Биодоступность и скорость всасывания

04 Апреля в 10:55 4318 0


Биодоступность

 

Как  выше  отмечено,  в  системный  кровоток поступает  не  весь  всосавшийся  препарат.  Количество   лекарственного   средства,   поступившее  в системный  кровоток,  зависит  не  только от дозы,   но   и   от   биодоступности.   Последняя определяется   степенью   всасывания,   а   также степенью  элиминации,  которой  лекарственное средство подвергается до поступления в системный  кровоток.  Помимо  неполного  всасывания (см.  выше),  низкая  биодоступность  может  быть обусловлена  интенсивным  метаболизмом  в  кишечнике или печени либо экскрецией с желчью.

 

Скорость всасывания

 

Скорость всасывания, как правило, не влияет на среднюю концентрацию препарата в сыворотке  крови  в  стационарном  состоянии,  но  может существенно сказываться на фармакологических эффектах. Если препарат поступает в системный кровоток  быстро  (например  при  внутривенном струйном  введении)  и  первоначально  распределяется в небольшом объеме, концентрация его в сыворотке  крови  может  быть  достаточно  высокой.  По  мере  распределения  препарата  в  менее интенсивно  кровоснабжаемые  органы  и  ткани она  снижается.  Если  препарат  поступает  в  системный   кровоток   медленнее   (например   при внутривенной  инфузии),  его  распределение  начинается еще до того, как будет введена вся доза. Поэтому  максимальная  концентрация  в  сыворотке  крови  ниже  и  достигается  позднее.  Препараты длительного действия обеспечивают медленное, равномерное всасывания лекарственных  средств,  снижая  колебания  концентрации  препарата в сыворотке крови в период между введениями. Скорость распределения лекарственного вещества  в  разные  ткани-мишени  может  быть разной, поэтому при изменении скорости введения выраженность терапевтических эффектов и побочных реакций может временно меняться.

 

Подбор и коррекция дозы

 

Терапевтический  эффект  при  однократном введении  препарата  появляется  спустя  некоторое  время  после  введения,  постепенно  достигается  максимума,  затем  ослабевает  и  исчезает. Его динамика соответствует концентрации препарата в сыворотке крови, что определяется его фармакологическими  особенностями  (всасывание,  распределение,  элиминация).  Терапевтический эффект появляется по достижении терапевтической концентрации и возрастает по мере ее  повышения.  Длительность  эффекта  зависит от времени,   в течение   которого   концентрация препарата  в сыворотке  крови  превышает  терапевтическую.  Аналогичным  образом  побочные реакции  зависят  от  токсической  концентрации препарата.  В диапазоне  между  этими  концентрациями    (терапевтический    диапазон)    лекарственное средство эффективно, но не оказывает побочных реакций. При многократном введении препарата  дозу  и  интервал  между  введениями подбирают таким образом, чтобы достичь максимального  терапевтического  эффекта  при  минимальном побочном действии. Нижней границей терапевтического диапазона, как правило, считают концентрацию препарата в сыворотке крови, при которой терапевтический эффект составляет примерно половину максимального. Верхняя же граница  соответствует  концентрации,  в  которой  побочные  реакции  возникают  не  более  чем у   5–10% больных.   Токсическая   концентрация некоторых   лекарственных   средств   превышает  терапевтическую  менее  чем  в  2 раза.  Следует помнить и об индивидуальных особенностях пациентов: одни хорошо переносят концентрацию препарата   в сыворотке   крови,   превышающую токсическую, а у других возникают выраженные побочные реакции, когда концентрация в сыворотке крови остается в пределах терапевтического диапазона.

 

Если   фармакологические   эффекты   лекарственных  средств  оценивать  легко  (например по изменению АД или уровню глюкозы плазмы крови),  то  дозу  можно  подбирать  методом  проб и  ошибок.  Чтобы  определить,  в  каких  пределах  и насколько  часто  можно  менять  дозу,  применяют  эмпирические  правила,  учитывающие вышепри веденные  фармакологические  закономерности  (например,  дозу  меняют  не  более  чем на 50% и не чаще чем через 3–4 Т ½ ). Если дозозависимой токсичности нет, для обеспечения максимальной  эффективности  и  увеличения  времени  действия  препарата  можно  применять  его в дозе  значительно  выше  средней  терапевтической. Так, например, поступают с большинством блокаторов β-адренорецепторов.

