Генетические факторы фармакокинетики и фармакодинамики

04 Февраля в 12:58 2102 0


Фармакогеномика, фармакогенетика и сердечно-сосудистые препараты

Фармакогеномика - направление фармакологии, изучающее влияние генетических изменений на чувствительность к препаратам и связь экспрессии гена или нуклеотидного полиморфизма (SNPs) с эффективностью ЛС или его токсичностью. Цель фармакогеномики - развитие рационального подхода к медикаментозному лечению с учетом генотипа пациента, что позволяет гарантировать максимальную эффективность при минимальных отрицательных последствиях. Такие подходы открывают новые горизонты "персонифицированной" медицины, в рамках которой назначение ЛС и их сочетаний подбирают в соответствии с уникальной генетикой человека. 

Фармакогеномика изучает весь генотип человека, в то время как фармакогенетика - взаимодействие единичных генов с ЛС. Данные по фармакогеномике доступны на Интернет-сайте Pharmacogenetics and Pharmacogenomics Knowledge Base (База данных по фармакогенетике и фармакогеномике; http://www.pharmgkb.org). 

Вопрос об использовании генетической информации в клинической практике все еще обсуждается. Одна из проблем применения фармакогенетики - отсутствие алгоритма назначения и технической базы для проведения генетического анализа. До настоящего времени не идентифицирован полиморфный вариант, дающий объективную оценку эффективности тех или иных сердечно-сосудистых препаратов. 

Генетические факторы фармакокинетики

Существует около 60 различных генов CYP. Современный список генетических вариаций CYP представлен в Интернете (http://www.imm.ki.se). Наиболее изученный CYP-обусловленный лекарственный метаболизм реализуется ферментами подклассов CYP2D6, CYP3A и CYP2C. Людей с генетически детерминированной низкой активностью CYP2D6 или полным отсутствием таковой называют медленными метаболизаторами, тогда как лиц с полностью сохранной функцией этого фермента - быстрыми метаболизаторами. Медленные метаболизаторы входят в группу повышенного риска развития пролонгированного терапевтического эффекта препарата или его высокой токсичности. 


У быстрых метаболизаторов, в свою очередь, не всегда возможно достижение терапевтических доз. Например, инактивация β-адреноблокатора метопролола у медленных метаболизаторов снижена, что приводит к риску развития гипотензии или брадикардии. Блокаторы медленных кальциевых каналов и статины метаболизируются группой CYP3A, антикоагулянты группы антагонистов витамина K - CYP2C. 

Ферментативный метаболизм - не единственная детерминанта фармакокинетики. Лекарственным переносчикам, разделяемым на системы захвата и выведения, отводят особую роль в установлении распределения препарата, его всасывания в кишечнике и экскреции почками. Так, полиморфизм ABCB1 (P-гликопротеин) связан с более высоким риском развития токсичности дигоксина. 

Генетические факторы фармакодинамики

Существует ряд фармакологических мишеней, таких как рецепторы, ферменты, ионные каналы, липопротеины, факторы коагуляции, и пути сигнальной трансдукции. Они могут иметь различную последовательность генов, что влияет на эффект применяемого ЛС. Можно привести несколько примеров такого полиморфизма: α-аддукцин (Gly460Trp), ангиотензиноген (Met235Thr), рецептор ангиотензина II 1-го типа (A1166C), АПФ (вставка или делеция ACE I/D), переносчик ХС (CETP; B1/B2), аполипопротеин E (APOE; E2/E4), V фактор Лейдена (Arg506Gln) и ген гликопротеина IIIa (GPIIIa; PlA1/A2 polymorphism). Проведено множество исследований, направленных на обнаружение генов, влияющих на эффекты действия статинов. Был установлен незначительный вклад полиморфизма ГМГ-КоА-редуктазы и генов APOE, но эти результаты требуют ратификации в более крупных исследованиях. Даже в случае подтверждения этой теории эффекты, вероятно, будут незначительными и не приведут к изменениям в применении этой группы препаратов.

Faiez Zannad, Pascal Bousquet и Laurent Monassier
Клиническая фармакология сердечно-сосудистых препаратов
Похожие статьи
показать еще
 
Клиническая фармакология