Бета-адреноблокаторы: механизм действия, фармакокинетика

25 Июня в 12:20 19437 0


Блокаторы β-адренергических рецепторов, или β-адреноблокаторы, - группа препаратов, способных обратимо блокировать β-адренергические рецепторы. Их используют в клинической практике с начала 60-х годов XX века для лечения ИБС и нарушений ритма сердца; позже стали использовать для лечения АГ, а впоследствии - для лечения сердечной недостаточности. Значимость β-адреноблокаторов вторичной профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы оказалась столь высока, что в 1988 г. учёные, принимавшие участие в создании данной группы препаратов, были награждены Нобелевской премией. В последние годы после получения результатов нескольких крупных контролируемых клинических исследований и мета-анализов спектр применения β-адреноблокаторов несколько сузился, в первую очередь за счёт менее активного их использования в качестве препаратов для первичной профилактики у больных с АГ. 

Механизм действия

Механизм действия β-адреноблокаторов достаточно сложен, не полностью изучен, существенно отличается у разных препаратов и заключается в предотвращении кардиотоксического эффекта катехоламинов, снижении ЧСС, сократимости миокарда и АД, что приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде. Улучшение перфузии ишемизированных отделов миокарда при применении β-адреноблокаторов также обусловлено за счёт удлинения диастолы и «обратного коронарного обкрадывания» вследствие увеличения сосудистого сопротивления в неишемизированных областях миокарда. 

Фармакокинетика

Все β-адреноблокаторы способны блокировать β-адренорецепторы. Однако у этих препаратов существуют отличия (табл. 1). Их подразделяют в зависимости от селективности действия на β-адренорецепторы разных типов, наличия внутренней симпатомиметической активности, растворимости в жирах, способности метаболизироваться в печени, продолжительности действия. 

Таблица 1
Основные свойства используемых в клинике β-адреноблокаторов
ПрепаратНаличие β1-селективностиНаличие внутренней симпатомиметической активностиНаличие сосудорасширяющих свойствТ1/2
Атенолол
Бетаксолол
Бисопролол
Карведилол
Метопролол
Надолол
Небиволол
Пиндолол
Проксодолол
        Пропранолол
Соталол
Талинолол
Тимолол
Эсмолол
Да
Да
Да
Нет
Да
Нет
Да
Нет
Нет данных

Нет
Нет
Да
Нет
Да
Нет
Нет
Нет
Нет
Нет
Нет
Нет
Да
Нет

Нет
Да
Да
Нет
Нет
Нет
Нет
Нет
Да
Нет
Нет
Да
Нет
Да

Нет
Нет
Нет
Нет
Нет
6-9 ч
16-22 ч
7-15 ч
6 ч
3-7 ч
10-24 ч
10 ч
2-4 ч
Нет данных
2-5 ч
7-15 ч
6 ч
2-4 ч
9 мин

Группы β-адреноблокаторов в зависимости от селективности действия. Существуют два основных типа β-адренорецепторов: β1- и β2-адренорецепторы. 
  • Неселективные. Они действуют в одинаковой степени на β-адренорецепторы обоих типов (пропранолол). 
  • Селективные. Они действуют в большей степени на β1-адренорецепторы (метопролол, атенолол и др.). 
Селективность действия β-адреноблокаторов может быть выражена в различной степени, она почти всегда уменьшается или даже исчезает с увеличением  дозы. 

