Лечение миокардита и постмиокардитической кардиомиопатии

16 Февраля в 12:40 1629 0


При подозрении на острый миокардит и ВКМП необходимо исключить вторичные причины возникновения СН (т.е. ИБС, артериальную гипертензию, гемодинамически значимые аномалии строения клапанов). Используют все методы диагностики и лечения, применяемые при СН: иАПФ, БРА, β-адреноблокаторы, диуретики, антагонисты альдостерона и сердечные гликозиды. При неэффективности медикаментозного лечения выполняют трансплантацию сердца. При необходимости можно назначать РСТ и механическую поддержку ЛЖ, которая может значительно улучшить состояние пациента. 

Стратификация риска и первичная профилактика ВСС - клинически сложная задача. Это связано с тем, что программируемая желудочковая стимуляция у больных миокардитом не влияет на прогноз заболевания. На основании недавно опубликованных результатов клинических исследований, касающихся ВСС, были выделены критерии стратификации риска для больных с ишемической КМП и КМП неишемической этиологии, страдающих ХСН II функционального класса по NYHA и выше, и ФВ ЛЖ менее 35%. Данные относительно стратификации риска острого миокардита в настоящее время отсутствуют. Наблюдение за пациентами требуется, по меньшей мере, в течение всей фазы повышения активности КФК-МВ и тропонина. Скрининговое обследование родственников больных при наличии указаний в семейном анамнезе помогает в диагностике заболевания на ранней стадии. 

Больные с миокардитом или ДКМП, получающие лечение по поводу СН, должны периодически проходить обследование, включающее физикальный осмотр, 12-канальную ЭКГ, суточное ЭКГ-мониторирование, а также ЭхоКГ. У больных с острым миокардитом нередко отмечают спонтанное восстановление функции ЛЖ. Тем не менее, если, несмотря на проводимое медикаментозное лечение, СН постепенно ухудшается, то необходимо рассмотреть возможность назначения иммуномодулирующей терапии. 

Таким пациентам следует выполнить эндомиокардиальную биопсию, а ее результаты проанализировать с использованием всех доступных современных диагностических методов (иммуногистологическая оценка воспалительного процесса, молекулярно-биологическое определение кардиотропных вирусов). Кроме того, требуются определение титра и оценка функциональной активности антител к миокарду. 

Алгоритм лечения пациентов с миокардитом и ВКМП представлен на рис. 1. 

Алгоритм диагностики воспалительной кардиомиопатии и лечения дилатационной кардиомиопатии
Рис. 1. Алгоритм диагностики воспалительной кардиомиопатии и лечения дилатационной кардиомиопатии

Диагностическая эндомиокардиальная биопсия

Материал для биопсии забирают из ПЖ, ЛЖ или межпредсердной перегородки. Осложнения при проведении диагностической эндомиокардиальной биопсии в центрах, имеющих опыт проведения этой манипуляции, возникают достаточно редко, но она может привести к летальному исходу вследствие перфорации миокарда. Согласно данным исследований, его регистрируют менее чем в 0,4% случаев. Диагностическая ценность результатов, полученных при проведении эндомиокардиальной биопсии, превышает ущерб и потенциальный риск, что делает выполнение этой процедуры обоснованным. 

Гистологическая оценка воспаления

Критерии Далласа позволяют дифференцировать активный миокардит (интерстициальная воспалительная инфильтрация с некрозом кардиомиоцитов) от пограничного миокардита, при котором отсутствует некроз кардиомиоцитов и имеется инфильтрация с фиброзом или без него (рис. 2). При отсутствии клинических симптомов только по данным гистологического исследования миокардит обнаруживают достаточно редко (обе формы составляют 5-19% случаев). Традиционное гистологическое исследование может быть причиной ошибки и широкой вариабельности результатов. 

