Риск кровотечения при терапии антикоагулянтами для приема внутрь

14 Марта в 15:45 1600 0


Определяющими факторами геморрагических осложнений у больных на терапии антагонистами витамина K выступают интенсивность антикоагуляции, особенности больного, продолжительность терапии, а также использование сопутствующих препаратов. Наиболее существенный фактор риска, особенно для внутричерепного кровоизлияния, - интенсивность антикоагуляции. 

Имеются два источника данных о частоте геморрагических осложнений при вторичной профилактики ВТЭ с МНО 2,0-3,0. Качество данных рандомизированных контролируемых испытаний высокое. Однако из-за погрешности в отборе участников частота развития осложнений может быть значительно ниже, чем в реестрах реальных пациентов, проходящих стандартное лечение. В рандомизированных исследованиях частота развития массивных кровотечений в первые 3 мес составляет приблизительно 1%. Для длительной антикоагуляции годовой уровень составляет 0,2-0,6% для кровотечений со смертельным исходом, 2-3% для крупных кровотечений и 5-15% для незначительных кровотечений. 

Ретроспективное исследование когорты неотобранных пациентов, получавших лечение антикоагулянтами для приема внутрь стандартной интенсивности в амбулаторных условиях, выявило снижение ежемесячного уровня развития крупных кровотечений от 0,82% в течение первых 3 мес до 0,36% в последующие месяцы, что соответствует частоте их развития равной 4,3% в год. Эти цифры могут более точно отражать реальную ситуацию. В противовес этому Prandoni et al. сообщили, что частота развития крупных кровотечений составляет 0,5% для группы хорошо отобранных пациентов с непрерывной терапией антикоагулянтами для приема внутрь, проводимой после второго эпизода ВТЭ в амбулаторных условиях специализированного учреждения. 

Значительное влияние на риск кровотечений оказывает сопутствующая патология. Наиболее распространены желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе с относительным риском 2,7; инсульт в анамнезе (относительный риск 2,6); и наличие недавнего ИМ, почечной недостаточности, тяжелой формы анемии или сахарного диабета (относительный риск 2,2). С более высоким риском кровотечения также ассоциирован текущий опухолевый процесс. 

Клинические эффекты

При сравнении различных схем вторичной профилактики клинический эффект должен быть определяющим критерием в принятии решения о выборе формы лечения из имеющихся альтернатив. Клинический эффект рассматривают в основном как сумму рецидивов ВТЭ, предотвращенных за счет всех значительных эпизодов кровотечения, вызванных антикоагуляцией. Чтобы объединить оба компонента, используемая схема терапии может быть охарактеризована по "итоговому клиническому вреду", т.е. по сравнению суммы эпизодов ВТЭ и крупных кровотечений с соответствующей суммой альтернативной схемы. 

Однако следует иметь в виду, что этиологии ВТЭ и массивного кровотечения существенно различаются. На основе анализа данных всех рандомизированных контролируемых испытаний по лечению ВТЭ, проводимых в 1966-1997 гг., Douketis и соавт. установили, что риск развития смертельных легочных эмболий после начала лечения эпизода ВТЭ был низким, с годовым уровнем 0,4% для пациентов с ТГВ и 1,5% для пациентов с ТЭЛА в течение антикоагуляции. После антикоагуляции годовой уровень составил 0,3% для больных ТГВ; среди пациентов с ТЭЛА смертельных исходов не наблюдали. 

Основываясь в целом на данных тех же самых испытаний, Linkins и соавт. смогли определить клиническую значимость эпизодов развития крупного кровотечения у больных ВТЭ. Они выявили, что смертность от крупных кровотечений составляет 13,4% для всех больных и 9,1% для тех, кто получал антикоагулянты дольше 3 мес. Этот показатель был почти в два раза выше, чем летальность от повторных случаев ВТЭ у больных ТГВ. Вероятно, что значение этого показателя еще выше для внутричерепных кровоизлияний. Общий уровень внутричерепных кровоизлияний составил 1,15% в год и 0,65% в год для тех, кому проводят долгосрочную терапию антикоагулянтами. Это сравнение показывает, что оценка соотношения рисков и пользы от долгосрочной поддерживающей терапии вызывает весьма разнообразные суждения и предпочтения. 

Продолжительность лечения антикоагулянтами для приема внутрь

Основной факт в поиске оптимальной продолжительности поддерживающей терапии состоит в том что, что при назначении антикоагулянтов для приема внутрь с целевым значением МНО 2,0-3,0 частота рецидивов ВТЭ очень низкая (‹1%). Вторым фактом, способным надежно определить выбор тактики, является то, что риск развития рецидива вторичных ВТЭ (т.е. после эпизода, вызванного преходящим фактором риска) слишком низок, чтобы оправдать антикоагуляцию после необходимой ранней поддерживающей терапии минимальной продолжительности. Наоборот, в отношении имеющихся постоянных факторов риска в настоящее время общепринятой считают необходимость продления поддерживающей терапии на неопределенное время после первого случая ВТЭ. Это касается антифосфолипидного синдрома и текущего опухолевого процесса, и это практика, традиционно применяемая в отношении наследственных тромбофилий, таких как тяжелый дефицит антитромбина или недостаточности протеинов С и S у больных ВТЭ с семейным анамнезом. 

