Медикаментозное лечение вторичной легочной гипертензии

22 Ноября в 11:03 6939 0


Медикаментозное лечение при вторичной лёгочной гипертензии должно быть направлено, прежде всего, на коррекцию основного заболевания. Например, при лечении больных ХОБЛ с лёгочной гипертензией необходимо использовать в полном объёме все средства для максимального улучшения бронхиальной проходимости, оптимизации показателей газообмена и контроля воспаления дыхательных путей. К числу основных препаратов для лечения таких больных относят холинергические препараты, агонистов β2-адренорецепторов, теофиллин, ингаляционные глюкокортикоиды. При развитии инфекционных обострений используют антибиотики. Следует отметить, что агонисты β2-адренорецепторов и теофиллин, кроме бронхорасширяющего эффекта, обладают также умеренным действием на сосуды малого круга кровообращения, то есть способны снизить давление в легочной артерии и легочное сосудистое сопротивление, а также увеличить фракцию выброса ПЖ у больных ХОБЛ. В недавно проведенном исследовании, Cazzola с коллегами показали, что одна ингаляция длительно действующих агонистов β2-адренорецепторов формотерола или салметерола приводит к снижению максимального систолического давления в легочной артерии в течение 1 ч на 3-4 мм рт.ст.

Было предпринято множество попыток найти оптимальный вазодилататор, снижающий давление в легочной артерии у пациентов с хроническими респираторными заболеваниями. Для этой цели предлагали использовать блокаторы кальциевых каналов, празозин, нитраты и гидралазин. Несмотря на то что в некоторых краткосрочных исследованиях была показана способность данных препаратов улучшать показатели лёгочной гемодинамики, данных об их положительном действии в течение длительного времени (более 3-6 мес) практически нет. 

При этом серьёзные побочные эффекты вазодилататоров ограничивают их использование у больных с респираторными заболеваниями. Основным побочным эффектом данной группы препаратов считают усугубление артериальной гипоксемии, связанной с расширением лёгочных сосудов в плохо перфузируемых зонах легких. Кроме того, действие всех вазодилататоров неселективно, вследствие чего они влияют как на лёгочное, так и на системное кровообращение, вызывая в итоге системную гипотензию и тахикардию. 

Например, была показана способность нифедипина снижать давление в лёгочной артерии и повышать сердечный выброс у больных ХОБЛ с лёгочной гипертензией как в покое, так и при физических нагрузках. Однако нифедипин усиливает перфузию плохо вентилируемых регионов лёгких, что ведет к ухудшению вентиляционно-перфузионых соотношений и снижению РаО2, то есть препарат подавляет гипоксическую лёгочную вазоконстрикцию. Кроме того, благоприятного воздействия антагонистов кальция на параметры лёгочной гемодинамики не было выявлено при длительном лечении больных ХОБЛ с лёгочной гипертензией. 

Аналогичную ситуацию наблюдают и при назначении нитратов: острые пробы демонстрируют умеренное снижение лёгочного сосудистого сопротивления и давления в лёгочной артерии, однако при этом происходит ухудшение газообмена. В длительных исследованиях не было выявлено положительного влияния препаратов на легочную гемодинамику. 

Данные об эффективности ингибиторов АПФ довольно противоречивы. С одной стороны, есть сведения о том, что на фоне лечения ингибиторами АПФ наблюдают снижение лёгочного сосудистого сопротивления, давления в лёгочной артерии и повышение сердечного выброса. С другой стороны, эффективность ингибиторов АПФ у больных с хроническими респираторными заболеваниями не была подтверждена в длительных плацебо-контролируемых исследованиях. Возможным объяснением такого противоречия считают недавно открытый полиморфизм гена АПФ. Описано 3 подтипа: DD, II, ID. Kanazawa с коллегами показали, что назначение каптоприла приводит к более выраженному снижению легочного сосудистого сопротивления, давления в лёгочной артерии и концентрации лактата крови у больных ХОБЛ с подтипами гена АПФ II и ID, в то время как у больных с подтипом DD каптоприл не приводил к какому-нибудь значимому положительному эффекту. Таким образом, определение полиморфизма гена АПФ может в будущем помочь в подборе эффективного лечения лёгочной гипертензии у больных с хроническими респираторными заболеваниями. 