Кроме того, при гистологическом исследовании можно обнаружить признаки других КМП, не патогномоничных для миокардита или ВКМП. Несмотря на возможные ошибки, гистологическое исследование биоптатов остается стандартом диагностики острого миокардита, а также дифференциальной диагностики с другими заболеваниями, например с болезнями накопления. 

Гистологическая картина острого миокардита: фокальная лимфомононуклеарная инфильтрация с миоцитолизом (×200).
Рис. 2. Гистологическая картина острого миокардита: фокальная лимфомононуклеарная инфильтрация с миоцитолизом (×200).

Иммуногистологическая оценка воспаления

Общепризнано, что иммуногистологические методы исследования обладают высокой чувствительностью и специфичностью, которая обеспечивает оптимальную количественную и качественную характеристику воспаления. Они имеют многочисленные преимущества по сравнению с гистологическими критериями Далласа и позволяют определить ключевые моменты иммунного ответа при миокардите и ВКМП. 

Для миокардита патогномонична выраженная Т-лим-фо-цитарная инфильтрация (более 7 клеток в 1 мм2) (рис. 3). Кроме того, использование функциональных маркеров цитотоксических Т-лимфоцитов (см. рис. 3), активированных Т-лимфоцитов (в том числе CD45R0+ или CD69+) и макрофагов позволяет получить дополнительную информацию о характеристиках воспалительного процесса. Важным диагностическим признаком считают высокое содержание адгезионных молекул, участвующих в воспалительной инфильтрации благодаря специфическому взаимодействию рецептора с лигандом (см. рис. 3). Слайды с иммуногистологической окраской можно анализировать с помощью количественных методов обработки цифрового изображения, что дает возможность независимой оценки препаратов. Антигены-мишени, применяемые для иммуногистологической оценки воспаления в миокарде, представлены в табл. 1. 

Иммуногистологические признаки воспалительной кардиомиопатии (ВКМП). А - характерная картина диффузной инфильтрации LFA-1 и лимфоциты при ВКМП (×200); Б - цитотоксические Т-лимфоциты (перфоринположительные), окружающие кардиомиоциты и указывающие на миоцитолиз при ДКМП (×630); В - эндотелиальные адгезионные молекулы ICAM-1 при ВКМП (×200); Г - эндотелиальные адгезионные молекулы VCAM-1 при ВКМП (×630). Источник (с разрешения): Noutsias M., Pauschinger M., Schultheiss H.P. et al. Cytotoxic perforin+ and TIA-1+ infiltrates are associated with cell adhesion molecule expression in dilated cardiomyopathy // Eur. J. Heart Fail. - 2003. - Vol. 5. - P. 469-479.
Рис. 3. Иммуногистологические признаки воспалительной кардиомиопатии (ВКМП). 
А - характерная картина диффузной инфильтрации LFA-1 и лимфоциты при ВКМП (×200); 
Б - цитотоксические Т-лимфоциты (перфоринположительные), окружающие кардиомиоциты и указывающие на миоцитолиз при ДКМП (×630); 
В - эндотелиальные адгезионные молекулы ICAM-1 при ВКМП (×200); 
Г - эндотелиальные адгезионные молекулы VCAM-1 при ВКМП (×630). 
Источник (с разрешения): Noutsias M., Pauschinger M., Schultheiss H.P. et al. Cytotoxic perforin+ and TIA-1+ infiltrates are associated with cell adhesion molecule expression in dilated cardiomyopathy // Eur. J. Heart Fail. - 2003. - Vol. 5. - P. 469-479.