 

Если  фармакологические  эффекты  оценить тяжело,  лекарственное  средство  обладает  узким терапевтическим диапазоном, высокий риск побочных  реакций  при  неэффективности  лечения или  препарат  применяют  с  профилактической целью,  дозу  меняют  незначительно,  тщательно  наблюдая  больных  для  выявления  побочных реакций.  Так  или  иначе  средняя  концентрация лекарственного   средства   в   стационарном   состоянии  должна  находиться  в  пределах  терапевтического  диапазона.  В  большинстве  случаев определять  фактическую  концентрацию  препарата  в сыворотке  крови  нет  необходимости:  достаточно лишь знать, как она зависит от дозы и частоты  введения.  Однако  для  небольшого  количества  препаратов  терапевтическая  концентрация  отличается  от  токсической  всего  в 2–3 раза  (дигоксин,  теофиллин,  лидокаин,  амино-гликозиды, циклоспорины, противосудорожные средства)  в стационарном  состоянии,  в  которой он эффективен, но обусловливает минимум побочных  реакций.  Затем  измеряют  фактическую концентрацию  препарата  и  при  необходимости корригируют  дозу  так,  чтобы  фактическая  концентрация была максимально приближена к требуемой.

 

Поддерживающая доза

 

В  большинстве  случаев  лекарственные  средства вводят дробно или в виде инфузии так, чтобы стационарная  концентрация  находилась  в пределах   терапевтического   диапазона.   В   стационарном состоянии скорость поступления препарата равна скорости его элиминации. Подставив в уравнение требуемую концентрацию препарата в сыворотке крови, получим:

 

Скорость поступления = Ссредн × Сl / F,       (1.9)

 

где F — биодоступность.

 

Зная  требуемую  сывороточную  концентрацию  препарата,  его  клиренс  и  биодоступность, можно рассчитать дозу и частоту введения.

 

Дозу  и  частоту  приема  (то  есть  скорость  поступления препарата) можно рассчитать на основании уравнения 1.9. Биодоступность дигоксина равна 0,7.

Скорость  поступления  =  Ссредн  ×  Сl  /  F  = 1,5 нг/мл × 1,6 / 0,7 мл/мин/кг = 3,43 нг/кг/мин = 236  нг/мин  =  236  ×  60  ×  24  /  1000  мкг/сут  = 340 мкг/сут = 0,34мг/сут.

 

На  практике  дозу  округляют  до  ближайшей стандартной,  например  до  375  мкг/сут  или  до 0,25 мг/сут. В первом случае средняя концентрация  в  плазме  крови  в  стационарном  состоянии составит 1,5 × 375 / 340 = 1,65 нг/мл, во втором — 1,5 × 250 / 340 = 1,1 нг/мл.

 

Интервал между введениями

 

Желательно, чтобы в промежутке между введениями  не  было  резких  колебаний  концентрации препарата в сыворотке крови. Если бы всасывание и  распределение  препарата  происходили  мгновенно, размах этих колебаний зависел бы только от Т ½ . Когда интервал между введениями равен Т ½ , минимальная и максимальная концентрация различаются в 2 раза, что вполне допустимо.

 

Если  терапевтический  диапазон  лекарственного средства достаточно широк, то есть в концентрациях,  значительно  превышающих  терапевтическую,  оно  переносится  хорошо,  можно назначать максимальные дозы. В данном случае интервал между введениями может быть намного больше Т ½ , что очень удобно для больного.

 

Для лекарственного средства с узким терапевтическим диапазоном нередко приходится измерять максимальную и минимальную концентрации  препарата  в  сыворотке  крови.  Минимальную  концентрацию  в  стационарном  состоянии (Смин)  дигоксина  рассчитывают  по  следующему уравнению:

 

Смин = (F × Доза / Vp)/ 1-е -kТ  × е -kТ ,  (1.10)

 

где k = 0,693 / Т½ , а Т — интервал между введениями.  Величина  е -kТ  представляет  собою  долю предыдущей   дозы,   оставшуюся   в   организме к моменту  введения  следующей  дозы  (с  учетом биодоступности).

 

Насыщающую дозу можно принимать внутрь или  вводить  внутривенно.  Чтобы  снизить  риск побочных  реакций,  ее  дробят.  Вначале  вводят 0,5 мг, через 6–8 ч — еще 0,25 мг, тщательно наблюдая  больного.  Последние  0,25  мг  при  необходимости  тоже  можно  разделить  на  2  дозы  по 0,125 мг  и  вводить  с  интервалом  6–8 ч,  особенно если на прием дигоксина в поддерживающий дозе  планируется  перейти  в  течение  24  ч  с  момента начала лечения.