Сегодня в качестве довольно перспективных препаратов для лечения вторичной легочной гипертензии рассматривают антагонистов рецепторов ангиотензина-II. Morrell с коллегами провели плацебо-контролируемое исследование эффективности лозартана, который назначали в дозе 50 мг/с больным ХОБЛ с легочной гипертензией. В течение 1 года наблюдений в группе плацебо была отмечена тенденция к повышению давления в легочной артерии (транстрикуидальный градиент увеличился с 43,4 до 48,4 мм рт.ст.), в то же время давление в легочной артерии было стабильным у больных, получавших лозартан (транстрикуидальный градиент составил 42,8 и 43,6 мм рт.ст. в начале и конце исследования, соответственно). Наибольший положительный эффект лозартана на гемодинамику наблюдали у больных с транстрикуидальным градиентом более 40 мм рт.ст.

Эффективность сердечных гликозидов у больных легочным сердцем была показана только при наличии патологии ЛЖ. Сердечные гликозиды могут также быть полезны при развитии мерцательной аритмии. У больных с хроническими респираторными заболеваниям в условиях гипоксемии и при приёме агонистов β2-адренорецепторов риск развития дигиталисной интоксикации может быть повышен. 

Уменьшение внутрисосудистого объёма жидкости способствует улучшению легочной гемодинамики, газообмена и уменьшению выраженности клинических симптомов у больных с лёгочным сердцем. Для этих целей обычно используют диуретики. Диуретики следует назначать осторожно, начиная с небольших доз, поскольку при развитии правожелудочковой сердечной недостаточности сердечный выброс больше зависит от преднагрузки, и, следовательно, чрезмерное сокращение внутрисосудистого объёма жидкости может привести к уменьшению объёма наполнения ПЖ и снижению сердечного выброса, а также к повышению вязкости крови. 

Простым методом для оценки внутрисосудистого объёма считают контроль концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови. Стабильные значения данных параметров говорят о сохранности перфузии почек и других органов. Ухудшение этих показателей требует уменьшение доз диуретиков. 

Другим серьёзным побочным эффектом мочегонной терапии считают развитие метаболического алкалоза, который у больных с дыхательной недостаточностью может приводить к угнетению активности дыхательного центра и ухудшению показателей газообмена. 

Использование оксида азота. Оксид азота считают одним из важнейших медиаторов многих физиологических и патофизиологических процессов в большинстве систем организма: сердечно-сосудистой, дыхательной, нервной, иммунной, пищеварительной и мочеполовой. Оксид азота регулирует тонус и проницаемость сосудов, тонус гладких мышц внутренних органов, процессы воспаления и иммунной защиты. 


Впервые ингаляционный оксид азота для лечения лёгочной гипертензии был применен Pepke-Zaba в 1991 г. В настоящее время ингаляционную терапию оксидом азота широко используют для лечения пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом, при различных состояниях, сопровождающихся лёгочной гипертензией, а также при заболеваниях, приводящих к нарушению газообмена, таких как ХОБЛ и идиопатический лёгочный фиброз. 

В отличие от системных вазодилататоров, ингаляционный оксид азота обладает селективным действием на сосуды малого круга, то есть не действуют на системное кровообращение и не вызывает системной гипотензии. Благоприятные гемодинамические эффекты ингаляционного оксида азота у больных ХОБЛ с легочной гипертензией были продемонстрированы в ряде исследований. Так, в исследовании Germann было отмечено снижение лёгочного сосудистого сопротивления и давления в лёгочной артерии на 26 и 17%, соответственно, в исследовании Moinard — на 29 и 19%, в одном из наших исследований — на 32 и 22%. 

Кроме того, оксид азота играет важную роль в предотвращении и обратном развитии ремоделирования лёгочных сосудов и ПЖ. В работах in vitro была продемонстрирована способность этого вещества регулировать процесс утолщения интимы легочных артерий, включая пролиферацию, миграцию и апоптоз гладкомышечных клеток, а также формирование экстрацеллюлярного матрикса.

Оптимальными дозами ингаляционного оксида азота считают концентрации 2-10 ppm, высокие концентрации NO (более 20 ppm) способны вызвать чрезмерное расширение легочных сосудов и привести к ухудшению вентиляционно-перфузионных отношений и гипоксемии. Благоприятный эффект оксида азота на газообмен у больных ХОБЛ показан в исследованиях, где данный агент использовали в сочетании с кислородом. Полученные результаты позволяют думать о том, что комбинация оксида азота и кислорода у пациентов с ХОБЛ и легочной гипертензией может быть серьезной альтернативой традиционной терапии.

