Лечение острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST. Часть 1

12 Февраля в 10:14 2817 0


Стратегия лечения таких пациентов основана на опыте многочисленных клинических исследований и метаанализе. Имеются четыре направления в неотложной помощи: антиишемическая, антикоагулянтная, антитромботическая терапия и реваскуляризация сердца. В общем, подходы к лечению дифференцируются в зависимости от того, лечится ли пациент только терапевтически или он подвергается коронарографии и последующей реваскуляризации. 

Антиишемические препараты

Эти препараты уменьшают потребление миокардом кислорода (снижают ЧСС, АД и сократимость ЛЖ и/или вызывают вазодилатацию). Этим они уменьшают ишемию и купируют стенокардию. 

Нитраты

Нитраты - это старейшие препараты для лечения стенокардии. Их использование у больных с ОКС основано на патофизиологическом подходе к лечению и клиническом опыте. Терапевтические эффекты нитратов и подобного им класса препаратов - сиднофарминов, основаны на их влиянии на периферическое и коронарное кровообращение. Главный механизм их действия связан с венодилатацией, что приводит к уменьшению преднагрузки на миокард и КДО наполнения ЛЖ, вследствие этого происходит уменьшение потребления миокардом кислорода. Кроме того, нитраты расширяют нормальные, не пораженные атеросклерозом венечные артерии и увеличивают коронарный кровоток. 

Исследования, посвященные применению нитратов при нестабильной стенокардии, были немногочисленными и поверхностными. Нет рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, чтобы выявить положительные аспекты действия препаратов этого класса на уменьшение симптомов или на уменьшение поражения сердца от ишемии. Только очень небольшие исследования показали, что нитраты производят положительный эффект (при в/в или подъязычном приеме, при приеме внутрь), в ходе этих исследований были высказаны предположения об оптимальной дозе и продолжительности терапии. 

У больных с ОКС без элевации SТ в/в введение нитратов может быть рекомендовано в качестве рутинной процедуры. Дозу необходимо титровать до тех пор, пока не пройдут клинические симптомы (боль в груди или одышка) и при этом не допускать развития побочных эффектов (нестерпимая головная боль и артериальная гипотензия). Предел продолжительности терапии нитратами определяется феноменом толерантности, чье развитие зависит от дозы нитрата и длительности терапии. Когда симптомы купированы, в/в введение следует заменить на непарентеральное с безнитратным интервалом (чтобы предотвратить развитие толерантности). Альтернативой нитратам служат нитратоподобные препараты, такие как молсидомин или активаторы калиевых каналов. 

β-Адреноблокаторы

Представление о положительных эффектах β-адреноблокаторов при нестабильной стенокардии основано на рандомизированных исследованиях, имеющих под собой патофизиологическую основу и экстраполяцию на опыт применения этих препаратов при стабильной стенокардии и ИМ с элевацией сегмента SТ. β-Адреноблокаторы хорошо уменьшают действие на миокард циркулирующих катехоламинов. У больных с ОКС без элевации сегмента SТ первичные эффекты β-адреноблокаторов основаны на том, что они блокируют β1-адренорецепторы, в результате чего снижается потребление миокардом кислорода. 

Только в двух исследованиях проводились сравнения β-адреноблокаторов и плацебо при нестабильной стенокардии. Метаанализ позволил установить, что лечение β-адреноблокаторами сопровождается снижением риска развития острого трансмурального ИМ на 13%. Несмотря на то что не было продемонстрировано значимого эффекта на снижение смертности у больных с ОКС без элевации сегмента SТ в этих небольших исследованиях, результаты могут быть экстраполированы с крупных исследований по β-адреноблокаторам на больных со всеми формами ИМ.

β-Адреноблокаторы рекомендованы при ОКС без подъема сегмента SТ в самом начале лечения и обычно хорошо переносятся. В большинстве случаев прием препаратов внутрь приемлем. Уровень их накопления в сердце для хорошего лечебного эффекта должен составлять порядка 50-60%. Больные с тяжелым нарушением АВ-проводимости, бронхиальной астмой в анамнезе или острой сократительной дисфункцией ЛЖ не должны получать β-адреноблокаторы. 