Таблица 1
Антигены, наиболее часто используемые для иммуногистологической оценки интрамиокардиального воспаления** 
АнтигенРаспознаваемые фенотипы (экспрессия)
CD3Т-лимфоциты
CD11a/LFA-1Т-лимфоциты, большие гранулярные лимфоциты, включая цитотоксические Т-лимфоциты, рецепторное связывание с адгезионными молекулами ICAM-1
CD45R0Т-клетки памяти
ПерфоринСпецифические цитотоксические Т-лимфоциты
CD11b/Mac-1Макрофаги, рецепторное связывание с адгезионными молекулами ICAM-1
27E10Специфические ранние активированные макрофаги
Рецепторы комплекса гистосовместимости I классаКонститутивно экспрессируется на базальном уровне. Экспрессия увеличивается при воспалительной кардиомиопатии на эндотелиальных клетках и клетках интерстиция, иногда - на сарколемме кардиомиоцитов
CD54/ICAM-1Конститутивно экспрессируется на базальном уровне, экспрессия увеличивается при воспалительной кардиомиопатии на эндотелиальных клетках, клетках интерстиция, редко - на сарколемме кардиомиоцитов. Эндотелиальный рецептор для LFA-1+ и Mac-1+
CD106/VCAM-1Экспрессируется только на эндотелиальных клетках. Отсутствует конститутивная экспрессия; de novo экспрессируется при воспалительной кардиомиопатии
Примечания: ICAM-1 - межклеточные молекулы адгезии I типа; VCAM-1 - сосудистые молекулы адгезии I типа. 

Источник (с разрешения): Noutsias M., Pauschinger M., Poller W.C. et al. Immunomodulatory treatment strategies in inflammatory cardiomyopathy: current status and future perspectives // Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. - 2004. - Vol. 2. - P. 37-51. 

Молекулярно-биологическое определение вирусного генома

Обнаружение вирусных геномов с помощью молеку-лярно-биологических методов проводят с целью дифференциальной диагностики ВКМП. В связи с низкой чувствительностью и специфичностью сывороточные серологические тесты или иммуногистохимическое определение вируса в миокарде имеет невысокую диагностическую ценность. Проведение ПЦР-амплификации вирусного генома позволило подтвердить персистенцию вируса у большинства больных с миокардитом и ВКМП, а также существенно расширило спектр известных кардиотропных вирусов. 


Неблагоприятное влияние персистирующей энтеровирусной инфекции на развитие ВКМП известно достаточно давно. Результаты последних исследований подтвердили роль репликации этих вирусов в патогенезе ДКМП. В последнее время большое значение придают и другим кардиотропным вирусам, таким как парвовирус B19, вирус простого герпеса VI типа и вирус Эпштейна-Барр. Данные предварительных исследований показывают, что персистенция этих вирусов у больных с ВКМП прогностически неблагоприяна. 

Кроме того, при ретроспективном анализе у пациентов с персистирующей вирусной инфекцией (за исключением вируса гепатита С) отсутствовало клиническое улучшение, а в ряде случаев происходило ухудшение состояния на фоне иммуносупрессивной терапии. На основании этого сделан вывод, что персистенция перечисленных вирусов в миокарде имеет такое же прогностически неблагоприятное значение и ассоциирована с такими же терапевтическими осложнениями, как и при инфекции, вызванной вирусом Коксаки. 

В дополнение к амплификации вирусного генома с помощью гнездовой ПЦР для характеристики вирусных инфекций применяют и другие методологические подходы. Основная проблема состоит в определении репликативного типа вирусной инфекции, так как последняя может манифестировать в форме латентной инфекции или активной репликации в пределах пораженной ткани. Исследования показали, что при энтеровирусной инфекции у больных миокардитом и ВКМП с помощью аллель-специфичных праймеров, а также в результате обнаружения "минус-цепи" РНК, указывающей на активную репликацию вируса, обнаруживают оба типа вирусной репликации. 

Следует отметить, что пациенты с ВКМП и активной репликацией энтеровируса имели значительно худший прогноз, нежели больные с ВКМП и латентной вирусной инфекцией. ПЦР в режиме реального времени предназначена для количественной оценки вирусной нагрузки. Прямое секвенирование продуктов реакции позволяет определить вирусный генотип. Анализ последовательности следует выполнять с высоким контролем качества, что позволяет исключить возможную контаминацию (особенно при использовании гнездовых ПЦР-методов. 

