Лечение острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST. Часть 3

12 Февраля в 10:36 914 0


Ингибиторы IIB/IIIA рецепторов

Для клинического использования одобрены три препарата из этого класса: абциксимаб (фрагмент антитела), эптифибатид (низкомолекулярное соединение) и тирофибан. Они блокируют общий конечный путь активации тромбоцитов за счет связывания с фибриногеном и, в меньшей степени, с фактором Виллебранда. Таким образом, они ингибируют формирование мостиков между активированными тромбоцитами. Абциксимаб - это фрагмент моноклонального антитела, эптифибатид - циклический пептид, тирофибан - пептидоподобный ингибитор. Результаты рандомизированных исследований с ингибиторами IIb/IIIa рецепторов различаются в зависимости от того, подвергался ли больной с ОКС только консервативному лечению или ему выполнялась инвазивная процедура. 

Использование при консервативном лечении

Ингибиторы IIb/IIIa рецепторов имеют очень небольшой положительный эффект на исход в случае консервативного лечения ОКС. Метаанализ их применения, включающий 31 402 пациентов с ОКС, показал снижение смертности и ИМ в течение 30 сут только на 9%. Снижение риска было стабильным в различных группах больных и наиболее явным у пациентов высокого риска (с сахарным диабетом, депрессией сегмента SТ, положительным тропониновым тестом), а также у тех лиц, кому было выполнена ЧТА в ходе первой госпитализации по поводу текущего ОКС. Ингибиторы IIb/IIIa рецепторов не оказывают положительного эффекта у пациентов с отрицательным тропониновым тестом и у женщин. Среди пациентов c повышенным уровнем тропонина данные препараты одинаково эффективны как у мужчин, так и у женщин. Использование ингибиторов IIb/IIIa рецепторов сопряжено с увеличением частоты геморрагических осложнений, но частота внутричерепных кровоизлияний при этом не увеличивается. 

В дополнительных метаанализах изучался исход при использовании ингибиторов IIb/IIIa рецепторов у пациентов, получавших и консервативную терапию, и ЧТА. Снижение на 9% общего риска подтвердилось, но этот эффект был недостоверным у больных, которых лечили консервативно (в сравнении с плацебо) с риском развития ИМ и смерти в течение 30 сут (9,3 против 9,7%). Единственный достоверный положительный эффект наблюдался тогда, когда ингибиторы IIb/IIIa рецепторов использовались в ходе ЧТА. Эти данные подтверждены и в предыдущих исследованиях по снижению риска ишемических событий у больных, получавших ингибиторы IIb/IIIa рецепторов перед ЧТА. У пациентов с сахарным диабетом ингибиторы IIb/IIIa рецепторов продемонстрировали значимое снижение риска смерти в течение 30 сут, особенно если эти больные подвергались ЧТА. 

Применение абциксимаба не показало положительного эффекта, но было связано с увеличением частоты развития кровотечений. Напротив, эптифибатид уменьшал конечную точку по смертности и развитию ИМ в течение 30 сут (14,2 против 15,7% в группе плацебо). Положительный эффект сохранялся в течение 6 мес. Имелся повышенный риск кровотечения по TIMI (10,6 против 9,1%) без увеличения риска внутричерепных кровоизлияний. Частота встречаемости средней и тяжелой тромбоцитопении не различалась в двух группах (с абциксимабом и эптифибатидом). 

Тирофибан изучался в двух рандомизированных исследованиях, сравнивалась комбинация его с нефракционированными гепаринами и тирофибан без комбинации с нефракционированными гепаринами. Применение одного тирофибана сопровождалось увеличением числа неблагоприятных исходов, но снижение на 32% риска смерти, ИМ и развития рефрактерной ишемии было зафиксировано на 7-е сут, сохранялось на 30-е сут и на 6-й мес. 

В группе, где комбинация тирофибана с нефракционированными гепаринами сравнивалась с использованием только гепарина у пациентов высокого риска, серьезные геморрагические осложнения не были более частыми в группе тирофибана без гепарина. У больных с невысоким риском отмечалось снижение на 33% композитной конечной точки (по смертности, ИМ и рефрактерной ишемии) на 48-м ч, и на 30-х сут, но позднее положительного эффекта уже не наблюдалось. Однако положительный эффект был высокодостоверен у больных с положительным тропониновым тестом, частота встречаемости тромбоцитопении (менее 90 000/мм3) была достоверно чаще при использовании тирофибана, чем гепарина. 

Использование при хирургических вмешательствах

Ингибиторы IIb/IIIa рецепторов показывают наилучший эффект у тех больных с ОКС, кому выполняется ЧТА. Схожие результаты были получены в трех разных метаанализах при изучении эффектов ингибиторов IIb/IIIa рецепторов в условиях ЧТА. Два метаанализа показали, что достоверное снижение риска смерти и ИМ на 30-е сут выявляется, когда ингибиторы IIb/IIIa рецепторов вводятся до поступления больного в рентген-операционную и продолжают вводиться в ходе ЧТА. Другой метаанализ показал снижение риска на 27% на срок до 30 сут в группе из 20 186 больных. Однако в этих исследованиях ни применение тиенопиридинов, ни имплантация стентов не были рутинными мероприятиями. 

