Медикаментозное лечение идиопатической (первичной) легочной гипертензии

08 Ноября в 12:50 2774 0


Антикоагулянты и дезагреганты

НАКГ показаны больным идиопатической лёгочной гипертензией в связи с наличием у них факторов риска венозных тромбоэмболий (сердечная недостаточность, малоподвижный образ жизни), а также предрасположенностью к тромботическим изменениям в лёгочных сосудах (микроциркуляторном русле и эластических легочных артериях) из-за гиперкоагуляции и снижения фибринолитического потенциала. Положительный эффект НАКГ у больных идиопатической лёгочной гипертензией был доказан в одноцентровых, не рандомизированных, ретроспективных исследованиях. При назначении варфарина отмечали удвоение 3-летней выживаемости больных идиопатической лёгочной гипертензией, причём среди пациентов как с положительным, так и отрицательным ответом на блокаторы медленных кальциевых каналов. Начальная доза варфарина составляет 2,5-5 мг. Дальнейший режим дозирования устанавливают индивидуально под контролем МНО. Целевой уровень МНО при идиопатической лёгочной гипертензии составляет 1,5-2,5. Препарат принимают 1 раз после ужина. Наиболее частым побочным эффектом варфарина бывает кровоточивость, редко возникают диарея, повышение активности ферментов печени, экзема, васкулиты, выпадение волос. 

В качестве альтернативы варфарину у ряда больных идиопатической лёгочной гипертензией с повышенным риском кровотечений или непереносимости препарата возможно назначение НМГ (надропарина или эноксапарина). В течение первого месяца терапии применяют надропарин в дозе 15 000 UAXa IC 2 раза в сутки или эноксапарин по 1 мг/кг массы тела 2 раза в сутки. В последующем назначают меньше профилактические дозы: надопарин по 7500 UAXa IC 1-2 раза в сутки и эноксапарин по 20-40 мг 1-2 раза в сутки. При назначении больным идиопатической легочной гипертензией дезагрегантов особый лабораторный контроль не проводят. Наиболее популярный препарат из этой группы - ацетилсалициловая кислота. Предпочтительно использование специальных форм ацетилсалициловой кислоты с минимальным риском ульцерогенного эффекта.

Диуретики

С помощью мочегонных препаратов можно улучшить клиническое состояние больных идиопатической легочной гипертензией и эти лекарственные средства рекомендуют всегда применять при развитии декомпенсации, хотя специальных рандомизированных исследований, посвященных данной проблеме, до настоящего времени не проводили. По этой причине врач сам определяет конкретный препарат. Дозы диуретиков следует аккуратно титровать во избежание резкого снижения объема циркулирующей крови и АД. Применяют петлевые диуретики: фуросемид по 20-120 мг/сут, этакриновую кислоту в дозе 50-100 мг/сут, торасемид по 5-10 мг/сут. Целесообразно дополнительно назначать антагонисты альдостерона: спирополактон (верошпирон) в дозе 25—150 мг. Во всех случаях применения диуретиков необходим тщательный контроль содержания электролитов в крови, а также состояния функций почек. 

Оксигенотерапия 

Эффективность длительных ингаляций кислорода у больных идиопатической легочной гипертензией не доказана. Однако пациентам с выраженной артериальной гипоксемией в покое часто при вторичном открытии овального окна с помощью оксигенотерапии можно облегчить состояние — уменьшить одышку в покое. Важно поддерживать сатурацию артериальной крови на уровне не менее 90%. 

Сердечные гликозиды и инотропные препараты 

Снижение сократимости ПЖ при идиопатической лёгочной гипертензии — один из важнейших механизмов развития и прогрессирования сердечной недостаточности. Внутривенное назначение дигоксина больным идиопатической лёгочной гипертензией способствует некоторому повышению сердечного выброса и сопровождается существенным уменьшением концентрации норадреналина в крови. Сердечные гликозиды можно назначать в редких случаях мерцательной аритмии для урежения желудочкового ритма. Добутамин используют лишь в терминальной стадии болезни, и в ряде случаев с помощью него можно достичь стабилизации состояния больных. 

