Методы лечения венозной тромбоэмболии в острой стадии

14 Марта в 15:27 3163 0


Более 90% больных ВТЭ лечат с помощью одной только терапии антикоагулянтами; в случае ТГВ - в сочетании с компрессионной терапией. Из всего спектра лечения альтернативы или дополнения могут быть рассмотрены только для отдельных больных в определенном состоянии. Большинство таких случаев связаны с противопоказаниями к терапии антикоагулянтами, гемодинамической нестабильностью или декомпенсацией кровообращения нижних конечностей. 

Первоначальная антикоагуляция

Применение гепарина в терапевтических дозах - в настоящее время стандарт для начальной антикоагуляции. Пациентам с ТЭЛА с высокой степенью риска следует назначать нефракционированный гепарин (НФГ), что обосновано возможностью последующих вмешательств с высоким риском кровотечения. Почти все существующие препараты низкомолекулярного гепарина (НМГ) протестированы у пациентов вне группы высокого риска по отношению к НФГ. Несколько метаисследований объединили эти клинические испытания. Общим результатом стала информация о том, что фиксированные дозы вводимых п/к без лабораторного контроля низкомолекулярных гепаринов, по крайней мере, столь же безопасны и эффективны, как в/в введение НФГ с мониторированием активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). 

Результаты одного клинического испытания с ясностью продемонстрировали это для ТЭЛА. Что касается развития крупных кровотечений, то некоторые метаисследования показали превосходство НМГ. Эти результаты применимы для пациентов с сохраненной функцией почек. Таким образом, НМГ следует рассматривать как фактический стандарт для начальной антикоагуляции больных ВТЭ, т.е. в случаях ТГВ и ТЭЛА. Различные препараты с соответствующими схемами дозировок приведены в табл. 1. Больных со сниженной функцией почек и с кожной аллергией на низкомолекулярные гепарины можно лечить с помощью в/в введения НФГ или препарата фондапаринукс. Для повышения эффективности действия назначенного НФГ необходимо корректировать дозу согласно значениям АЧТВ по номограмме. В целях диагностики индуцированной гепарином тромбоцитопении в 1-е сут лечения гепарином необходимо выполнить подсчет тромбоцитов, анализ повторить во время введения гепарина на 7-е сут и затем с регулярной периодичностью. 

Таблица 1
Лечение начала острой венозной тромбоэмболии антикоагулянтами 

Препарат

Основное вещество

Изготовитель

Доза

Режим

Цертопарин

Моноэмболекс

Novartis

8000 aXa ед

2 раза в сутки

Далтепарин

Фрагмин

Pfizer

100 aXa ед/кг массы тела

2 раза в сутки

Эноксапарин

Ловенокс/ клексан

Sanofi-Aventis

1,0 мг/кг массы тела

2 раза в сутки

Эноксапарин

Ловенокс/ клексан

Sanofi-Aventis

1,5 мг/кг массы тела

1 раз в сутки

НадропаринФраксипаринGlaxoSmithKline85 aXa ед/кг массы тела2 раза в сутки
НадропаринФраксипаринGlaxoSmithKline171 aXa ед/кг массы тела1 раз в сутки
ТинзапаринИннохепLeo175 aXa ед/кг массы тела1 раз в сутки
ФондапаринуксАрикстраGSK7,5 мг (5,0 мг ‹50 кг массы тела и 10 мг ‹100 кг массы тела )1 раз в сутки
Примечание: aXa - антифактор Xa. 

В двух крупномасштабных клинических испытаниях исследована эффективность синтетического препарата фондапаринукса в первоначальной антикоагуляции при ТГВ и ТЭЛА. Их результаты показали, что препарат не уступает НМГ при применении у больных с ТГВ и не уступает НФГ при применении у больных с ТЭЛА. Препарат зарегистрирован в большинстве европейских стран. Назначают однократную п/к инъекцию 7,5 мг (5,0 мг для лиц весом менее 50 кг и 10 мг для лиц весом более 100 кг). Как и НМГ, препарат выделяется через почки и поэтому не может быть назначен при почечной недостаточности. Однако он не дает перекрестную реакцию с НМГ при кожной аллергии и не может индуцировать тромбоцитопению. Кроме того, преимущество фондапаринукса - его синтетическая природа, в то время как гепарины производят из биологического материала. 

