Фармакокинетика антикоагулянтов прямого действия

19 Июня в 15:34 1247 0


Нефракционарованный гепарин

После внутривенного болюсного введения действие препарата начинается немедленно. Если внутривенную инфузию начинают без предварительного введения болюса, максимальный эффект наступает позже (время зависит от скорости инфузии). При подкожном введении НФГ начинает действовать через 20-60 мин. При внутривенном введении Т1/2 зависит от дозы, находится в пределах от 30 до 150 мин и составляет в среднем 60 мин. При подкожном введении биодоступность колеблется от 10 до 40%. Т1/2 зависит от дозы и составляет в среднем 90 мин (60-120 мин).

При использовании терапевтических доз клиренс НФГ осуществляется преимущественно за счет быстро насыщаемого механизма, который зависит от дозы (соединение с рецепторами эндотелиальных клеток и макрофагов с последующей деполимеризацией), однако после внутривенного введения высоких доз до половины препарата выводится в неизмененном виде почками. По этой причине увеличение интенсивности и длительности антикоагуляции происходит непропорционально повышению дозы. Т1/2 зависит также от функции печени и наличия некоторых заболеваний (ТЭЛА, инфекции). Из-за выраженного отрицательного заряда НФГ неспецифически связывается с белками плазмы крови, эндотелиальными клетками, макрофагами и тромбоцитами, что обусловливает изменчивость и непредсказуемость антикоагулянтного действия и случаи резистентности к препарату. Кроме того, антитромботическая активность различных партий НФГ может заметно различаться. Всё это определяет необходимость индивидуального подбора дозы препарата с учётом его влияния на процесс свёртывания крови. 

Для контроля антикоагулянтного действия НФГ на практике рекомендуют определять активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), а при введении высоких доз препарата во время инвазивных манипуляций в просвете сосудов, операций с искусственным кровообращением, гемодиализе — активированное время свёртывания крови. В отдельных случаях определяют активность против Ха в плазме крови. Оценка времени свёртывания крови неинформативна и не может служить методом контроля воздействия НФГ. 

Ниэкомолекулярые гепарины 

После внутривенного введения действие НМГ начинается немедленно, максимальное угнетение Ха и IIа в плазме крови происходит в течение около 5 мин. В зависимости от дозы и конкретного препарата повышенная активность против Ха может сохраняться 5-8 ч. При подкожном введении биодоступность составляет более 90%. Угнетение Ха достигает максимума через 3-4 ч и сохраняется 12-24 ч (зависит от дозы и препарата). 

При использовании препаратов НМГ для поддержания устойчивого уровня антикоагуляции нет необходимости проводить постоянную внутривенную инфузию, поскольку достигнуть желаемого эффекта можно при подкожном введении 1-2 раза в сутки. Препараты НМГ в значительно меньшей степени, чем НФГ, связваются с белками и клетками крови. Их клиренс осуществляется преимущественно почками и не зависит от дозы. В результате ответ на введение препаратов более предсказуем, чем на введение НФГ. По этой причине считают, что в клинической практике у большинства больных отсутствует необходимость в контроле антикоагулянтного действия препаратов НМГ. 

При почечной недостаточности выведение препаратов этой группы уменьшается, и они могут накапливаться в плазме крови (особенно выраженные изменения происходят при СКФ <30 мл/мин). Недостаточно данных о влиянии препаратов группы при выраженном ожирении (масса тела >150 кг, ИМТ >50кг/м²). Существенно необходима коррекция дозы с учётом достигнутого уровня активности против Ха в плазме крови при выраженной почечной недостаточности (из-за возможной кумуляции необходимы повторные определения уровня активности против Ха), при беременности его советуют оценивать каждый месяц, при выраженном ожирении хотя бы однократно. Контроль осуществляют на пике действия препарата, примерно через 4 ч после подкожной инъекции. Целевые значения активности против Ха в плазме крови при профилактическом использовании низких доз НМГ составляют 0,1-0,5 МЕ/мл; при двухкратных инъекциях лечебных доз - 0,5-1,2 МЕ/мл. Однако оптимальные значения активности против Ха во время введения гепарина в различных клинических ситуациях остаются неизвестными. Свойства отдельных препаратов НМГ представлены в табл. 1.


Таблица 1 
Фармакологические свойства препаратов НМГ
СвойстваПрепараты НМГ
Далтепарин натрияНадропарин кальция
Эноксапарин натрия
Способ получения

Средняя молекулярная масса
Биодоступность¹
Т1/2 в плазме крови¹

Соотношение активности против Ха и IIа
Деполимеризация азотистой кислотой
5000 Дальтон

87%
в/в: 1,8-2,3 ч;
п/к: 3-5 ч

2,6:1
Деполимеризация азотистой кислотой
4500 Дальтон

98%
в/в: 2,2-3,5 ч;
п/к: 2,3-3,8 ч

3,5:1
Бензилирование с последую-щим щелочным гидролизом
4500 Дальтон

100%
в/в: 3,8-4,0 ч
п/к: 4,6-5,9 ч

4,1:1
Примечание: данные различных источников могут не совпадать; ¹ — на основании активности против Ха. 

Фондапаринукс натрия 

При его подкожном введении биодоступность составляет 100%. После подкожного введения 2,5 мг препарата максимальную стабильную концентрацию и активность против Ха в плазме крови отмечают через 2-3 ч. Т1/2 составляет 17-21 ч; препарат в неизменённом виде выводится почками; этот процесс замедляется при клиренсе креатинина <80 мл/мин, и особенно сильно Т1/2 удлиняется у больных с клиренсом креатинина <30 мл/мин. Заметное увеличение Т1/2  происходит и у лиц старше 75 лет, а также при массе тела менее 50 кг.

Явелов И.С.
Антикоагулянты прямого действия
Похожие статьи
показать еще
 
Клиническая фармакология