
 
Клиническая фармакология