Лечение острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST. Часть 2

12 Февраля в 10:27 683 0


Антиагреганты

Антиагрегантная терапия - это краеугольный камень лечения ОКС, так как повышенная агрегация тромбоцитов играет ключевую патогенетическую роль в его развитии. Тромбоциты следует рассматривать не только в рамках разрыва бляшки, но и как фактор последующего атеротромбоза. Эффективное ингибирование агрегации тромбоцитов обеспечивается тремя стратегиями: ингибирование циклооксигеназы (аспирин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации (клопидогрел, тиклопидин) и ингибирование гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (тирофибан, эптифибатид, абксимаб). 

Ацетилсалициловая кислота (аспирин)

Ацетилсалициловая кислота, обычно именуемая аспирином, ингибирует активацию тромбоцитов путем необратимого блокирования в тромбоцитах ЦОГ1, что приводит к уменьшению образования тромбоксана А2. В трех исследованиях, проведенных 20 лет назад, было четко показано, что аспирин уменьшает смертность от ИМ пациентов с нестабильной стенокардией. В результате метаанализа, проведенного Антитромбоцитарной исследовательской ассоциацией, сделано заключение о 46% снижении числа сосудистых расстройств при приеме аспирина. В ходе этого же метаанализа установлено, что аспирин в дозе 75-150 мг так же эффективен, как и более высокие дозы при длительной терапии. Начальная доза при непероральном приеме (в/в или путем разжевывания) аспирина по 160-325 мг рекомендована, чтобы свести к минимуму время, в течение которого начнется ингибирование активности тромбоцитов. В другом метаанализе, включавшем четыре исследования, снижение числа сосудистых расстройств было на 53 и 17% меньше тех, где было проведено последующее лечение. 

Наиболее общие побочные эффекты приема аспирина - это осложнения со стороны ЖКТ, развивающиеся в 5-40% случаев. Желудочно-кишечные кровотечения учащаются с увеличением дозы. Повышенная чувствительность к аспирину редка. Более серьезные осложнения, такие как анафилактический шок, крайне редки. Кроме того, иногда встречается аспириновая астма. Развитие аспирин-индуцируемой сыпи и других кожных проблем встречается у 0,2-0,3% пациентов в общей популяции. 

Резистентность к аспирину связана с различиями в степени ингибирования агрегации тромбоцитов in vivo. Некоторые пациенты могут стать нечувствительными к аспирину через какое-то время, даже в случае увеличения дозы. В настоящее время не существует стандартного метода для выявления резистентности к аспирину. 

Тиенопиридины

Антагонисты рецепторов к АДФ блокируют АДФ-индуцируемый путь активации тромбоцитов путем спе-цифического блокирования Р2Y12 рецептора. Первым таким используемым препаратом у больных с ОКС был тиклопидин, замененный в настоящее время на клопидогрел, так как первый может вызывать серьезные осложнения, такие как нейтропения или тромбоцитопения. Новые антитромбоцитарные препараты, блокирующие Р2Y12 рецепторы, с потенциально большим сродством к рецептору и более быстрым началом действия постепенно начинают внедряться на рынок или до сих пор дорабатываются (прасугрел, АZD6240, кангрелор). 

Преимущество комбинации клопидогрела в сочетании с аспирином (в дозе 75-325 мг) по сравнению с применением лишь аспирина было продемонстрировано в большом исследовании CURE (клопидогрел при нестабильной стенокардии для предотвращения повторных ишемических атак). Пациенты получали либо плацебо, либо клопидогрел в дозе 300 мг после принятия 75 мг аспирина в сутки в дополнение к обычной терапии. При этом было зафиксировано снижение на 20% риска смерти от сердечно-сосудистых причин, а также нефатального ИМ и инсульта. 

Значительное снижение риска было отмечено применительно к ИМ. Уменьшение риска выявлено во всех группах пациентов - у пожилых, с отклонением сегмента SТ, с повышением и без повышения уровня миокардиальных маркеров, а также у больных сахарным диабетом. Положительное действие от такой терапии наступало рано, со значительным - на 34% - снижением риска сердечно-сосудистой смерти, развития острого ИМ, инсульта в течение 24 ч, и продолжалось на протяжении 12 мес последующего периода (рис. 1). 