Группы β-адреноблокаторов в зависимости от наличия внутренней симпатомиметической активности и блокады других типов рецепторов. Выделяют β-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активности и без таковой, с α1-адреноблокирующей активностью и способностью образовывать оксид азота.
  • β-Адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью. Они пособны одновременно оказывать стимулирующее влияние на симпатическую нервную систему. Ранее это свойство рассматривали как полезное за счет уменьшения тормозящего влияния препаратов на сердечно-сосудистую систему. Однако наличие внутренней симпатомиметической активности ухудшает прогноз заболевания.
  • β-Адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической активности. Именно выраженность блокады β1-адренорецепторов лежит в основе благоприятного влияния препаратов на прогноз заболевания.
Результаты клинических исследований подтвердили, что β1-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью намного менее эффективны, чем β-адреноблокаторы без таковой, и в настоящее время препараты первой группы используют редко.
  • β-Адреноблокаторы с α1-адреноблокирующей активностью. За счет этого нового эффекта препараты обладают дополнительным сосудорасширяющим действием (карведилол). 
  • β-Адреноблокаторы, способные образовывать оксид азота (небиволол). 
Группы β-адреноблокаторов в зависимости от растворимости в жирах 
  • Липофильные (метопролол, пропранолол, бисопролол, карведилол). 
  • Гидрофильные (тимолол, соталол, атенолол). 
Ранее проводили параллели между этими свойствами β-адрено6локаторов и их эффективностью, а также способностью оказывать побочное действие в первую очередь на центральную нервную систему. Однако, по результатам недавно проведенных исследований, в частности мета-анализа данных наблюдения за 35 000 больных, получавших β-адреноблокаторы после ИМ, не установлено никакой зависимости между способностью того или иного препарата растворяться в жирах и оказывать побочные действия. 


Группы β-адреноблокаторов в зависимости от метаболизма в печени 
  • β-адреноблокаторы, метаболизирующиеся в печени. Для них характерен так называемый эффект первого прохождения. 
  • β-адреноблокаторы, не метаболизирующиеся в печени. Они выводятся из организма почками в неизменённом виде. 
Эти свойства препаратов практически не оказывают клинически значимого эффекта.

Группы β-адреноблокаторов в зависимости от продолжительности действия. О ней можно косвенно судить по периоду полувыведения (ни в коем случае нельзя считать период полувыведения равным длительности действия препарата!). В соответствии с этим выделяют препараты продлённого действия, средней и короткой продолжительности действия. 
  • β-Адреноблокаторы продлённого действия. Такие препараты можно принимать 1 раз в сутки (надолол, бисопролол, бетаксолол). Для некоторых β-адреноблокаторов (в первую очередь для метопролола) созданы специальные лекарственные формы, позволяющие существенно продлить их действие и обеспечить более равномерный эффект. 
Первоначально была предложена форма метопролола тартрата пролонгированного действия (так называемый метопролол SA) с продолжительностью эффектов около 24 ч. Такие лекарственные формы содержат метопролола тартрат в виде нерастворимого матрикса (МЕТО-IM) либо в виде гидрофильного матрикса (МЕТО-НМ). Эти лекарственные формы метопролола тартрата продлённого действия доступны в России (например, эгилок ретард). 
Для того чтобы эффект метопролола был ещё более равномерным, была предложена специальная лекарственная форма замедленного высвобождения (метопролол CR/ZOK; англ. controlled release/zero order kinetics, то есть препарат контролируемого высвобождения с кинетикой нулевого порядка), в которой метопролол использовали в виде сукцината. 
Фармакокинетические исследования показали, что после приёма 1 таблетки метопролол CR/ZOK в 100 мг равномерная концентрация метопролола в крови поддерживалась на уровне 100 нмоль/л не менее 24 ч, что существенно меньше пиковой концентрации лекарственного средства после приёма обычных таблеток (после приёма обычной таблетки метопролола пик концентрации достигает 600 нмоль/л), но достаточно для создания максимального эффекта блокады β-адренорецепторов. Вместе с тем отсутствие резких пиков повышения концентрации метопролола после приёма лекарственной формы замедленного высвобождения обусловливает лучшую переносимость препарата и предотвращает ряд нежелательных эффектов. 
  • β-Адреноблокаторы средней продолжительности действия. Эффект обьгчных таблеток метопролола тартрата продолжается от 8 до 10 ч, поэтому их необходимо назначать 2 или даже 3 раза в сутки. 
  • β-Адреноблокаторы короткого действия. К наиболее короткодействующим препаратам относят эсмолол. Его антиангинальный и антигипертензивный эффект продолжается всего 10-20 мин после прекращения инфузии.

Марцевич С.Ю., Толпыгина С.Н.
Бета-адреноблокаторы
Похожие статьи
показать еще
 
Клиническая фармакология