Синтетический простациклин и его аналоги в лечении легочной гипертензии

25 Февраля в 14:05 2432 0


Простациклин вызывает сильную вазодилатирующую реакцию во всех сосудистых бассейнах и вырабатывается преимущественно клетками эндотелия. Он является самым мощным эндогенным ингибитором агрегации тромбоцитов, а также обладает цитопротективной и антипролиферативной активностью. У пациентов с ЛГ нарушен метаболизм простациклина: было обнаружено снижение экспрессии простациклинсинтазы в сосудах ЛА и уменьшение выделения метаболитов простациклина с мочой. 

Эпопростенол (синтетический простациклин) в стабильном состоянии представляет сухую замороженную субстанцию, которую необходимо растворить непосредственно перед в/в введением. Эпопростенол имеет короткий период полураспада (3-5 мин) и остается стабильным при комнатной температуре только в течение 8 ч; это объясняет необходимость постановки постоянного катетера "туннельного" типа и обеспечения непрерывного введения лекарства с помощью специальной помпы. 

Эффективность постоянного в/в введения эпопростенола была проверена в трех открытых рандомизированных контролируемых исследованиях у пациентов с ИЛГ и ПЛГ, ассоциированной со склеродермией. Терапия эпопростенолом уменьшает проявления заболевания, увеличивает толерантность к физической нагрузке и показатели гемодинамики у обеих групп пациентов с ПЛГ. Эпопростенол является единственным препаратом, увеличивающим выживаемость пациентов с ИЛГ, что было доказано рандомизированными исследованиями. 

Терапия эпопростенолом начинается с небольших доз 2-4 нг/кг/мин, с последующим постепенным увеличением до дозы, которая лимитируется появлением побочных эффектов (приливы, головная боль, диарея, боль в нижних конечностях). Оптимальная дозировка подбирается индивидуально и в большинстве случаев варьирует от 20 до 40 нг/кг/мин. К серьезным побочным эффектам терапии эпопростенолом относят поломку системы доставки лекарства - помпы, местные инфекционные осложнения, обструкцию катетера и сепсис. Следует избегать внезапного прекращения введения эпопростенола, поскольку у некоторых пациентов это может привести к синдрому отмены, сопровождающемуся значительным ухудшением течения ЛГ и даже смертью. 

Трепростинил - трициклический бензидиновый аналог эпопростенола, который обладает достаточной химической стабильностью и может применяться при комнатной температуре. Эти характеристики трепростинила позволяют использовать как в/в, так и п/к путь введения. Более того, при п/к введении препарата можно использовать микроинфузионные помпы и маленькие подкожные катетеры. Эффективность трепростинила у пациентов с ЛГ была изучена в крупнейшем всемирном рандомизированном контролируемом исследовании. В нем было продемонстрировано уменьшение симптомов заболевания, увеличение толерантности к физической нагрузке, улучшение гемодинамических показателей. 

Наибольшее влияние препарата на переносимость физической нагрузки было достигнуто среди исходно более тяжелых пациентов и тех больных, которые могли переносить нагрузки >13,8 нг/кг/мин. Самый частый побочный эффект трепростинила - боль в месте введения препарата, появление которой приводит к отказу от лечения в 8% случаев и ограничению наращивания дозы у других больных. Отмечено увеличение выживаемости среди 15% пациентов, которые продолжали монотерапию трепростинилом. 


В другом долгосрочном открытом исследовании эффективности п/к введения трепростинила у пациентов с ИЛГ или хронической тромбоэмболической ЛГ было продемонстрировано устойчивое улучшение переносимости физической нагрузки, уменьшение интенсивности симптомов в течение 26 мес наблюдения. В США трепростинил был одобрен также для в/в применения у пациентов с ПЛГ. 

Однако для достижения эффекта, сопоставимого с эпопростенолом, доза трепростинила была в 2-3 раза выше. Тем не менее трепростинил более удобен в использовании, так как кассету с препаратом можно менять 1 раз в 48 ч, тогда как с эпопростенолом - каждые 12 ч. Недавно завершилась III фаза рандомизированного контролируемого исследования с ингаляционным трепростинилом. В предварительных результатах отмечено увеличение толерантности к физической нагрузке. В настоящее время пероральная форма трепростинила проходит изучение в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ПЛГ. 

Берапрост - первый химически стабильный пероральный аналог простациклина. Было проведено 2 рандомизированных контролируемых исследования, которые показали, что увеличение толерантности к физической нагрузке на фоне приема берапроста сохраняется только в течение 3-6 мес. 

Илопрост - химически стабильный аналог простациклина, который можно применять, используя различные пути введения (в/в, пероральный, ингаляционный). Применение ингаляционных препаратов у пациентов с ЛГ является очень привлекательной идеей, в пользу которой есть теоретическое обоснование более высокой селективности для легочного кровотока при таком пути введения лекарства. 

Эффективность применения аэрозольной формы илопроста была изучена в одном рандомизированном контролируемом исследовании. В нем сравнивался эффект ингаляций илопроста (6-9 раз в день, 2,5-5 мкг на ингаляцию, в среднем 30 мкг/сут) с плацебо-ингаляцией у пациентов с ЛГ (в том числе и хронической тромбоэмболической ЛГ). Было отмечено увеличение толерантности к физической нагрузке, уменьшение симптомов ПЛГ, ОЛСС и клинических событий у включенных больных. 

В рандомизированном контролируемом исследовании применения аэрозольной формы илопроста у пациентов, уже получающих бозентан, было продемонстрировано увеличение толерантности к физической нагрузке по сравнению с пациентами, получающими бозентан и плацебо. В целом аэрозольная форма илопроста хорошо переносится. Длительное в/в введение илопроста сопоставимо по эффективности с эпопростенолом, что было показано на примере небольшой группы пациентов с хронической тромбоэмболической ЛГ.

Nazzareno Galiè и Alessandra Manes
Легочная гипертензия
Похожие статьи
показать еще
 
Сердечно-сосудистая хирургия