Для рецидива заболевания, так же как и для неспровоцированных случаев, проведены рандомизированные контролируемые испытания для выявления оптимальных сроков поддерживающей терапии. Однако эти исследования только подтвердили основные факты, упомянутые выше: частота развития рецидивов очень низкая на фоне антикоагуляции, а число случаев развития кровотечения действительно постепенно возрастает с увеличением продолжительности антикоагуляции. Однако анализ в подгруппах указывает на относительное дополнительное преимущество для пациентов с тромбофилиями. Кроме того, в двух исследованиях (одно для ТГВ, другое для ТЭЛА) было показано, что, очевидно, существует своего рода феномен "догона" после прекращения длительной поддерживающей терапии. Это наблюдение свидетельствует в пользу мнения о том, что она в идеале должна быть бессрочной для пациентов, нуждающихся в длительной терапии. 


Основанный на этих выводах и соображениях, Консенсус Американской коллегии врачей-специалистов по заболеваниям грудной клетки (ACCP) выработал следующие рекомендации: больные с первым идиопатическим эпизодом ВТЭ с тромбофилией или без нее должны получать поддерживающую терапию в течение 3 мес. После завершения этого периода пациентов необходимо вновь обследовать. Если риски кровотечения отсутствуют и доступен хороший контроль противосвертывающей системы, следует назначить бессрочную терапию. Больные с двумя зарегистрированными эпизодами ВТЭ должны получать бессрочную терапию. Всем больным с бессрочной терапией необходимо периодически проводить повторную оценку соотношения рисков и пользы. Заявлено, что эти рекомендации и предложения декларируют более высокую значимость предотвращения рецидивов, чем риск кровотечений и стоимость терапии. 

Интенсивность долгосрочной терапии антикоагулянтами для приема внутрь

Недавно в двух клинических испытаниях исследовали эффективность и безопасность применения схемы терапии антикоагулянтами для приема внутрь низкой интенсивности с целевым значением МНО 1,5-2,0 в качестве долгосрочной поддерживающей терапии у пациентов с неспровоцированной или рецидивирующей ВТЭ. В ходе клинического исследования PREVENT проводили сравнение с плацебо, а в ходе исследования ELATE - со стандартной интенсивностью, со значениями МНО, составляющими 2,0-3,0. 

Относительная эффективность показана на рис. 1. Основное преимущество по сравнению с плацебо достигается схемой низкой интенсивности со значительно меньшей избыточной выгодой, чем стандартная по интенсивности схема. Неудивительно, что частота развития крупных кровотечений в группах, получающих терапию низкой интенсивности, в обоих исследованиях (1% в год) была ниже, чем группах, получающих терапию стандартной интенсивности, в предыдущих исследованиях (2-4% в год) даже при том, что ни в одном из исследований не имело достаточной мощности для обнаружения значимого различия в частотах развития кровотечений. 

Однако при прямом сравнении с результатами исследования ELATE частота развития крупных кровотечений в группе участников, получавших терапию стандартной интенсивности антикоагулянтами для приема внутрь, оказалась такой же низкой, как и в группе, получавшей терапию низкой интенсивности. Таким образом, практические рекомендации в настоящее время зависят от того, как этот низкий уровень развития кровотечений может быть достигнут для всех больных. Если риск кровотечения у данного больного оценен низко (1% в год), ему показана схема терапии стандартной интенсивности, имеющая более высокую эффективность. Поскольку в ходе исследования PREVENT установлено, что меньшие целевые значения МНО в 1,5-2,0 могут быть достигнуты при менее частом проведении анализов на МНО, больные могут выбрать этот вариант лечения, если они предпочитают более длительные интервалы между анализами.

Объединенные результаты исследований PREVENT и ELATE, показывающие результативность профилактики рецидивов в 3 различных схемах (плацебо/не леченные антикоагулянтами для приема внутрь МНО 1,5-2,0 против МНО 2,0-3,0). Источник: Ridker P.M., Goldhaber S.Z., Danielson E. et al. Long-term, low-intensity warfarin therapy for the prevention of recurrent venous thromboembolism // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348. - P. 1425-1434.
Рис. 1. Объединенные результаты исследований PREVENT и ELATE, показывающие результативность профилактики рецидивов в 3 различных схемах (плацебо/не леченные антикоагулянтами для приема внутрь МНО 1,5-2,0 против МНО 2,0-3,0). 
Источник: Ridker P.M., Goldhaber S.Z., Danielson E. et al. Long-term, low-intensity warfarin therapy for the prevention of recurrent venous thromboembolism // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348. - P. 1425-1434.

Sebastian M. Schellong, Henri Bounameaux и Harry R. Büller
Венозная тромбоэмболия
Похожие статьи
показать еще
 
Сердечно-сосудистая хирургия