Исследования, сравнивающие влияние различных классов лекарственных средств на течение артериальной гипертензии и смертность от нее

06 Февраля в 11:26 964 0


За последнее десятилетие большое количество контролируемых рандомизированных исследований было посвящено оценке эффективности схем антигипертензивной терапии с использованием препаратов различных классов. В большинстве из них сравнивали старые средства (диуретики и β-адреноблокаторы) с более современными (блокаторы медленных кальциевых каналов, иАПФ, БРА, α-адреноблокаторы); в ряде случаев сравнивали между собой более новые классы препаратов. 

Было рассмотрено несколько исследований, включающих более 67 000 рандомизированных пациентов и сравнивающих эффективность блокаторов медленных кальциевых каналов с более старыми препаратами. Ни для одного из результатов, оцениваемых в данном анализе, включая смертность от сердечно-сосудистых событий или от всех причин (сердечно-сосудистые события, инсульт, ИМ и СН), значение p для неоднородной выборки не достигало статистической значимости (0,12≤р≤0,95). Объединенные соотношения шансов, отражающие возможную большую эффективность антагонистов кальция, по сравнению с более старыми препаратами, были близки к единице и незначимы для общей смертности, сердечно-сосудистой смертности, частоты всех сердечно-сосудистых событий и ИМ (рис. 1). 

Для блокаторов медленных кальциевых каналов протективный эффект относительно фатального и нефатального инсульта, по сравнению с более старыми препаратами, был ненамного лучше (рис. 2). При комплексной оценке исследований снижение вероятности инсульта достигло статистической значимости (0,90, 95% ДИ, р=0,02) после того, как из анализа были исключены результаты исследования CONVINCE (Controlled ONset Verapamil INvestigation of Cardiovascular Endpoints, Контролируемое исследование, оценивающее сердечно-сосудистые конечные точки при начале терапии верапамилом) - единственного крупного исследования верапамила. При СН антагонисты кальция оказывают меньший протективный эффект, чем традиционная терапия, независимо от того, были или не были включены в объединенную оценку результаты исследования CONVINCE. 

Фатальный и нефатальный ИМ. Изменено: Staessen J.A., Wang J.G., Thijs L. Cardiovascular prevention and blood pressure reduction: a quantitative overview updated until 1 March 2003 // J. Hypertens. - 2003. - Vol. 21. - P. 1055-1076.
Рис. 1. Фатальный и нефатальный ИМ. Изменено: Staessen J.A., Wang J.G., Thijs L. Cardiovascular prevention and blood pressure reduction: a quantitative overview updated until 1 March 2003 // J. Hypertens. - 2003. - Vol. 21. - P. 1055-1076.

Фатальный и нефатальный инсульт. Изменено: Staessen J.A., Wang J.G., Thijs L. Cardiovascular prevention and blood pressure reduction: a quantitative overview updated until 1 March 2003 // J. Hypertens. - 2003. - Vol. 21. - P. 1055-1076.
Рис. 2. Фатальный и нефатальный инсульт. Изменено: Staessen J.A., Wang J.G., Thijs L. Cardiovascular prevention and blood pressure reduction: a quantitative overview updated until 1 March 2003 // J. Hypertens. - 2003. - Vol. 21. - P. 1055-1076.

C более старыми препаратами сравнивали иАПФ в шести исследованиях, включающих приблизительно 47 000 рандомизированных пациентов. Объединенные отношения шансов, отражающих возможное преимущество иАПФ над традиционной терапией, были близки к единице и не достигали статистической значимости для общей смертности, сердечно-сосудистой смертности, всех сердечно-сосудистых событий и ИМ (см. рис. 1). По сравнению с более старыми препаратами, применение иАПФ сопровождалось несколько большим протективным эффектом в отношении инсульта (см. рис. 2), СН и всех сердечно-сосудистых событий. Для общей и сердечно-сосудистой смертности, инсульта и ИМ значения p для неоднородной выборки среди исследований иАПФ не было достоверным (0,16≤p≤0,90). 

Для всех сердечно-сосудистых событий и СН неоднородность была значима в связи с результатами исследования ALLHAT (Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, Исследование липидснижающей терапии для предотвращения сердечного приступа). По сравнению с терапией хлорталидоном, у пациентов в исследовании ALLHAT, получавших лизиноприл, риск инсульта и СН был выше, поэтому был выше и общий риск ССЗ. Схожие данные ранее были получены в ветви исследования ALLHAT (лечение в этой группе было досрочно остановлено) при сравнении α-адреноблокатора доксазозина с хлорталидоном. ALLHAT считают крупнейшим двойным слепым исследованием, проведенным среди пациентов с артериальной гипертензией, тем не менее интерпретация его результатов затруднена, поскольку они отличаются от результатов других исследований. 


