Бета-адреноблокаторы в лечении ССЗ после некардиохирургического оперативного вмешательства

13 Марта в 13:14 997 0


Снижение риска с помощью медикаментозного лечения - один из наиболее важных элементов периоперационного ведения больных. Между тем данные обсервационных исследований и регистров при этом свидетельствуют о недостаточном соответствии медикаментозного лечения имеющимся рекомендациям. В частности, пациентам, направленным на некардиохирургические операции, редко назначают β-адреноблокаторы.

Результаты рандомизированных контролируемых исследований, в которых изучали эффекты β-адреноблокаторов в периоперационном периоде, неоднозначны (рис. 1). Существует множество причин разнородности данных, касающихся назначения β-адреноблокаторов в периоперационном периоде. В частности, время начала лечения и доза препарата, коррекция дозы для контроля ЧСС, а также имеющийся у больного риск сердечно-сосудистых осложнений - все эти факторы могут влиять на эффективность лечения. 

Влияние β-адреноблокаторов на частоту возникновения нефатального ИМ и смертность по любым причинам в течение 30 дней. DECREASE - Голландская оценивающая кардиологический риск стресс-ЭхоКГ; POBBLE - периоперационная блокада β-адренорецепторов; DIPOM - послеоперационная смертность и заболеваемость у лиц, страдающих сахарным диабетом; MaVS - тест "Метопролол после операции на сосудах"; POISE - периоперационная оценка ишемии.
Рис. 1. Влияние β-адреноблокаторов на частоту возникновения нефатального ИМ и смертность по любым причинам в течение 30 дней. 
DECREASE - Голландская оценивающая кардиологический риск стресс-ЭхоКГ; 
POBBLE - периоперационная блокада β-адренорецепторов; 
DIPOM - послеоперационная смертность и заболеваемость у лиц, страдающих сахарным диабетом; 
MaVS - тест "Метопролол после операции на сосудах"; 
POISE - периоперационная оценка ишемии.

Доказательства необходимости применения β-адрено-блокаторов в основном базируются на данных двух небольших проспективных рандомизированных клинических и нескольких обзорных исследований. В первом исследовании Маньяно (Mangano) и соавт. рандомизировали 200 пациентов с доказанной или возможной ИБС, которым были проведены некардиохирургические операции высокого риска. До введения в наркоз эти пациенты получали атенолол в дозе 50 или 100 мг или плацебо. Лечение атенололом не привело к улучшению внутрибольничных исходов (сердечная смерть или ИМ), но его назначение ассоциировалось со снижением частоты обнаруживаемых на ЭКГ признаков ишемии миокарда при длительном 3-канальном ХМ в течение первых 48 ч после операции на 50%. Более того, хотя исследование Маньяно и не продемонстрировало изменений в периоперационном периоде, назначение атенолола способствовало значительному снижению смертности в течение 6 мес после выписки (0 против 8%; p=0,005), и через два года (10 против 21%; p=0,019). 

В исследовании DECREASE I были рандомизированы 112 пациентов с признаками ишемии миокарда по данным стресс-ЭхоКГ с добутамином, выполненной в предоперационном периоде. 

Лечение бисопрололом начинали в среднем за 37 (7-89) дней до операции с тщательным титрованием дозы. Полдерманс (Poldermans) и соавт. продемонстрировали снижение периоперационной смертности от сердечно-сосудистых причин и ИМ в 10 раз при использовании бисопролола по сравнению с плацебо (3,4% против 34%; p ‹0,001). Высокая частота возникновения периоперационных сердечно-сосудистых событий объяснялась выбором для исследования больных, относящихся к группе высокого риска. Из 1351 пациентов только 112 имели в качестве критерия включения провоцируемую нагрузкой ишемию миокарда. 

В некоторых других исследованиях также не были предоставлены доказательства необходимости назначения β-адреноблокаторов в периоперационном периоде. В исследовании MAVS (Metoprolol After Vascular Surgery, Метопролол после сосудистых операций) 496 пациентов были рандомизированы для приема метопролола или плацебо, начиная за 2 ч до оперативного вмешательства, после окончания лечения, после выписки из стационара или спустя пять дней после операции. Комбинированные конечные точки - смерть, ИМ, ХСН, аритмии или инсульт в течение 30 дней - не различались в группах, получавших метопролол и плацебо (10,2 и 12% соответственно, p=0,057). 

В исследование POBBLE (PeriOperative Beta-BLockadE, ПериОперационная Бета-Блокада) были включены только пациенты с низким риском (ИБС в анамнезе была критерием исключения), которым было рекомендовано выполнение сосудистых операций. 103 пациента были рандомизированы для получения метопролола в дозе 25 или 50 мг или плацебо с началом лечения за день до операции и окончанием через семь дней после вмешательства. Разницы между частотой возникновения периоперационных сердечно-сосудистых событий в группах, получавших метопролол и плацебо, не отмечено (34 против 32%; относительный риск 0,87, 95% ДИ 0,48-1,55). Продолжительность госпитализаций при этом была короче в группе больных, получавших метопролол, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (10 против 12 дней). 

В исследовании DIPOM (Diabetic Postoperative Mortality and Morbidity, Послеоперационная заболеваемость и смертность у больных сахарным диабетом) также не было обнаружено разницы в заболеваемости и смертности (21 против 20%; p=0,66) в течение 30 дней. В этом исследовании 921 пациент с сахарным диабетом был рандомизирован для получения метопролола в дозе 100 мг или плацебо с началом лечения вечером перед некардиохирургической операцией. 