Первоначальную антикоагуляцию гепарином или фондапаринуксом необходимо назначать на период не менее 5 сут. По истечении этого срока следует ранняя поддерживающая терапия. Действующий стандарт подразумевает переход на терапию антагонистами витамина K. Поскольку для достижения терапевтической антикоагуляции антагонистами витамина K требуется 5-7 сут, первые дозы могут быть даны одновременно с первоначальной антикоагуляцией; большинству пациентов - в день после постановки диагноза. Первоначальную антикоагуляцию останавливают, когда будет достигнут намеченный терапевтический эффект антагонистов витамина K. 

Системный тромболизис

Системный тромболизис при ВТЭ может уменьшить объем тромба быстрее и более полно, чем только антикоагуляция. Это справедливо для ТЭЛА, так же как и для ТГВ. С другой стороны, могут быть геморрагические осложнения по сравнению с обычной антикоагуляцией. Частота развития тяжелых кровотечений, внутричерепных кровоизлияний и фатальных кровотечений составляет приблизительно 15, 1,5 и 1%, соответственно. 

При ТЭЛА цель тромболизиса краткосрочная. Снижение тромбической обструкции бассейна ЛА позволяет восстановиться ПЖ после тяжелой дисфункции или выраженной недостаточности. Очевидно, что преимущество существует, только если функция ПЖ находится под серьезной угрозой. Это наблюдают у всех больных с гипотензией или шоком, т.е. у всех пациентов с высоким риском. 

Проведенный недавно метаанализ всех рандомизированных исследований, сравнивающих тромболитическую терапию с гепарином, показал, что только у гемодинамически неустойчивых больных тромболизис связан с сокращением частоты рецидивов и летального исхода. Если этих больных исключали из анализа, никакой пользы от тромболизиса не выявлялось. Предпочтительная схема включает в/в введение 100 мг рекомбинантного активатора плазминогена в течение 2 ч; нагрузочная доза 10 мг может быть введена струйно. В ходе сердечно-легочной реанимации доза 100 мг может быть введена как фракционированная болюсная инъекция. 

Альтернативные схемы состоят либо из больших доз урокиназы, либо из больших доз стрептокиназы. Напротив, несомненно, не существует никаких показаний для проведения тромболитической терапии у пациентов с низким уровнем риска. Однако в настоящее время обсуждают, есть ли польза от тромболизиса больным со средним уровнем риска. Результаты одного рандомизированного контролируемого испытания показали, что клиническое течение болезни может быть улучшено. Однако никакого воздействия на смертность не было. Кроме того, в ходе этого исследования проводили строгий отбор участников по показателям коморбидности и риска развития кровотечений. В выявлении пациентов, у которых нужно рассмотреть возможность применения тромболитической терапии, помимо ЭхоКГ может помочь измерение уровня сердечных тропонинов и прогормона мозгового натрийуретического пептида (pro-BNP). Схема стратифицированного назначения системного тромболизиса при ТЭЛА приведена в табл. 2.

Таблица 2
Принцип лечения тромбоэмболии легочной артерии при стратификации гемодинамической ситуации 

Гемодинамическая ситуация

Методы обработки

Остановка сердца

Сердечно-легочная реанимация.

Интубация, вентиляция.

Срочный систематический тромболизис без учета риска кровотечения.

Антикоагулянты (НФГ)

Нестабильная гемодинамика

Катехоламины.

Интубация, вентиляция при необходимости.

Ранний системный тромболизис (2 ч) с учетом риска только жизнеугрожающего кровотечения.

Антикоагулянты (НФГ)

Стабильная гемодинамика; правожелудочковая дисфункция по данным ЭхоКГ, положительные тропонины сердца

Терапевтическая доза антикоагулянтов (НМГ, фондапаринукс).