В исследовании ALLHAT 90% пациентов на момент рандомизации уже получали антигипертензивную терапию, чаще всего диуретиками, поэтому оценить можно было только "продолжение терапии диуретиком" против "перехода на терапию с использованием препаратов других классов". Пациенты с латентной или компенсированной СН, принимавшие диуретики, прекращали использование препаратов, если при рандомизации их не распределили в группу хлорталидона. 

Достигнутый уровень систолического АД был выше при применении доксазозина, амлодипина и лизиноприла, чем при лечении хлорталидоном. Указанные факторы объясняют, почему кривые Каплана-Мейера стали расходиться сразу после рандомизации для СН и примерно через 6 мес - для инсульта. 

Используемые для усиления терапии симпатолитики (атенолол, клонидин и/или резерпин по выбору врача) приводили к созданию "искусственной" схемы терапии, не отражающей состояние современной клинической практики, когда их применение не рекомендовано, а более выраженный ответ на антигипертензивную терапию ассоциирован с диуретиками, нежели с иАПФ или α-адреноблокаторами. 

В ALLHAT не проводили систематическую оценку конечных точек, что могло особенно повлиять на оценку "мягких" конечных точек, таких как ХСН. 

Тем не менее описанные недостатки ALLHAT при оценке отдельно или в комбинации с другими исследованиями подтверждают вывод о том, что пользу от антигипертензивной терапии определяет сам факт снижения АД. Это соответствует результатам метаанализа BPLTTC. Тот же вывод поддерживают данные, полученные в ходе исследования INVEST (INternational VErapamil SR-trandolapril Study, Международное исследование верапамила и трандолаприла SR), в котором частота ССЗ была одинакова у пациентов, получавших верапамил, и пациентов, получавших атенолол с гидрохлоротиазидом или без него. Результаты Second Australian Blood Pressure study (второе австралийское исследование АД) этот факт полностью не подтвердили. В данном исследовании схема терапии, основанная на иАПФ, оказалась лучше при профилактике ССЗ, чем схема, основанная на диуретике. Различие, однако, было умеренным и оказалось достоверным только при включении в анализ появления второго заболевания у одного и того же пациента. 

Исследование VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation, Оценка долгосрочного использования валсартана с целью снижения АД) подтвердило выводы о первостепенном значении контроля уровня АД для профилактики сердечно-сосудистых осложнений. В этом исследовании было продемонстрировано, что ССЗ (первичная конечная точка) у пациентов с артериальной гипертензией и высоким риском, получающих терапию валсартаном или амлодипином, наблюдаются с одинаковой частотой. Амлодипин оказывает более выраженное антигипертензивное действие, чем другие препараты в течение нескольких месяцев после рандомизации, что сопровождается более низким риском развития неблагоприятных событий. 

В исследовании LIFE (Losartan Intervention For End point reduction in hypertension, Применение лозартана для уменьшения конечных точек при артериальной гипертензии) проводили сравнение лозартана (БРА) и β-адреноблокатора атенолола у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией ЛЖ. Продолжительность терапии составила в среднем 4,8 года. Результаты показали снижение частоты основных сердечно-сосудистых событий на 13%, преимущественно за счет уменьшения количества инсультов на 25%. Исследуемые группы не различались по уровню АД. В исследовании SCOPE (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly, Исследование когнитивных функций и прогноза у пожилых лиц) исходно планировали сравнить группы пациентов пожилого возраста, получающих кандесартан или плацебо. 

Однако по этическим причинам в группе плацебо 85% пациентов получали антигипертензивную терапию (преимущественно диуретиками, β-адреноблокаторам или блокаторами медленных кальциевых каналов), в связи с чем сравнивать пришлось антигипертензивные схемы, включавшие и не включавшие кандесартан. Через 3,7 года терапии в группе пациентов, получавших кандесартан, наблюдали недостоверное снижение частоты основных сердечно-сосудистых событий на 11% и достоверное снижение частоты нефатального инсульта на 28%. При этом в группе кандесартана был достигнут немного более низкий уровень АД (3,2/1,6 мм рт.ст.). 

Метаанализ BPLTTC, включающий исследования с терапией БРА, показал, что такие схемы эффективнее контрольных уменьшают риск инсульта, СН и основных сердечно-сосудистых сосудистых событий, но не риск ИБС, смерти от ССЗ и общей смертности. Однако по результатам исследований VALUE и CASE-J (Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan, Оценка выживаемости на фоне антигипертензивной терапии кандесартаном в Японии) эффективность терапии БРА и блокатором медленных кальциевых каналов амлодипином оказалась практически одинаковой.

Sverre E. Kjeldsen, Tonje A. Aksnes, Robert H. Fagard и Giuseppe Mancia
Артериальная гипертензия
Похожие статьи
показать еще
 
Сердечно-сосудистая хирургия