Блокаторы кальциевых каналов

Существуют три подкласса блокаторов кальциевых каналов, различающихся между собой химически и имеющих различные фармакологические эффекты: дигидропиридины (такие, как нифедипин), бензотиазепины (такие, как дилтиазем), фенилалкиламины (такие, как верапамил). Препараты каждого подкласса в различной степени вызывают вазодилатацию, снижение сократимости миокарда и замедление АВ-проводимости. АВ-блокада может наступить при использовании недигидропиридинов. Нифедипин и амлодипин вызывают наибольшую периферическую артериодилатацию, тогда как дилтиазем имеет менее выраженный вазодилататорный эффект. Все подклассы вызывают примерно одинаковую дилатацию венечных артерий. 

Существуют только небольшие клинические исследования препаратов - кальциевых блокаторов у пациентов с ОКС без элевации сегмента SТ. В общем, они показали эффективность в плане уменьшения клинических проявлений и могут считаться эквивалентами β-адреноблокаторов. Большое рандомизированное исследование заключалось в тестировании нифедипина и метопролола. В нем не обнаружилось значимой статистической разницы между этими препаратами. Была выявлена тенденция к снижению риска развития острого ИМ и по снижению риска возобновления стенокардии при приеме нифедипина в сравнении с плацебо. Лечение метопрололом и комбинацией метопролола и нифедипина сопровождалось значимым снижением риска наступления этих событий. 

Сохранение положительного эффекта после отмены препаратов противоречиво. Метаанализ влияния применения блокаторов кальциевых каналов на смертность или развитие нефатального ИМ при нестабильной стенокардии показал, что препараты этого класса не предотвращают развитие острого ИМ или снижение смертности. На самом деле, некоторые анализы базы данных больных из обзорных исследований позволяют предположить, что короткодействующий нифедипин связан с дозозависимым действием на смертность у больных с поражением венечных артерий. С другой стороны, показана протективная роль дилтиазема в одном исследовании при непроникающем ИМ. Помимо этого, блокаторы кальциевых каналов, особенно дигидропиридины - это препараты выбора при вазоспастической стенокардии. 

Новые препараты

Новые антиангинальные препараты с различными механизмами действия были исследованы в последние годы. Ранолазин оказывает антиангинальное действие благодаря блокированию медленных натриевых каналов, но результаты его применения у больных с ОКС без элевации сегмента SТ и у пациентов с непроникающим ИМ оказались отрицательными. Ивабрадин селективно ингибирует ионные каналы пейсмейкеров первого порядка (в синусном узле) и может быть использован у больных, которым противопоказаны β-адреноблокаторы. Триметазидин оказывает метаболические эффекты без изменений гемодинамики. Никорандил оказывает схожие с нитратами эффекты и значительно уменьшает частоту коронарной смерти, нефатального ИМ и необходимость госпитализации из-за возникновения острой загрудинной боли у больных стабильной стенокардией. Однако ни один из этих препаратов не показал улучшений прогноза у больных с ОКС без элевации сегмента SТ. 

Антикоагулянты

Антикоагулянты используются в лечении ОКС без элевации сегмента SТ для ингибирования продукции тромбина и его активности, снижая этим тромбообразование. Антикоагулянты эффективны в дополнение к антитромбоцитарным препаратам и такая комбинация более эффективна, чем каждый препарат в отдельности. При использовании любых антикоагулянтов возрастает риск кровотечения. Некоторые антикоагулянты исследовались у больных с ОКС без подъема сегмента SТ, в частности нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин, фондапаринукс натрия, прямой ингибитор тромбина и антагонисты витамина К. 

Нефракционированный гепарин

Нефракционированный гепарин - это разнородная смесь полисахаридных молекул с молекулярной массой 2000-30 000 Дальтон (чаще 15 000-18 000). Одна треть из них представлена пентасахаридными фрагментами, которые и воздействуют на антитромбин и увеличивают его ингибирующую активность на активированный фактор Стюарта-Прауера (фактор X системы коагуляции). 

Ингибирование активного тромбина (фактор II системы коагуляции) происходит также за счет воздействия на него антитромбина, активированного нефракционированным гепарином, а также за счет уменьшения образования протромбиназы, в чей состав входит активированный фактор X. Самый предпочтительный способ введения нефракционированного гепарина - в/в. Терапевтическое окно узкое, необходим постоянный мониторинг АЧТВ, оптимальные значения которого 50-75 с, что в 1,5-2,5 раза выше нормы. Дозы зависят от массы больного, начальная болюсная доза составляет 60-70 ЕД/кг, но не более 5000 ЕД. Последующая инфузия - в количестве 12-15 ЕД/кг в час, но не более 1000 ЕД/час. Гепарин-индуцируемая тромбоцитопения нередка при использовании нефракционированного гепарина и может сопровождаться тяжелыми осложнениями. 