Суммарные уровни риска по первым первичным исходам (смерть по сердечно-сосудистым причинам, нефатальные ИМ или инсульты) в течение 12 мес исследования. Источник: Eikelboom J.W., Mehta S.R., Anand S.S. et al. Adverse impact of bleeding on prognosis in patients with acute coronary syndromes // Circulation. - 2006. - Vol. 114. - P. 774-782.
Рис. 1. Суммарные уровни риска по первым первичным исходам (смерть по сердечно-сосудистым причинам, нефатальные ИМ или инсульты) в течение 12 мес исследования. 
Источник: Eikelboom J.W., Mehta S.R., Anand S.S. et al. Adverse impact of bleeding on prognosis in patients with acute coronary syndromes // Circulation. - 2006. - Vol. 114. - P. 774-782.

В исследовании TRITON-TIMI (включающем 38 исследований) препарат третьего поколения тиенопиридинов - прасугрел сравнивался с клопидогрелом у больных с ОКС, подвергнутых ЧТА. Прасугрел начинает действовать быстрее, его действие стабильнее. В группе больных с острым ИМ без элевации сегмента SТ через 6-15 мес количество сердечно-сосудистых смертей, нефатальных ИМ и инсульта у больных, получавших прасугрел, было меньше на 18%. 

Риск кровотечения

При антитромбоцитарной терапии имеется высокий риск кровотечения, потому что на клопидогрел или другие ингибиторы АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов антидотов не существует (рис. 2). В исследовании CURE увеличение числа кровотечений наблюдалось у пациентов, получающих одновременно аспирин и клопидогрел (3,7 против 2,7%), с незначительным возрастанием жизнеопасных и фатальных кровотечений. Частота кровотечений была выше у пациентов, подвергнутых АКШ, но только у тех больных (912 человек), кому операция выполнялась в течение менее 5 сут после прекращения приема клопидогрела. У больных, закончивших прием клопидогрела более чем за 5 сут перед АКШ, не было значимого увеличения числа кровотечений. Польза от лечения клопидогрелом, в том числе у больных, подвергнутых и ЧТА, и АКШ вместе, перекрывает риск возможного кровотечения. 

В общем, в результате лечения 1000 больных зарегистрированы 21 летальный исход, развитие ИМ и инсульта. При этом только у 4 больных было жизнеугрожающее кровотечение. Снижение риска кровотечения у пациентов, подвергнутых операции, может быть достигнуто путем прекращения приема клопидогрела за 5 сут до операции. Тем не менее не известно, увеличивают ли эти результаты частоту осложнений после полного выведения препарата. 

Смертность в течение первых 30 сут среди тех пациентов, у кого развилось или не развилось массивное кровотечение. Источник: Eikelboom J.W., Mehta S.R., Anand S.S. et al. Adverse impact of bleeding on prognosis in patients with acute coronary syndromes // Circulation. - 2006. - Vol. 114. - P. 774-782.
Рис. 2. Смертность в течение первых 30 сут среди тех пациентов, у кого развилось или не развилось массивное кровотечение. 
Источник: Eikelboom J.W., Mehta S.R., Anand S.S. et al. Adverse impact of bleeding on prognosis in patients with acute coronary syndromes // Circulation. - 2006. - Vol. 114. - P. 774-782.


В исследовании ТRITON-TIMI лечение прасугрелом приводило к более высокому риску кровотечения по сравнению со стандартной дозой клопидогрела. Риск возрастал с 1,8 до 2,4% в течение более 15 мес. Сюда входит и увеличение жизнеугрожающих и фатальных кровотечений. 

Дозы и режим приема клопидогрела

Для больных с ОКС клопидогрел должен назначаться как можно раньше, чтобы предотвратить ухудшение до выполнения ЧТА и чтобы было время перед ЧТА для развития адекватного действия препарата. Было показано в нескольких исследованиях, что назначение клопидогрела пациентам перед ангиографией улучшает результаты ЧТА. Назначение клопидогрела после ангиографии, когда анатомия коронарного русла известна, не рекомендуется, поскольку в этом случае может быть больше проблем. Такая тактика оправдана, если планируется АКШ, для уменьшения риска кровотечения. Однако это бывает редко и неотложное хирургическое вмешательство может быть отложено на 5 сут без последствий для пациента. Если больному нельзя назначить клопидогрел, то как альтернатива могут быть использованы ингибиторы рецепторов IIb/IIIa. 

В небольших исследованиях изучались высокие дозы клопидогрела (600 или 900 мг), при этом было выявлено более быстрое ингибирование агрегации тромбоцитов, чем при использовании дозы 300 мг. Никаких масштабных исследований по этому вопросу с участием больных с ОКС не проводилось. Первый клинический опыт позволил предположить, что более быстрая активация тромбоцитов более высокими дозами (600 мг за 2 ч) может быть эффективнее в снижении конечных клинических точек. Ответ на вопрос, что предпочтительнее - риск из-за повышения дозы или лучший результат, может быть получен только после завершения масштабных клинических исследований. 