Рассмотреть возможность элективного систематического тромболизиса (2 ч) у пациентов без повышенного риска кровотечения

Стабильная гемодинамика; отсутствие правожелудочковой недостаточности по данным ЭхоКГ

Терапия антикоагулянтами.

(НМГ, НФГ, фондапаринукс)

Цель тромболизиса при ТГВ - исключительно долгосрочная, т.е. сокращение частоты и тяжести ПТС. Предполагают, что удаление сгустка уменьшает сопротивление венозному оттоку и препятствует рубцеванию венозных клапанов, что способствует сохранению венозной гемодинамики. Анализ ретроспективных и проспективных групп дает некоторые указания на то, что эта концепция действенна, однако предварительным условием является полный ранний лизис всего сгустка. Этот результат будет достигнут в лучшем случае только у трети пациентов. 

Учитывая низкую частоту развития клинически тяжелых случаев ПТС (приблизительно 10% при обычном лечении) и существование потенциально жизнеугрожающих осложнений системного тромболизиса, судя по всему, польза от тромболитической терапии весьма ограниченна. На самом деле очень малое число сообщающих об отдаленных результатах рандомизированных контролируемых испытаний имеют небольшой масштаб, методологические недостатки, и не доказывают, что системный тромболизис превосходит текущий стандарт терапии, состоящий из антикоагуляции и ношения компрессионных чулок в течение по крайней мере 2 лет. Единственным показанием может быть исключительно редкое состояние циркуляторной сдавливающей венозной гангрены, потому что даже неполный лизис с частичным восстановлением просвета подвздошных вен мог бы преодолеть острое нарушение гемодинамики. 

Катетерные вмешательства

Несколько авторов убедительно продемонстрировали, что отягощающее воздействие тромба ЛА можно уменьшить механической фрагментацией, что дает возможность быстрого восстановления функции ПЖ. Применяют трансфеморальный, трансъяремный или трасбрахиальный катетеры с местным тромболизисом или без него. Нет никаких данных относительно того, является ли этот подход более эффективным, чем системный тромболизис. Однако несомненно, что он требует более сложного материального обеспечения, оборудования и квалифицированного персонала. Очевидно, что проспективное исследование по изучению потенциальной ценности такого подхода к лечению невыполнимо. Тем не менее механическое дробление тромба может быть полезным для гемодинамически нестабильных больных со значимыми противопоказаниями к системному тромболизису, например больные в раннем послеоперационном периоде, особенно после хирургического вмешательства на головном мозге или в раннем послеродовом периоде. 

В последние годы возрастает интерес специалистов к внедрению катетерных методов для лечения ТГВ. Наиболее широко распространенная процедура - дистальная катетеризация вены с введением в тромб тромболитических агентов. Если сгусток успешно удален, остающийся стеноз, в частности в подвздошных сегментах, подвергается восстановлению с помощью баллонной ангиопластики с или без установки стента. Существует реестр подобных процедур, число зарегистрированных случаев в котором возрастает. У большинства пациентов наблюдают нисходящий тип ТГВ. Однако конечный критерий успеха, т.е. частота и выраженность ПТС у пролеченных пациентов, систематически не оценивали. Перед тем как рекомендовать лечение ВТЭ с помощью катерных методик, необходимо четко определить долгосрочную пользу от процедуры, для чего необходимо проведение рандомизированных контролируемых исследований соответствующего дизайна. 

Кава-фильтры

Кавальные фильтры широко использовали в прошлом, с резким снижением частоты их применения в последнее десятилетие. Обоснование для установки кавального фильтра - снижение вероятности развития легочной эмболии (в том числе повторной) из точно установленного проксимального участка ТГВ. Разработано несколько типов строения фильтра. В дополнение к техническим деталям введения и установки фильтра основные отличия связаны с долговечностью и осложнениями, такими как фрагментация фильтра, перфорация, миграция, эмболизация или тромбоз фильтра. 

После десятилетий очевидного злоупотребления данным подходом рандомизированным контролируемым испытанием было установлено, что при проксимальном ТГВ частота ранней ТЭЛА может быть снижена благодаря применению кавального фильтра в дополнение к стандартной антикоагуляции, даже притом что смертность не изменяется. Однако в долгосрочной перспективе в группе больных с установленным кава-фильтром было значительно больше случаев рецидива ТГВ, чем в получавшей стандартное лечение группе. 