Блокаторы медленных кальциевых каналов 

Благоприятные клинические эффекты блокаторов медленных кальциевых каналов при их назначении больным идиопатической лёгочной гипертензией с положительной острой пробой были доказаны в одноцентровых, нерандомизированных, неконтролируемых исследованиях. Применение нифедипина в высоких дозах (до 240 мг) было эффективным у больных идиопатической лёгочной гипертензией не только при кратковременном, но и при длительном назначении (до 2 лет). Почти у 50% пациентов отмечали выраженное и стойкое снижение давления в лёгочной артерии, а в ряде случаев — регрессию гипертрофии и дилатации ПЖ после 12 мес постоянной терапии. При проспективном 5-летнем наблюдении за 64 больными идиопатической легочной гипертензией наблюдали значительное улучшение ФК и прогноза у 23% пациентом, постоянно принимавших нифедипин в высоких дозах, по сравнению с группой сравнения (больные с отрицательной острой пробой). После 5 лет наблюдения выживаемость составила соответственно 94% и 36%.

Для длительного приема в настоящее время назначают нифедипин в пролонгированных формах, а также дигидропиридины III поколения (амлодипин, исрадипин, лацидипин), обладающие исключительное высоким сродством к гладкой мускулатуре легочных сосудов, превышающим данный показатель нифедипина. В случаях выраженной тахикардии применяют бензотиазепины (дилтиазем), которые, однако, обладают более слабым вазодилатирующим действием по сравнению с производными дигидропиридина. Верапамил не следует назначать больным идиопатической лёгочной гипертензией, так как он обладает выраженным отрицательным инотропным эффектом и вызывает незначительное снижение лёгочной артерии. Выбор препарата зависит от исходной ЧСС. Пациентам с относительной брадикардией следует рекомендовать дигидропиридиновые производные, а при относительной тахикардии — дилтиазем. В случае развития недостаточности кровообращения препаратом выбора для больных идиопатической лёгочной гипертензией считают амлодипин, приём которого не сопровождается увеличением смертности пациентов. Суточные дозы препаратов, доказавшие эффективность,  достаточно высокие: нифедипин — 120-240 мг, дилтиазем — 240-720 мг (табл. 1). Титрацию дозы следует осуществлять постепенно с небольших дозировок до максимально переносимых с учётом уровня давления в лёгочной артерии. 

Таблица 1
Блокаторы медленных кальциевых каналов для лечения идиопатической легочной гипертензии 
Лекарственный препаратНачальная дозаПрирост дозы через каждые 3-5 сутСуточная доза
Систолическое давление в лёгочной артерии менее 50 мм рт.ст.Систолическое давление в лёгочной артерии 50-100 мм рт.ст.Систолическое давление в лёгочной артерии боле 100 мм рт.ст.
Нифедипин
Исрадипин
Амлодипин
Лацидипин
Дилтиазем
20-40 мг
2,5-5 мг
2,5-5 мг
2-4 мг
30-60 мг
20 мг
2,5-5 мг
2,5 мг
2 мг
30 мг
40-60 мг
7,5-10 мг
10 мг
4 мг
120-180 мг
80-120 мг
10-12,5 мг
12,5 мг
4-8 мг
180-240 мг
120-180 мг
12,5-15 мг
15 мг
8 мг
240-360 мг

Терапия блокаторами медленных кальциевых каналов показана пациентам с сердечным индексом более 2,1 л/(мин х м²) и/или сатурацией венозной крови более 63% и/или давлением в ПП менее 10 мм рт.ст., с положительной острой пробой на назначение вазодилататора. У ряда пациентов на фоне терапии наблюдают снижение давления в лёгочной артерии и общего лёгочного сосудистого сопротивления до 50%, часто до нормальных значений. У пациентов с сердечным индексом более 2,1 л/(мин х м²) и/или сатурацией венозной крови более 63% и/или давлением в ПП менее 10 мм рт.ст. при отрицательной острой пробе успех от назначения вазодилататора сомнителен. 

При сердечном индексе менее 2,1 л/(мин х м²) и/или сатурацией венозной крови менее 63% и/или давлением в ПП более 10 мм рт.ст. блокаторы медленных кальциевых каналов абсолютно противопоказаны. 


Нередко развитие артериальной гипотензии и тахикардии препятствует назначению блокаторов медленных кальциевых каналов в адекватных дозах. У ряда больных возникает «ускользание» первичного эффекта, что выражается в ослаблении снижения общего лёгочного сосудистого сопротивления на фоне лечения. 