 

 

Индивидуальный подбор дозы

 

Схему лечения определяют на основании закономерностей   всасывания,   распределение   и элиминации  препарата  и  фармакокинетических параметров (F, Cl, V p , и Т ½ ). Рекомендуемые схемы обычно рассчитаны на «среднего» больного. Для  многих  лекарственных  средств  стандартное отклонение  таких  параметров,  как  F,  Cl,  и  V p , составляет соответственно 20; 50 и 30%. Иными словами, в 95% случаев концентрация препарата в сыворотке крови в стационарном состоянии находится в пределах от 35 до 270% требуемой, что неприемлемо для препаратов с узким терапевтическим  диапазоном.  Поэтому  индивидуальный подбор  дозы  и  частоты  введения —  важнейшее условие  эффективности  лечения.  Основываясь на   вышеописанных   фармакологических   закономерностях,  схему  лечения  подбирают  таким образом,  чтобы  обеспечить  необходимый  терапевтический эффект и свести к минимуму риск побочных  реакций.  По  возможности  измеряют концентрацию  лекарственных  средств  в  сыворотке крови. На основании полученных данных по  специальным  методикам  корригируют  дозу препаратов  с  узким  терапевтическим  диапазоном   (например   сердечных   гликозидов,   антиаритмических средств, дифенина, теофиллина).

 

Количественные и качественные методы фармакокинетики сложны и дорогостоящи для обычного  применения,  которое  к  тому  же  во  многих случаях  не  оправдано,  так  как  существуют  отработанные  схемы  дозирования  лекарственных средств и их коррекции с учетом индивидуальных особенностей  пациентов.  Однако  в ряде  случаев  для  этого  необходим  терапевтический  лекарственный мониторинг, который обязателен в следующих  ситуациях,  к  которым  в  первую  очередь относятся (Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г., 2005):

 

1. Значительная    индивидуальная    вариация фармакокинетических   параметров   препаратов. Например, известны случаи, когда лечебный эффект  препарата  в  плазме  крови  достигался  при минимальной   терапевтической   концентрации. Так,  острые  гепатотоксические  эффекты  в результате  применения  парацетамола  были  отмечены в плазме крови в соответствии с терапевтическим  коридором,  а  другие  факторы,  которые могли  бы  привести  к  подобному  осложнению (например алкоголизм), были исключены.

 

2. Особенности  фармакокинетики  у  детей  и лиц пожилого возраста. У первых отмечают существенные вариации в развитии систем метаболизма и экскреции лекарственного вещества. Практически  у  всех  лиц  пожилого  возраста  выявляют заболевания, изменяющие фармакокинетические параметры  известных  лекарственных  препаратов или  требующие  комплексной  терапии,  при  которой могут возникнуть непредсказуемые лекарственные  взаимодействия.  Кроме  того,  с  возрастом даже у лиц без заболевания почек отмечается снижение  почечного  клиренса  креатинина,  что характеризует снижение эффективности системы элиминации лекарственных средств.

 

3. Узкий   терапевтический   диапазон   лекарственного  препарата,  высокая  вероятность  развития  побочных  реакций  даже  при  использовании  минимальных  терапевтических  концентраций лекарственного вещества.

 

4. Период  беременности,  кормления  грудью и  прочие  состояния,  при  которых  необходимо полностью  исключить  риск  развития  побочных реакций  лекарственной  терапии,  или  ситуации, при которых существенно изменяются фармакокинетические параметры препаратов.

 

5. Нелинейная фармакокинетика препаратов, когда  нет  четкой  связи  между  концентрацией лекарственного  вещества  в  крови  и  терапевтическим эффектом. При этом обычно постулируется,  что  развитие  побочных  реакций  связано  с изменением  концентрации  лекарственного  вещества в плазме крови или эффекторной ткани.

 

6. Заболевания,  изменяющие  фармакокинетические параметры лекарственных препаратов: СН, печеночная и почечная недостаточность, заболевание ЖКТ.

 

7. Необходимость  проведения  комплексного лечения,  непредсказуемость  эффектов  сочетанной  фармакотерапии.  При  этом  следует  учитывать прием пациентом безрецептурных препаратов, растительных компонентов, а также характер питания.  Обычно  терапевтический  лекарственный мониторинг необходим при одновременном применении ≥5 лекарственных средств, включая лекарственные формы для местного применения, витаминные средства, гормональные контрацептивы, средства народной медицины, гомеопатические субстанции и т.д. Однако при назначении сильнодействующих  или  имеющих  одинаковые системы  метаболизма  препаратов  либо  во  всех указанных в п. 1–6 случаях терапевтический лекарственный  мониторинг  может  потребоваться уже при применении ≥2 лекарственных средств. 


А.П. Викторов "Клиническая фармакология"

Похожие статьи
показать еще
 
Клиническая фармакология