Эндобронхиальная фотодинамическая терапия

27 Января в 16:17 1193 0


Метод фотодинамической терапии (ФДТ) основан на свойстве опухолетропных фотосенсибилизаторов и лазерного излучения в присутствии кислорода вызывать селективное разрушение опухоли с минимальным повреждением окружающей нормальной ткани. Научное обоснование этого эффекта впервые дано в работах О. Raab (1900), Н. Tappeiner и A. Jesionek (1903) и С. R. Policard (1924). Первый фотосенсибилизатор был открыт в 1961 г. R. L. Lipson и соавт., после чего были начаты клинические испытания этого метода в онкологии. В 1976—1978 гг. опубликованы сводные данные клинических испытаний метода ФДТ с производным гематопорфирина при опухолях различных локализаций [Dougherty Т. J. et al., 1978].

Механизмы ФДТ при злокачественных опухолях

Исследования фотодинамического эффекта показали, что молекулы порфиринов при поглощении света способны индуцировать фотохимические реакции двух типов. Фотоокисление первого типа включает прямую реакцию возбужденного фотосенсибилизатора с субстратом, что приводит к образованию переходных радикалов, которые далее вступают в реакцию с кислородом. При поглощении кванта света молекула фотосенсибилизатора переходит в возбужденное (синглетное) состояние. Затем либо происходит обратный переход в основное (стабильное) состояние, сопровождающееся излучением кванта света (флюоресценцией), либо синглетная форма переходит в триплетную.

Триплетная форма фотосенсибилизатора взаимодействует с молекулами субстрата, отрывая у них электроны или атомы водорода, в результате чего образуются свободные радикалы, которые затем могут вступать во взаимодействие с молекулярным кислородом, образуя перекисные радикалы.

В реакции второго типа энергоперенос происходит из молекулы фотосенсибилизатора, находящейся в триплетном состоянии, на молекулы кислорода с образованием синглетного кислорода. Синглетный кислород, взаимодействуя с биологической тканью, приводит к образованию нестабильных циклических перекисей, распадающихся в термических или ферментативных процессах с образованием свободных супероксидных радикалов.

Таким образом, основное различие между фотохимическими реакциями первого и второго типов состоит в разном вкладе синглетного кислорода в эти фотопроцессы. В фотореакциях первого типа синглетный кислород возникает во вторичных процессах и эффективность его в повреждении опухоли невелика. Реакции второго типа, наоборот, определяются преимущественно активностью синглетного кислорода. В конечном счете оба типа фотохимических реакций при ФДТ приводят к деструктивным эффектам, которые заключаются в разрушении жизненно важных структур опухолевых клеток и их гибели.

Кроме прямого фототоксического воздействия на опухолевые клетки, при ФДТ важную роль в механизме деструкции играют:
  • стимуляция апоптоза опухолевой клетки;
  • нарушение кровоснабжения опухолевой ткани за счет повреждения эндотелия кровеносных сосудов с развитием ишемического некроза;
  • гипертермический эффект, связанный с активным поглощением света клетками опухоли;
  • цитокиновые реакции, обусловленные стимуляцией продукции фактора некроза опухоли, интерлейкинов, активацией макрофагов, лейкоцитов и лимфоцитов.

Таким образом, в основе повреждающего механизма ФДТ лежит образование свободных радикалов и синглетного кислорода, а эффективность фотодинамического повреждения сенсибилизированной клетки определяется главным образом средней внутриклеточной концентрацией сенсибилизатора, его локализацией в опухолевой ткани и фотохимической активностью: квантовым выходом генерации синглетного кислорода.

Фотосенсибилизаторы и аппаратура для эндобронхиальной ФДТ

В качестве фотосенсибилизаторов для ФДТ при раннем центральном раке легкого (ЦРЛ) в отделении эндоскопических и физических методов диагностики и лечения опухолей Московского научно-исследовательского онкологического института (МНИОИ) им. П. А. Герцена использовали 4 отечественных препарата: фотогем, фотосенс, радахлорин и аласенс.

Фотогем (АО «Фотогем») — первая в России лекарственная форма отечественного фотосенсибилизатора порфиринового ряда органического происхождения (близкий аналог фотофрина II). Препарат представляет собой натриевую соль производного гематопорфирина и выпускается в виде лиофилизированного порошка (20 % мономеров и 80 % олигомеров). Спектр поглощения фотогема имеет максимум в полосе Соре (400 нм), однако при ФДТ применяется излучение видимого диапазона (630 нм). Фотогем выпускается в виде порошка темно-бурого цвета (масса активного вещества 200 мг) в стерильной упаковке. Препарат хранится в защищенном от света месте при температуре не выше 5 °С.