Простагландины 

Простагландины - мощные эндогенные вазодилататоры, обладающие целым спектром дополнительных эффектов (антиагрегационным, антипролиферативным и цитопротективным), которые направлены на предотвращение ремоделирования легочных сосудов (уменьшение повреждения эндотелиальных клеток и гиперкоагуляции). У больных идиопатической легочной гипертензией доказано нарушение продукции простациклина, снижение экспрессии простациклинсинтазы в легочных артериях, уменьшение экскреции метаболитов простациклина с мочой, что служит обоснованием для использования простациклина и его аналогов для лечения данных пациентов, хотя до сих пор не установлено, бывают нарушения продукции простациклина причиной или следствием идиопатической легочной гипертензии.

В 80-е годы клиническое использование простагландинов было связано с проведением острых проб для определения вазореактивности лёгочных сосудов. Затем оказалось, что при длительном назначении позитивный эффект простагландинов развивается даже у больных идиопатической лёгочной гипертензией с отрицательной острой пробой. 

Простагландин Е1- первый простагландин, использованный для лечения больных идиопатической легочной гипертензией. Благодаря очень короткому периоду полувыведения (3-5 мин) можно быстро титровать дозу до максимальной, а при необходимости почти моментально приостановить действие препарата. В лёгких инактивируется 90% простагландина Е1, поэтому его поступление в большой круг кровообращения очень низкое и выраженной артериальной гипотензии, как правило, не отмечают. Наличие антиагрегационного эффекта с учётом выраженных нарушений в системе гемостаза у больных идиопатической лёгочной гипертензией - положительное качество простагландина Е1. Целесообразно назначать данный препарат по схеме: начальную дозу 5-10мг/(кгхмин) постепенно увеличивают под контролем АД до максимальной дозы 30 мг/(кгхмин). Из возможных побочных эффектов следует отметить артериальную гипотензию, гиперемию лица, головные боли, боли в области сердца неопределённого характера, редко беспокоят боли в животе, тошнота, диарея. 

Простагландин Е1 — единственный доступный в России простагландин для лечения больных идиопатической лёгочной гипертензией. За рубежом применяют стабильные аналоги простациклина с различными фармакокинетическими особенностями. 
  • Эпопростенол - препарат простациклина для внутривенного введения (простагландин I2), который показан больным идиопатической лёгочной гипертензией III-IV ФК для длительной терапии. При длительном применении данное лекарственное средство способствует увеличению сердечного выброса и толерантности к физическим нагрузкам, уменьшению общего лёгочного сосудистого сопротивления, улучшению качества жизни. Инфузию начинают с дозы 2 мг/(кгхмин) и постепенно в течение 4-8 нед увеличивают до 10-40 мг/(кгхмин). Наиболее серьёзные побочные эффекты эпопростенола связаны с необходимостью использования инфузионной системы (тромбозы катетера, инфекционные осложнения, парадоксальные эмболии, нарушение работы помпы). 
  • Трепростинил — трициклический бензидиновый аналог эпопростенола, который рекомендован для внутривенного и подкожного введения для лечения больных идиопатической лёгочной гипертензией II, III, IV ФК. 
  • Берапрост - первый стабильный аналог простациклина для применения внутрь, рекомендованный для лечения больных идиопатической лёгочной гипертензией в Японии и Южной Корее. 
Илопрост — химически стабильный аналог простациклина для внутривенного введения, назначения внутрь и в форме аэрозоля для ингаляций. Особенно привлекательна последняя форма, поскольку благодаря ей достигают большей селективности препарата в отношении легочной циркуляции, что позволяет достичь снижения среднего давления в легочной артерии на 10-20% от исходного. Илопрост рекомендован для лечения больных идиопатической легочной гипертензией III и IV ФК.