Абциксимабр

Он был первым препаратом, изучаемым в трех исследованиях в качестве дополнения к ЧТА у больных с ОКС. Всего включалось 7290 пациентов и было выявлено достоверное снижение смерти, ИМ и необходимости экстренной реваскуляризации в течение 30 сут. Данные этих исследований также продемонстрировали достоверное снижение поздней смертности. 

В исследовании CAPTURE (c7E3 антитромбоцитарная терапия у пациентов с нестабильной рефрактерной стенокардией) изучался эффект абциксимаба у больных с ОКС без элевации сегмента ST с планировавшейcя однососудистой ЧТА без имплантации стентов и использования клопидогрела. Лечение абциксимабом начинали за 24 ч до ЧТА и продолжали в течение 12 ч после ЧТА, при этом достоверно снижался риск смерти, ИМ и необходимости вмешательства по поводу повторной ишемии в течение 30 сут. Положительный эффект, как и в других исследованиях, был отмечен только у пациентов с положительным тропониновым тестом. 

В более позднем исследовании пациенты высокого риска с ОКС без элевации сегмента SТ были рандомизированы после лечения аспирином и клопидогрелом (в дозе 600 мг) на две группы - получающие абциксимаб или плацебо. В обеих группах имелась одинаковая доля пациентов с сахарным диабетом (26,9%). 52% больных имели повышенный уровень тропонина, а 24,1% - ИМ в анамнезе. В течение 30 сут конечная точка коронарных событий была достоверно ниже при лечение абциксимабом (8,9% против в плацебо группе 11,9%; отношение шансов 0,75; 95% ДИ 0,58-0,97, p=0,03). Наибольшее снижение риска в этом случае было связано со снижением риска смерти и развития ИМ. 

Эффективность была более выражена в определенных подгруппах, например у пациентов с повышенным уровнем тропонина (13,1 против 18,3%; отношение шансов 0,71; 95% ДИ 0,54-0,95, p=0,02). Продолжительность лечения не имела никакого влияния на конечный исход, не наблюдалось положительного эффекта у пациентов с нормальным уровнем тропонина и у больных сахарным диабетом. 


Исследование TARGET l (Do Tirofiban and ReoPro Give Similar Efficacy Outcome Trial, Сравнение эффективности тирофибана и реопро) стало единственным большим исследованием, где сравнивались абциксимаб и тирофибан. В этом исследовании 2/3 пациентов имели ОКС без элевации сегмента SТ. Абциксимаб был лучше тирофибана в стандартных дозах в плане снижения риска смерти, ИМ и необходимости реваскуляризации в течение 30 сут, но разница переставала быть достоверной через 6 мес и 1 год. 

Эптифибатид

Этот препарат впервые был изучен с участием тех пациентов, кому выполнялась ЧТА (IMPACT-2), включая 38% больных с нестабильной стенокардией, и он не показал положительного эффекта в сравнении с плацебо. В дальнейшем препарат изучался в другом исследовании с применением в повышенной дозе. В это исследование входило 46% больных с ОКС. В сравнении с плацебо достоверное снижение риска смерти, ИМ и необходимости экстренной ЧТА было зафиксировано на сроках 48 ч, 30 сут и 6 мес (6,6 против 10,5%; отношение шансов 0,63; 95% ДИ 0,47-0,84, p=0,0015 на 48 ч). Вторичные комбинированные конечные точки - смерть, ИМ или срочная реваскуляризация - на данный момент времени отмечались гораздо реже (6,0 против 9,3%; отношение шансов 0,65; 95% ДИ 0,47-0,87, p=0,0045). 

Тирофибан

Тирофибан был изучен с участием 2139 пациентов с недавним ОКС в исследовании RESTORE. Достоверное снижение первичной композитной точки (по смертности, ИМ и необходимости ЧТА) на 30% было зафиксировано в точках 48 ч, 7 сут, но не на 30 сут. В исследованиях TARGET и RESTORE применялся один и тот же режим дозирования препарата. Ретроспективно видно, что эта доза могла быть слишком низкой. В последующих небольших исследованиях изучалась более высокая доза тирофибана (болюсно 25 мкг/кг в минуту и последующая инфузия 0,15 мкг/кг в минуту). В исследование было включено 202 пациента, высокая доза уменьшила риск ишемических и тромботических осложнений в сравнении с плацебо в случаях, когда выполнялась технически сложная и рискованная ЧТА. Исследование TENACITY, задуманное как крупное исследование высокой дозы тирофибана в сравнении с абциксимабом, было прервано по паранаучным причинам после набора 380 пациентов. 