Стратегия лечения иммуномодуляторами

Иммуномодулирующую терапию следует рассматривать в качестве дополнительного метода лечения больных ВКМП, в том случае, если функция ЛЖ постепенно ухудшается, несмотря на проводимое лечение СН. Этот подход основан на предположении, что лечение последней не влияет на основные патогенетические механизмы развития ВКМП, а целенаправленная патогенетическая иммуномодулирующая терапия сдержит прогрессирование заболевания. 

Недавние исследования продемонстрировали очевидные преимущества целенаправленной иммуномодулирующей терапии у отдельных больных с ВКМП при использовании современных методов диагностики. Выполнение эндомиокардиальной биопсии обязательно для подтверждения и верификации воспалительного процесса и (или) вирусной инфекции. Также необходимо оценить функциональную активность аутоантител. Все эти патогенетические факторы важны при определении тактики и стратегии иммуномодулирующей терапии. 

Согласно современным представлениям, больным с ВКМП с иммуногистологически доказанным хроническим воспалением и отсутствием вирусной персистенции рекомендовано проведение иммуносупрессивной терапии. Иммуноадсорбция рекомендована тем пациентам, у которых присутствуют функционально активные антитела. Тем не менее больным с ВКМП с персистенцией кардиотропных вирусов иммуносупрессивную терапию назначать нежелательно, поскольку им рекомендовано противовирусное лечение. В настоящее время проведение иммуномодулирующей терапии доступно только экспертным центрам. 

Иммуносупрессия

31 пациенту с ВКМП, подтвержденной иммуногистологическими методами, при отсутствии спонтанного выздоровления с целью иммуносупрессии проводили курс лечения глюкокортикоидами в течение 6 мес, после чего был отмечен значительный положительный эффект в отношении регресса симптомов СН, а также улучшение гемодинамических показателей. У 64% пациентов одновременно зарегистрировано значительное уменьшение инфильтратов и экспрессии молекул клеточной адгезии. 

Столь существенное улучшение ФВ ЛЖ происходило независимо от первоначальной величины этого показателя, на основании чего можно предположить, что практически всем пациентам с ВКМП можно рекомендовать иммуномодулирующее лечение, даже в тех случаях, когда функция ЛЖ нарушена незначительно (например, региональная дисфункция ЛЖ). Этот вывод был сделан на основании результатов исследований, по данным которых у всех пациентов было продемонстрировано улучшение функции ЛЖ: ФВ увеличилась с 24 до 40% (р‹0,001) через 6 мес и до 44% (р‹0,001) через два года. 

Устойчивый положительный эффект иммуносупрессивной терапии в отношении регресса симптомов СН, размеров ЛЖ и ФВ у пациентов с иммуногистологически (анализ биоптатов) подтвержденной ВКМП был доказан в рандомизированном исследовании. 41 пациенту проводили лечение глюкокортикоидами и азатиоприном в течение 3 мес и более. В дальнейшем они состояли под наблюдением в течение двух лет. 

Введение преднизолона начинали с дозы 1 мг/кг в день и по истечении 12 дней дозу постепенно снижали через каждые пять дней на 5 мг до достижения поддерживающей дозы 0,2 мг/кг в день. Лечение продолжали около 90 дней. Азатиоприн вводили в дозе 1 мг/кг в день в течение 100 дней. Это клиническое исследование подтверждает диагностическую чувствительность и точность метода, позволяющего обнаружить повышенное содержание адгезионных молекул при ВКМП даже при отсутствии лимфоцитарной инфильтрации, что, вероятно, обусловлено тесной связью между экспрессией адгезионных молекул и воспалительной инфильтрацией иммунокомпетентными клетками, а также продукцией провоспалительных цитокинов. 