Фотосенс [Государственный научный центр «Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей» ГНЦ НИОПИК] — синтетический фотосенсибилизатор II поколения, является смесью натриевых солей ди-, три-и тетрасульфофталоцианина алюминия (соответственно 9,0, 51,6 и 39,4%). Спектр поглощения фотосенса имеет максимум при 675 нм.

Радахлорин (ООО «Рада-Фарма») — фотосенсибилизатор растительного происхождения, содержит композицию из трех циклических тетрапирролов хлориновой природы, основной из которых (80—90 %) — хлорин еб. Препарат изготавливают в виде 0,35 % раствора. Спектр поглощения радахлорина имеет максимум при 662 нм.

Аласенс (ГНЦ НИОПИК)—лекарственный препарат, разработанный на основе синтезированной по оригинальной технологии 5-аминолевулиновой кислоты. Последняя, являясь промежуточным продуктом синтеза гема, который осуществляется в митохондриях клеток, при избыточном введении в организм человека вызывает повышенное, селективное накопление в опухолевых клетках протопорфирина IX. Это эндогенный фотосенсибилизатор, спектр поглощения совпадает с таковым фотогема и имеет максимум в полосе Соре (400 нм). Однако при ФДТ с аласенсом применяют излучение видимого диапазона (635 нм).

Процедура эндоскопического лечебного сеанса у больных с ранним ЦРЛ при использовании любого из перечисленных фотосенсибилизаторов начинается с флюоресцентной бронхоскопии и/или спектрофотометрии.

Целью исследования является:
  • определение интенсивности флюоресценции опухоли (концентрация препарата);
  • определение  флюоресцентной  контрастности   «опухоль — норма» (селективность накопления препарата в опухоли);
  • уточнение границ опухоли (совпадение границ опухоли в белом и синем свете флюоресценции);
  • выявление скрытых очагов синхронного рака бронхов другой доли или другого легкого.

Флюоресцентную бронхоскопию выполняют с помощью эндоскопической системы D-Light/AF System («К. Storz», Германия) и спектрально-флюоресцентной диагностической установки «Спектр-Кластер» [ООО «Кластер», Институт общей физики (ИОФ) РАН, Россия].

Сеанс ФДТ проводят с применением лазерного излучения с длиной волны соответственно спектру поглощения того или иного фотосенсибилизатора. Для ФДТ с фотогемом используют модификации лазерной медицинской системы «Металаз-М» (НПО «Мехатрон», Россия): AVL 1,5М (лазер на парах золота с длиной волны 672,8 нм) и CVL100 (лазер на красителях с накачкой лазером на парах меди с перестраиваемой длиной волны в диапазоне 630—670 нм). Для ФДТ с фотосенсом применяют не-„ одимовый ИАГ-лазер «Альфа-фотосенс» с длиной волны 670 нм (вторая гармоника).

В настоящее время для ФДТ все чаще используют портативные и удобные в работе диодные лазеры с широким диапазоном длин волн. Для ФДТ с фотосенсом используют диодный лазер ЛД 680—2000 (ООО «Биоспек», ИОФ РАН, Россия) с длиной волны 675—680 нм, для ФДТ с радахлорином — диодный лазер «ЛАХТА-МИЛОН» (ООО «Квалитек», Россия) с длиной волны 662 нм, мощностью до 2,5 Вт, для ФДТ с аласенсом — диодный лазер «Кристалл» (ООО «Паритет Концепт», Россия) с длиной волны 635 нм, мощностью до 2 Вт.

Для доставки лазерного излучения к опухоли бронха при ФДТ используют несколько типов гибких волоконно-оптических кварцевых световодов («PDT System», США; «MedLight», Швейцария; ООО «Поляроник», Россия) диаметром 400 мкм с разной конструкцией дистального конца световода (микролинза, сферический диффузор, цилиндрический диффузор длиной 0,5 и 1,0 см). Подсоединение световода к лазерной установке осуществляют с помощью транспортного кабеля длиной 3—5 м с потерей света не более 20 %.

А.М. Шулутко, А.А.Овчинников, О.О.Ясногородский, И.Я.Могус
Похожие статьи
показать еще
 
Торакальная хирургия