Использование ингибиторов IIb/IIIA рецепторов перед реваскуляризацией

Широко обсуждалось, может ли предварительное введение ингибиторов IIb/IIIa рецепторов принести положительный эффект перед ЧТА в плане снижения осложнений в период, когда больной ожидает ЧТА. Такая стратегия снижала риск смерти и ИМ в течение 30 сут по данным метаанализа, если ингибиторы IIb/IIIa рецепторов назначались до и в течение ЧТА. Этот вопрос будет дополнительно исследован проспективно в исследовании EARLY-ACS. 

В исследовании ACUITY-TIMING сравнивалось избирательное и неизбирательное назначение ингибиторов IIb/IIIa рецепторов. Ингибиторы IIb/IIIa рецепторов использовались у 55,7% пациентов в течение 13,1 ч в селективной группе и у 98,3% больных в течение 18,3 ч в неселективной группе. 

Селективная избирательная стратегия приводила к уменьшению 30-дневного риска кровотечений (4,9 против 6,1%; отношение шансов 0,80; 95% ДИ 0,67-0,95). Частота ишемических событий не удовлетворяла критериям "не хуже", но была обнаружена тенденция к повышению их частоты (7,9 против 7,1%; отношение шансов 1,12; 95% ДИ 0,97-1,29, p=0,13). Частота незначительных кровотечений по TIMI была достоверно ниже (5,4 против 7,1%, p ‹0,001), а частота выраженных кровотечений не различалась. Конечная комбинированная ишемическая точка чаще достигалась у больных с ЧТА и избирательным применением ингибиторов IIb/IIIa рецепторов в противовес группе с неселективным их применением (9,5 против 8,0%; отношение шансов 1,19; 95% ДИ 1,00-1,42, p=0,05). Из этих результатов следует, что более частое и более продолжительное применение ингибиторов IIb/IIIa рецепторов приводит к увеличению риска кровотечений. Однако возможно усиление антиишемического пособия при этом более важно. 

Ингибиторы IIB/IIIA рецепторов при аортокоронарном шунтировании

Ингибирование агрегации тромбоцитов увеличивает риск кровотечений, связанных с хирургическим вмешательством, но хирургическое вмешательство у пациента, получающего ингибиторы IIb/IIIa рецепторов, может быть безопасным, если используются соответствующие мероприятия для обеспечения адекватного гемостаза и принимается во внимание фармакокинетика ЛС. Ингибиторы IIb/IIIa рецепторов следует отменить во время начала операции. Эптифибатид и тирофибан имеют короткий период полужизни - 4-6 ч, что обеспечивает восстановление функциональной активности тромбоцитов в конце АКШ. Абциксимаб имеет более длительный период полужизни - 6-12 ч, что требует более ранней отмены. Если случается тяжелое кровотечение, можно выполнить инфузию тромбоцитарной массы. Введение фибриногена, свежезамороженной плазмы и криопреципитата также может быть использовано для коррекции системы гемостаза после введения низкомолекулярных гепаринов или ингибиторов IIb/IIIa рецепторов. 

Дополнительное лечение

Ингибиторы IIb/IIIa рецепторов должны использоваться вместе с антикоагулянтами. При хорошем подборе дозы нефракционированные гепарины безопасны. Несколько исследований по ЧТА показали, что низкомолекулярные гепарины, в основном эноксапарин, могут безопасно сочетаться с ингибиторами IIb/IIIa рецепторов без уменьшения эффективности. Комбинация с фондапаринуксом безопасна по данным исследования OASIS-5. Бивалирудин и нефракционированные гепарины/низкомолекулярные гепарины имеют одинаковую эффективность и безопасность при сочетании с тройной антитромбоцитарной терапией, включая ингибиторы IIb/IIIa рецепторов в исследовании ACUITY. Изолированное применение бивалирудина было связано со снижением риска кровотечений в сравнении с любой комбинацией ингибиторов IIb/IIIa рецепторов и таким образом может использоваться как альтернатива у пациентов с высоким риском кровотечения. 

Заключение

Пациентам со средним и высоким риском, а именно больным с повышенным уровнем тропонинов, ST-депрессией или сахарным диабетом, рекомендуется раннее назначение эптифибатида или тирофибана, в дополнение к двойной пероральной антиагрегантной терапии. Назначение этих препаратов до ангиографии продлевается на время проведения ЧТА и после ее выполнения. Для пациентов с высоким риском, кому не назначался тирофибан или эптифибатид и показана ЧТА, абциксимаб является препаратом выбора. Доказательства необходимости использования эптифибатида или тирофибана в этом случае не являются столь убедительными. Бивалирудин может быть использован как альтернатива блокаторам гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов с нефракционированными/низкомолекулярными гепаринами у пациентов с высоким риском кровотечения.

Christian W. Hamm, Helge Möllmann, Jean-Pierre Bassand и Frans van de Werf
Острый коронарный синдром
Похожие статьи
показать еще
 
Сердечно-сосудистая хирургия