В наши дни единственное показание для установки кава-фильтра - ранние рецидивы ТЭЛА, несмотря на надлежащую антикоагуляцию или абсолютные противопоказания к проведению антикоагуляции любого типа и интенсивности. Однако у таких пациентов существует не только высокий риск тромбоза фильтра и последующего развития ТЭЛА, у большинства из них рано и поздно будет выявлен распространенный рак. Независимо от того, какая из редких причин послужила основанием для установки устройства конкретному пациенту, временным фильтрам следует отдавать предпочтение перед постоянными. 

Хирургия

Экстренная открытая тромбэктомия ЛА - процедура, история которой насчитывает более 150 лет, - не имеет никакого очевидного значения в современной медицине. В замечательном проспективном сравнении с системным тромболизисом не удалось обнаружить какого-либо преимущества тромбэктомии при искусственном кровообращении, обеспечиваемом с помощью аппарата искусственного кровообращения. Такая процедура требует еще большего оснащения, чем механическая фрагментация тромба. Теоретически это может быть вариантом для больного в ходе сердечно-легочной реанимации, который не может быть стабилизирован системным тромболизисом. Однако для обоснования этой концепции следует документировать по крайней мере два случая, закончившихся полным восстановлением. 

При ТГВ научное обоснование ценности основанного на тромбэктомии подхода даже меньше, чем для тромболитической терапии. Только одним рандомизированным контролируемым испытанием был (в которое включено 30 пациентов с неполным наблюдением и нестандартизированным лечением в контрольной группе) оценен целевой критерий, т.е. развитие ПТС. Важнейшей находкой во всех более крупномасштабных когортных исследованиях стало то, что связанная с процедурой смертность составляет приблизительно 3%. Еще одна проблема - высокая частота ранней и поздней повторной окклюзии (реокклюзии). Как и в случае катетерного вмешательства, хирургический подход допустим для лечения (если это вообще приемлемо) лишь ТГВ нисходящей подвздошной вены, произошедшем недавно у молодых и практически здоровых лиц. 

Подход к первичной терапии

По традиции в некоторых европейских странах методом лечения ТГВ был постельный режим. Результаты двух рандомизированных контролируемых испытаний, несмотря на ограниченный объем выборки, показали, что в условиях терапевтической антикоагуляции постельный режим не снижает эмболический потенциал острого ТГВ. Кроме того, способность передвигаться немедленно после проведения градуированной компрессионной терапии имеет преимущество в плане снижения выраженности симптомов. 

Появление низкомолекулярных гепаринов привнесло перспективу в амбулаторное ведение ТГВ. Результаты двух рандомизированных контролируемых испытаний показали, что, по крайней мере у отдельных пациентов, лечение на дому с п/к введением НМГ столь же безопасно и эффективно, как и стационарное лечение с в/в введением НФГ. Последующие исследования применимости этого подхода обнаружили, что для амбулаторного лечения ТГВ необходимо соблюдение некоторых условий. Связанные с пациентом факторы включают низкий риск развития острого кровотечения и полную комплаентность. Связанные с учреждением факторы включают возможность проводить индивидуальное обучение пациента персоналом на момент постановки диагноза, круглосуточная доступность и способность предоставлять или организовывать профессиональный уход на дому в случае необходимости. 

Особенности ТГВ и сопутствующие заболевания представляются менее важными. При соблюдении этих требований лечение 80-90% больных с острым проксимальным ТГВ можно проводить преимущественно на дому. Что касается краткосрочного прогноза, то как для больного с острой ТЭЛА без какого-либо нарушения гемодинамики, так и для пациента лишь с ТГВ могут быть рассмотрены домашнее лечение или ранняя выписка. Однако необходимое условие - всесторонняя стратификация рисков, включающая ЭхоКГ.

Sebastian M. Schellong, Henri Bounameaux и Harry R. Büller
Венозная тромбоэмболия
Похожие статьи
показать еще
 
Сердечно-сосудистая хирургия