Резистентность к клопидогрелу

Клопидогрел - неактивное соединение, требующее окисления печеночным цитохромом Р450 для образования активного метаболита. CYP3A4 и CYP3A5 являются изоформами Р450, ответственными за окисление клопидогрела и образование его активной формы. Стандартная доза клопидогрела приводит примерно к 30-50% уменьшению АДФ-индуцируемой активации тромбоцитов за счет антагонизма с АДФ-рецепторами на тромбоцитах. 

Резистентность к клопидогрелу, чаще называемая вариабельностью ответа, до сих пор четко не описана и зависит от тестовой системы in vitro. С этими ограничениями резистентность к клопидогрелу была описана у 4-30% пациентов, а двойная резистентность к клопидогрелу и аспирину - у 6%. Механизм резистентности к клопидогрелу до сих пор не изучен. Несмотря на данные небольших исследований, продемонстрировавших более высокую частоту сердечно-сосудистых событий при недостаточно ингибированной агрегации тромбоцитов, клиническая значимость этого феномена до сих пор не ясна. 

Лекарственные взаимодействия

Снижение биодоступности в результате лекарственного взаимодействия обсуждалась совсем недавно, в частности, взаимодействие со статинами, метаболизирующимися CYP3A4 и CYP3A5, и, по данным исследования in vitro, снижающими превращение клопидогрела в активную метаболическую форму на 90%. Однако при этом не наблюдался негативный клинический эффект. В регистре GRACE комбинация клопидогрела и статинов предположительно имела аддитивный, положительный эффект. 

Комбинация клопидогрела с пероральными антагонистами витамина К (варфарином) рекомендуется только после оценки преимуществ, так как при этом может повышаться риск кровотечения. Такая комбинация может быть необходима при искусственном механическом клапане сердца или повышенном риске тромбоэмболии. В этих условиях следует добиваться наименьшего эффективного МНО и наиболее короткого периода продолжительности приема клопидогрела. 

Отмена антиагрегантов

В некоторых исследованиях у больных с ИБС установлено, что отмена антитромбоцитарных препаратов может приводить к увеличению риска повторных коронарных событий, подобно тому, как после ЧТА прекращение двойной антитромбоцитарной терапии вскоре после острой фазы ОКС может привести к увеличению риска повторных коронарных событий даже несмотря на то, что данных об этом немного. Однако может быть оправдано прекращение двойной антитромбоцитарной терапии при необходимости хирургической операции через 1 мес или позднее после ОКС у тех пациентов, кому в ходе ЧТА не были имплантированы стенты с лекарственным покрытием. 

Если в течение ранней фазы ОКС необходима отмена двойной антитромбоцитарной терапии, например при необходимости выполнения экстренного хирургического вмешательства или при выраженном кровотечении, которое невозможно остановить местно, то для таких случаев доказанных альтернативных методов не существует. В данных ситуациях предлагалось использовать низкомолекулярные гепарины, но четкие доказательства их эффективности и безопасности в этих случаях отсутствуют. 

Заключение

Рекомендуемая нагрузочная доза клопидогрела у больных с ОКС составляет 300 мг, затем ежедневный прием по 75 мг. Клопидогрел надо принимать минимум в течение 12 мес, если нет риска кровотечения. Отмена аспирина, клопидогрела или обоих этих препаратов не рекомендуется, за исключением особо строгих показаний. У всех пациентов с противопоказаниями к применению аспирина вместо него необходимо назначать клопидогрел. У больных, подвергнутых ЧТА, клопидогрел следует использовать в нагрузочной дозе 600 мг для более быстрого развития антитромбоцитарного эффекта, хотя рандомизированные данные на этот счет пока отсутствуют. 

У пациентов, получавших клопидогрел, кому необходимо выполнить АКШ, данную процедуру следует выполнять через 5 сут после отмены клопидогрела. Тройная комбинированная терапия (аспирин, клопидогрел и антагонист витамина К) должна применяться только по особо строгим показаниям, причем МНО следует поддерживать на максимально низком уровне, при котором достигается антикоагуляционный эффект, а продолжительность такой терапии должна быть минимальной.

Christian W. Hamm, Helge Möllmann, Jean-Pierre Bassand и Frans van de Werf
Острый коронарный синдром
Похожие статьи
показать еще
 
Сердечно-сосудистая хирургия