Метаанализ шести исследований, изучавших короткодействующий нефракционированный гепарин в сравнении с плацебо или в сравнении с отсутствием лечения антикоагулянтами, показал значительное снижение риска смерти и ИМ - на 33%. В исследованиях, где изучался нефракционированный гепарин у больных, получающих аспирин, лучшие результаты были получены от комбинации нефракционированного гепарина и аспирина, но при этом возрастал риск развития кровотечения (рис. 1). 

Смерть, ИМ и обширные кровотечения в течение 30 сут. Данные получены в рандомизированных исследованиях препарата эноксапарина натрия (темно-синие полосы) и НФГ (светло-голубые полосы). НМГ - низкомолекулярный гепарин; НФГ - нефракционированный гепарин; NNT - количество пациентов, которым необходимо лечение для того, чтобы избежать одно событие.
Рис. 1. Смерть, ИМ и обширные кровотечения в течение 30 сут. Данные получены в рандомизированных исследованиях препарата эноксапарина натрия (темно-синие полосы) и НФГ (светло-голубые полосы). НМГ - низкомолекулярный гепарин; НФГ - нефракционированный гепарин; NNT - количество пациентов, которым необходимо лечение для того, чтобы избежать одно событие.

Низкомолекулярные гепарины

Низкомолекулярные гепарины представляют класс дериватов гепарина с молекулярной массой 2000-10 000 Дальтон. Их ингибирующая активность в отношении активированного X фактора связана с действием пентасахаридов на антитромбин. Его ингибирующая активность на второй активированный фактор коагуляции (тромбин) ниже, чем у нефракционированного гепарина, и зависит от молекулярной массы. Низкомолекулярный гепарин всегда хорошо всасывается при п/к введении. Активация тромбоцитов и связывание с белками плазмы при использовании низкомолекулярного гепарина меньше, чем у нефракционированного гепарина. 


Таким образом, зависимость эффекта от дозы более предсказуема. Риск гепарин-индуцируемой тромбоцитопении ниже при использовании низкомолекулярного гепарина, чем при использовании нефракционированного гепарина, поскольку низкомолекулярный гепарин практически полностью выводится через почки. 

У больных с клиренсом креатинина меньше 30 мл/мин доза должна быть подобрана индивидуально и с осторожностью. Низкомолекулярный гепарин вводится п/к каждые 12 ч больным с ОКС без элевации сегмента SТ в дозе, зависящей от массы тела пациента. Первоначальное в/в болюсное введение у больных высокого риска должно проводиться под тщательным контролем. В мониторировании активности против X-фактора нет необходимости, за исключением особых групп больных, например при ХПН и ожирении. 

Далтепарин натрия у пациентов, получающих аспирин, приводит к значительному снижению риска смерти и ИМ, но при этом увеличивается риск развития кровотечения. Показано, что далтепарин натрия и надропарин кальция эффективнее и безопаснее по сравнению с нефракционированным гепарином у больных, получающих аспирин. Эноксапарин натрия - наиболее широко изученный низкомолекулярный гепарин. В метаанализе всех исследований применение эноксапарина значительно, на 9%, снижало риск развития в конечном счете смерти или ИМ в течение 30 сут, было зафиксировано преимущество эноксапарина по сравнению с нефракционированным гепарином. Низкомолекулярные гепарины использовались в комбинации с аспирином, тиенопиридинами и блокаторами IIb/IIIa рецепторов во многих исследованиях. Никакого значимого возрастания риска кровотечения в сравнении с нефракционированным гепарином при этом не наблюдалось (рис. 2). 