Недавно были получены первые данные о длительной ингаляции оксида азота в домашних условиях у больных ХОБЛ с лёгочной гипертензией. Vonbank с коллегами на протяжении 3 мес проводили сравнение эффективности комбинированного применения оксида азота и кислорода и монотерапии кислородом у больных ХОБЛ тяжелого течения. У пациентов, получавших комбинированную терапию, выявили значительные положительные изменения гемодинамических показателей: снижение давления в лёгочной артерии от 27,6±4,4 до 20,6±4,9 мм рт.ст., повышение сердечного выброса от 5,6±1,3 до 6,1±1,0 л/мин. У больных, получавших только кислород, данные параметры не изменились. 

Новые методы лечения. В течение последних лет появилось несколько перспективных веществ, эффективность которых уже доказана у больных с первичной легочной гипертензией. К числу таких препаратов относят простациклин и его аналоги, антагонисты рецепторов эндотелина и ингибиторы фосфодиэстеразы типа V. 

Внутривенное введение простациклина больным с ХОБЛ тяжёлого течения и легочной гипертензией приводило к снижению лёгочного сосудистого сопротивления, однако уже через сутки эффект вещества полностью исчезал. Кроме того, на фоне введения простациклина наблюдали снижение РаО2 и усиление процессов шунтирования. Такие же неблагоприятные эффекты простациклина были отмечены у больных с идиопатическим лёгочным фиброзом. Однако благоприятный эффект простациклина выявили при других вторичных формах лёгочной гипертензии: у больных с интерстициальным лёгочным фиброзом на фоне системной склеродермии и у больных с саркоидозом. 

Другой путь доставки аналогов простациклина — ингаляционный позволяет сохранить положительный эффект препарата на лёгочную гемодинамику, и в то же время устранить неблагоприятные эффекты на газообмен и системную гемодинамику. Olschewski с коллегами показали высокую эффективность ингаляционной формы препарата простациклина — илопроста у больных с лёгочной гипертензией на фоне идиопатического лёгочного фиброза. Препарат значительно снижал лёгочное сосудистое сопротивление, но при этом не влиял на РаО2 и на системное АД. Эффективность ингаляционного илопроста была продемонстрирована также у больных с лёгочной гипертензией на фоне саркоидоза. 

Силденафил — селективный ингибитор цГМФ-зависимой фосфодиэстеразы типа V. Препарат предотвращает деградацию цГМФ, приводит к снижению давления в легочной артерии. Эффективность силденафила у больных с идиопатическим легочным фиброзом и лёгочной гипертензией сравнима с эффективностью оксида азота по влиянию на давление в лёгочной артерии и лёгочное сосудистое сопротивление, но, в отличие от всех известных лекарственных препаратов, силденафил повышает РаО2. В исследовании Аlр лечение силденафилом в дозе 50 мг 2 раза в день в течение 3 мес у больных ХОБЛ способствовало снижению давления в легочной артерии от 30,2±5,5 до 24,6±4,2 мм рт.ст. и легочного сосудистого сопротивления от 401±108 до 264±52 динхсхсм5, кроме того, у больных значительно увеличилась пройденная дистанция в тесте с 6-минутной ходьбой: от 351±49 до 433±52 м. Приблизительно такие же данные об эффективности силденафила уже получены у больных идиопатическим легочным фиброзом с легочной гипертензией: применение препарата в течение 3 мес приводило к увеличению дистанции в тест с  6-минутной ходьбой в среднем на 49 м.

Босентан — антагонист рецепторов эндотелина-1, который блокирует рецепторы типа А и типа В. Активация этих рецепторов, расположенных на гладкомышечных клетках, вызывает вазоконстрикторный и митогенный эффекты. По данным пилотного исследования, применение босентана у больных с идиопатическим лёгочным фиброзом не приводила к ухудшению вентиляционно-перфузионных отношений, увеличению шунтирования и снижению РаО2. При этом наблюдали небольшое, но статистически значимое снижение давления в лёгочной артерии (от 22,4 до 19,7 мм рт.ст.). По данным недавно завершившегося исследования BUILD-1, в которое было включено 158 больных идиопатическим лёгочным фиброзом, лечение босентаном на протяжении 1 года привело к снижению неблагоприятных совокупных событий (летального исхода и клинического ухудшения). С учётом значительного повышения у больных ХОБЛ уровня эндотелина-1 в крови, существуют теоретические предпосылки для использования у этих больных антагонистов рецепторов эндотелина.

Авдеев С.Н. 
Вторичная легочная гипертензия
Похожие статьи
показать еще
 
Сердечно-сосудистая хирургия