Антагонисты рецепторов эндотелина

Эндотелин-1 - пептид эндотелиального происхождения, обладающий мощными вазокнстрикторными и митогенными свойствами в отношении гладкомышечных клеток. Эндотелин-1 связывается с двумя типами рецепторов: тип А (на гладкомышечных клетках) и тип В (на эндотелиальных и гладкомышечных клетках). Активация рецепторов к эндотелину-1 на гладкомышечных клетках сопровождается вазоконстрикторным и митогенным эффектом. Стимуляция рецепторов типа В способствует клиренсу эндотелина-1 в лёгких, увеличению продукции оксида азота и освобождению простациклина. В исследованиях по экспрессии эндотелина-1 в лёгочной ткани была подтверждена его роль в патогенезе идиопатической лёгочной гипертензии, однако не установлено, бывает ли повышенная продукция эндотелина-1 причиной или следствием заболевания. Активация системы эндотелина у больных идиопатической лёгочной гипертензией служит обоснованием для использования антагонистов рецепторов эндотелина, блокирующих рецепторы типа А или одновременно обоих типов. 

Бозентан — первый препарат этого класса, блокирующий оба типа рецепторов, рекомендованный в Европе, США, Канаде, а с 2006 г. и в России, для лечения больных идиопатической лёгочной гипертензией с III и IV ФК. В рандомизированных исследованиях у больных идиопатической лёгочной гипертензией доказана способность препарата улучшать толерантность к физическим нагрузкам, гемодинамические параметры и показатели ЭхоКГ, снижать ФК болезни. Рекомендуют назначать препарат в начальной дозе 62,5 мг 2 раза в сутки, а затем через 4 нед ее можно увеличить до 125 мг 2 раза в сутки. Бозентан — препарат выбора для больных с непереносимостью простаноидов. Необходимо проводить ежемесячный контроль активности трансаминаз в крови, а также определять содержание Нb и гематокрита в крови. У женщин, принимающих бозентан, необходима адекватная контрацепция с учётом возможного тератогенного эффекта препарата. 

За рубежом с 2007 г. для лечения больных идиопатической лёгочной гипертензией доступны селективные антагонисты рецепторов к эндотелину-1 типа А: ситакзентан (в Европе) в дозе 100 мг 1 раз в сутки при III ФК и амбризентан (в США) в дозе 5 и 10 мг 1 раз в сутки при II и III ФК. 

Оксид азота и ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 

Оксид азота — мощный вазодилататор, селективно действующий на сосуды малого круга кровообращения. При идиопатической лёгочной гипертензии нарушается продукция оксида азота, снижается экспрессия эндотелиальной синтазы оксида азота. В 80-е годы оксид азота использовали для оценки реактивности лёгочных сосудов. Острые пробы с ингаляцией оксида азота позволяют с точностью до 90% предсказать эффект блокаторов медленных кальциевых каналов. Описаны случаи эффективного и безопасного применения длительных (до 1,5 лет) ингаляций оксида азота при идиопатической лёгочной гипертензии. Больным идиопатической лёгочной гипертензией с хорошим эффектом проводят курсы (2-3 нед) ингаляций оксида азота в дозе 20-40 ррт продолжительностью 5-6 ч в сутки. 

Силденафил — мощный селективный ингибитор цГМФ-зависимой фосфодиэстеразы (тип 5), предотвращающий деградацию цГМФ и вызывающий снижение легочного сосудистого сопротивления и перегрузки ПЖ. К настоящему времени накоплены данные о хорошей переносимости и эффективности силденафила у больных идиопатической лёгочной гипертензией. В клинических исследованиях при идиопатической лёгочной гипертензии силденафил способствовал улучшению гемодинамики и толерантности к физическим нагрузкам. Побочные эффекты (головная боль, заложенность носа, приливы, нарушения зрения, диспепсия) отличали нечасто. С 2005 года силденафил в дозе 20 мг 3 раза в сутки рекомендован для лечения больных идиопатической лёгочной гипертензией II-IV ФК для улучшения переносимости физических нагрузок.

Комбинированная терапия

Больным идиопатической легочной гипертензией можно назначать несколько препаратов, воздействующих на различные звенья патогенеза. Как правило, вопрос о добавлении 2-го препарата возникает при недостаточной эффективности предшествующей терапии. Возможны комбинации бозентана и эпопростенола, бозентана и силденафила. Считают, что больным идиопатической лёгочной гипертензией, у которых при применении простаноидов не удается достичь улучшения, необходимо назначать бозентан или силденафил, что, как было показано в неконтролируемых исследованиях, позволяло улучшить гемодинамику и толерантность к физической нагрузке.

Чазова И.Е.
Идиопатическая (первичная) легочная гипертензия
Похожие статьи
показать еще
 
Сердечно-сосудистая хирургия