Смерть, ИМ, обширные кровотечения в течение 30 сут. Данные получены в рандомизированных исследованиях прямых ингибиторов тромбина (темно-синие полосы) и нефракционированного гепарина/низкомолекулярного гепарина (светло-голубые полосы). NNT - количество пациентов, котрым требуется лечение, чтобы избежать одно событие. Для ACUITY, данные по нефракционированному гепарину/низкомолекулярному гепарину и бивалирудинуΡ с ингибиторами гликопротеинов IIb/IIIa представлены как основание терапии. В дополнение сложная ишемическая конечная точка включает незапланированную реваскуляризацию.
Рис. 2. Смерть, ИМ, обширные кровотечения в течение 30 сут. Данные получены в рандомизированных исследованиях прямых ингибиторов тромбина (темно-синие полосы) и нефракционированного гепарина/низкомолекулярного гепарина (светло-голубые полосы). NNT - количество пациентов, котрым требуется лечение, чтобы избежать одно событие. Для ACUITY, данные по нефракционированному гепарину/низкомолекулярному гепарину и бивалирудину с ингибиторами гликопротеинов IIb/IIIa представлены как основание терапии. 
В дополнение сложная ишемическая конечная точка включает незапланированную реваскуляризацию.

Селективный ингибитор ХА-фактора (фондапаринукс натрия)

Фондапаринукс натрия - это синтетический пентасахарид, являющийся селективным непрямым антитромбин-опосредованным ингибитором активированного X-фактора. Он имеет 100% биодоступность после п/к инъекции и длинный период полувыведения, и поэтому может быть назначен 1 раз в сутки. Он в основном элиминируется почками, и, если клиренс креатинина менее 20 мл/мин, то происходит его кумуляция в организме. Неизвестны случаи развития гепарин-индуцируемой тромбоцитопении при использовании этого препарата. Анализ на количество тромбоцитов при его использовании необязателен. Для лечения ОКС без элевации сегмента SТ рекомендуется фиксированная доза 2,5 мг. Мониторинг активности против Xa-фактора не требуется. 

Фондапаринукс натрия исследовался в сравнении с эноксапарином в исследовании OASIS-5. Одинаковое действие было зафиксировано для обоих препаратов на протяжении 9 сут по влиянию на смертность, развитие ИМ и рефрактерную ишемию. В этом же периоде времени более выраженные кровотечения были при использовании фондапаринукса. В течение 30 сут и 6 мес наблюдалось значимое снижение смертности. В конечном итоге смертность, развитие ИМ и инсульта были значительно ниже (на 11%) при использовании фондапаринукса по сравнению с эноксапарином (в сроки 30 сут и 6 мес). У больных, подвергнутых ЧТА венечных артерий, тромб в венечных артериях имелся в группах больных, получавших и тот, и другой препарат. 

Прямые ингибиторы тромбина

Прямые ингибиторы тромбина воздействуют непосредственно на активный тромбин и тем самым ингибируют тромбин-индуцируемый переход фибриногена в фибрин. Они инактивируют соединенный с фибрином и свободно растворенный тромбин. Поскольку они не связываются с белками плазмы, их антикоагулянтный эффект хорошо предсказуем. Известны следующие препараты этой группы - гирудин, артатробан, бивалирудин. Мониторинг антикоагулянтной активности гирудина и бивалирудина может проводиться с помощью контроля АЧТВ. При их использовании отсутствует риск гепарин-индуцируемой тромбоцитопении. Гирудин и его дериваты элиминируются почками. При тяжелой ХПН режим дозирования необходимо корректировать. Никаких отрицательных эффектов не было зафиксировано в исследовании гирудинаΡ по сравнению с нефракционированными гепаринами у больных с ОКС без элевации сегмента SТ. 

Бивалирудин изучался в исследовании ACUITY (оно посвящено неотложной ЧТА при ОКС), в которое были включены больные с ОКС без элевации сегмента SТ, отнесенные к высокому риску. Бивалирудин в виде моноантикоагулянтной терапии вместо комбинации антикоагулянта и блокатора IIb/IIIa рецепторов показал себя не хуже в плане предотвращения наступления ишемии (7,3 против 7,7%) во всей выборке пациентов. Более того, у пациентов, не получающих клопидогрел, конечные точки по развитию ишемических событий были на 29% ниже, чем при использовании нефракционированных гепаринов или низкомолекулярных гепаринов вместе с блокатором IIb/IIIa рецепторов. Значительное снижение риска кровотечения (3 против 5,7-47%) также наблюдалось при использовании только одного бивалирудина, но при этом не было выявлено его преимуществ по влиянию на снижение смертности в отдаленном периоде (что было показано в других исследованиях). 