Таким образом, оценка экспрессии адгезионных молекул при иммуногистохимическом исследовании - важный критерий отбора пациентов, которые, скорее всего, ответят на иммуносупрессивную терапию. Кроме того, в этом исследовании впервые было показано, что проведение иммуносупрессивной терапии в течение 3 мес столь же эффективно, как и в течение 6 мес. Благотворный эффект лечения сохраняется на длительный период времени (около двух лет). 

Вирусная персистенция и отсутствие аутоантител к миокарду - ключевые признаки заболевания у больных ВКМП, не ответивших на проведение иммуносупрессивной терапии в течение 6 мес. Эти выводы подтверждают гипотезу о том, что больным с ВКМП с персистирующей вирусной инфекцией не следует назначать подобное лечение, так как угнетение противовирусного иммунитета может поддерживать вирусную репликацию. У таких пациентов предпочтение необходимо отдавать противовирусной терапии. Тем не менее это утверждение не относят к случаям ВКМП, индуцированной вирусом гепатита С. 

Иммуноадсорбция

Основание для проведения иммуноадсорбции - необходимость удаления из плазмы крови пациента антител, оказывающих кардиодепрессивный эффект. В рамках процедуры выполняют забор условной единицы плазмы, которую пропускают через колонку с иммуносорбентом. В процессе повторных сеансов, проводимых через определенные промежутки времени, адсорбируется IgG. Первый курс, проводимый в течение трех дней подряд, включает ежедневные сеансы иммуноадсорбции. В дальнейшем через каждый месяц проводят еще четыре курса. После каждой сессии концентрацию IgG в крови восстанавливают посредством введения поликлонального IgG в дозе 0,5 г/кг. 

Благоприятное влияние иммуноадсорбции на гемодинамику у больных с ВКМП может быть связано с удалением функционально активных миокардиальных аутоантител, поскольку иммуноадсорбция приводит к уменьшению лимфоцитарной инфильтрации и экспрессии адгезионных молекул, что можно подтвердить при исследовании биоптатов. 

Противовирусная терапия

В противовирусном иммунном ответе в основном участвуют интерфероны I типа (например, интерферон-β). Во II фазе клинического исследования пациенты с ВКМП и доказанной по результатам биопсии персистирующей энтеровирусной инфекцией получали лечение интерфероном-β в течение 24 нед. Результаты последующих биопсий продемонстрировали полную элиминацию вирусного генома у всех пациентов. Одновременно с этим было отмечено значимое повышение ФВ ЛЖ с 45 до 53% (p‹0,001) и ослабление симптомов СН. 

Прогноз и исход

Пятилетняя выживаемость пациентов, страдающих ВКМП, составляет около 36%. У 80% больных миокардит разрешается спонтанно. По данным проспективного наблюдения, прогноз у пациентов с миокардитом плохой: в основном в результате прогрессирования ВКМП и ВСС десятилетняя выживаемость составляет 45%. 

Начальные клинические симптомы у больных с миокардитом и ВКМП достаточно разнообразны, равно как и прогноз. В настоящее время не существует доказанных клинических признаков, позволяющих с достоверностью прогнозировать трансформацию миокардита в ВКМП. Даже ФВ ЛЖ, которую считают достоверным предиктором ИБС, в случае острого миокардита подобного прогностического значения не имеет. Кроме того, в отличие от ИБС, также не имеет прогностического значения высокая концентрация тропонина и активность креатининфосфокиназы. 

Гистологическое и морфометрическое исследование биоптатов, полученных при эндомиокардиальной биопсии, большой прогностической ценности не имеет. Тем не менее обнаружение персистенции вирусной инфекции иммуногистологическими методами при имеющемся хроническом интрамиокардиальном воспалении, как правило, ассоциировано с плохим прогнозом у пациентов с ВКМП.

Otto M. Hess, William McKenna и Heinz-Peter Schultheiss 
Болезни миокарда
Похожие статьи
показать еще
 
Сердечно-сосудистая хирургия