Антагонисты витамина К

Антикоагулянты для приема внутрь исследовались в качестве препаратов для длительной терапии. Применение препаратов данной группы самостоятельно или совместно с аспирином оказалось более эффективно, чем один аспирин в предотвращении в течение длительного времени смерти, повторного ИМ и инсульта, но при этом риск кровотечения увеличивается. Антагонисты витамина К наиболее часто используются, когда необходимость антикоагулянтной терапии обусловлена наличием мерцательной аритмии или механического клапана сердца. Лечение должно проводиться индивидуально, на основе данных исследования свертывающей системы крови и величины риска развития тромбоэмболии. Тройная комбинация (антагонисты витамина К, аспирин и клопидогрел) должна избегаться из-за высокого риска кровотечения. 

Использование антикоагулянтов во время чрескожной ангиопластики венечных артерий

Аспирин♠ и системная антикоагуляция с помощью гепарина служит стандартным общепринятым обеспечением ЧТА. Гепарин вводится в/в болюсно в дозе 100 ЕД/кг или 50/60 ЕД/кг в сочетании с блокаторами рецепторов IIb/IIIa. Эффективность гепарина может быть мониторирована показателем АСТ, но реальная польза от этого показателя представляется сомнительной. 

Бивалирудин изучался в течение ЧТА в сравнении с гепарином и низкомолекулярными гепаринами или в сочетании бивалирудин+блокатор рецепторов IIb/IIIa в исследовании ACUITY. Как и ожидалось, было отмечено значительное снижение риска кровотечения при использовании одного бивалирудина в сравнении с нефракционированными гепаринами, низкомолекулярными гепаринами или комбинации бивалирудин+блока-тор IIb/IIIa. Однако отмечался значительно более высокий риск наступления ишемии у пациентов, получающих клопидогрел. 

Эноксапарин натрия (в дозе 1 мг/кг дважды в сутки) сравнивался с гепарином при выполнении ЧТА в исследовании SYNERGY у 4687 больных с ОКС без элевации сегмента SТ. Не было выявлено разницы в конечной точке во время и после ЧТА при использовании этих препаратов, но наблюдалась тенденция к снижению риска кровотечений при использовании эноксапарина по сравнению с гепарином. Более низкие дозы эноксапарина предпочтительнее в случаях высокого риска развития кровотечения. Рекомендуется следующий режим дозирования эноксапарина при выполнении ЧТА: 0,3 мг/кг в/в болюсно, если предыдущее введение было не раньше, чем за 8 ч до выполнения ЧТА. 

Эноксапарин и фондапаринукс использовались при выполнении ЧТА у 6239 пациентов в исследовании OASIS-5 (5 организация по стратегии острого ишемического синдрома). Был значительно более высокий риск сосудистых осложнений (на 59%) при использовании эноксапарина по сравнению с фондапаринуксом. Однако тромбы в катетере обнаруживались значительно чаще при использовании фондапаринукса в сравнении с эноксапарином (0,9 против 0,4%). Болюсная доза гепарина (50 ЕД/кг) во время ЧТА была необходима тем пациентам, кому исходно назначался фондапаринукс. 

Заключение

Фондапаринукс натрия продемонстрировал лучшие результаты, чем эноксапарин, но он не может быть использован как препарат для монотерапии при выполнении ЧТА. В сочетании с ним должна применяться начальная болюсная доза гепарина. Эноксапарин может применяться как антикоагулянт в начале выполнения ЧТА, и ожидаемая польза от его использования должна быть сопоставлена с риском возможного кровотечения. Бивалирудин оказался настолько же эффективным, как комбинация антикоагулянтов и блокаторов IIb/IIIa при выполнении ЧТА у больных с ОКС без элевации сегмента SТ, но более безопасным в плане риска развития кровотечения. Фондапаринукс, эноксапарин и бивалирудин в целом сопоставимы друг с другом, их дозы должны корригироваться при тяжелой ХПН. Гепарин может применяться во всех случаях, но его использование несколько сложно и неудобно.

Christian W. Hamm, Helge Möllmann, Jean-Pierre Bassand и Frans van de Werf
Острый коронарный синдром
Похожие статьи
показать еще
 
Сердечно-сосудистая хирургия