Недавно были опубликованы результаты крупного рандомизированного исследования POISE. 8351 пациента рандомизировали для приема внутрь метопролола с контролируемым высвобождением или плацебо. Пациентов в возрасте старше 45 лет включали в исследование при наличии доказанных ССЗ, хотя бы трех из семи факторов риска или при условии предстоящей крупной сосудистой операции. 

В исследовании POISE начало рандомизированной терапии метопрололом с контролем высвобождения происходило непосредственно перед операцией, и максимальной рекомендованной терапевтической дозы (400 мг) можно было достичь в течение первых суток после операции (рис. 2). Частота достижения первичной конечной точки - сердечной смерти, ИМ или остановки сердца - была ниже в группе метопролола, чем в группе плацебо (5,8 против 6,9%; относительный риск 0,83; 95% ДИ 0,70-0,99; p=0,04), но снижение частоты возникновения нефатального ИМ на 30% (3,6 против 5,1%: p=0,0008) сопровождалось увеличением общей смертности на 33% (3,1 против 2,3%; p=0,03) и двукратным увеличением риска инсульта (1,0 против 0,5%; p=0,0005). 


Инсульты были связаны с периоперационной брадикардией, гипотензией и кровотечениями у больных, рандомизированных для получения метопролола и имеющих поражение сосудов головного мозга. Последующий анализ также показал, что пациенты с гипотензией имели более высокий риск смерти и инсульта. Важно учитывать, что гипотензия может быть связана с назначением высоких доз метопролола без титрования. 

Исследования, в которых оценивали эффекты β-адреноблокаторов и применяемые дозы
Рис. 2. Исследования, в которых оценивали эффекты β-адреноблокаторов и применяемые дозы

Важно, что результаты ранее упоминавшихся рандомизированных исследований, в которых оценивали эффект назначения β-адреноблокаторов в периоперационном периоде, различались в группах хирургических пациентов. Исследования MAVS и DIPOM включали множество больных с низким риском осложнений. В исследовании MAVS почти 60% из них имели индекс Ли всего один балл. Наоборот, в исследование DECREASE были включены пациенты, направленные на сосудистые операции и имевшие положительные результаты стресс-ЭхоКГ с добутамином. В большом ретроспективном когортном исследовании была обнаружена взаимосвязь между назначением β-адреноблокатора и профилем риска у 782 969 пациентов, направленных на некардиохирургические операции. Применение β-адреноблокаторов ассоциировалось со значительным положительным эффектом у пациентов высокого риска, но у больных с низким риском оно не только не продемонстрировало положительного действия, но могло иметь негативный эффект. 

Различия результатов исследований, касающихся эффектов периоперационного назначения β-адреноблокаторов, связаны с характером проводимого лечения. Прежде всего, крайне важно учитывать, использовали ли фиксированную дозу препарата или проводили титрование в соответствии с ЧСС конкретного пациента. В исследовании Рейби (Raby) и соавт. проводилось изучение пороговой ЧСС до возникновения ишемии миокарда перед операцией с помощью ХМ у 150 пациентов. Пациенты с ишемией миокарда (n=26) затем были рандомизированы для в/в введения эсмолола с целью достижения ЧСС на 20% меньше, чем ишемический порог, но более чем 60 в минуту, или плацебо. 

Из 15 пациентов, получавших эсмолол, у девяти регистрировали среднюю ЧСС ниже ишемического порога, и ни у одного из них в послеоперационном периоде не возникла ишемия. Четверо из 11 пациентов, получавших плацебо, имели среднюю ЧСС ниже ишемического порога, и у трех из четверых не было ишемии в послеоперационном периоде. У одного (7,7%) из 13 пациентов со средней ЧСС ниже ишемического порога в послеоперационном периоде по данным ЭКГ возникала ишемия, по сравнению с 12 из 13 больных (92%), у которых она превышала ишемический порог. 

Феринга и соавт. получили аналогичные результаты при обследовании 272 больных, направленных на сосудистые операции и получавших лечение β-адреноблокаторами. В этом исследовании было показано, что более высокие дозы β-адреноблокаторов и более низкая ЧСС ассоциировались со снижением частоты развития ишемии миокарда в периоперационном периоде (рис. 3), обнаруживаемой по данным ХМ (относительный риск 2,49; 95% ДИ 1,79-3,48) и концентрации тропонина Т (относительный риск 1,53; 95% ДИ 1,16-2,03). Эти данные дают возможность предположить огромную значимость мониторинга ЧСС с последующей коррекцией дозы для достижения положительного эффекта β-адреноблокаторов. 

Другой важный фактор - различия во времени начала и продолжительности лечения. В противоположность немедленному влиянию на ЧСС, действие β-адреноблокаторов на стабилизацию бляшки может быть достигнуто лишь в результате длительного лечения. Это можно подтвердить патофизиологическим механизмом развития периоперационного ИМ. Исследование DECREASE I продемонстрировало значимый эффект периоперационного лечения β-адреноблокаторами. Среднее время между его началом и операцией составило 37 дней. 

В отличие от этого, в исследованиях DIPOM, POBBLE и POISE лечение β-адреноблокаторами начинали лишь за день до оперативного вмешательства. Как было упомянуто ранее, в исследовании Маньяно и соавт. положительный эффект атенолола был обнаружен в течение нескольких месяцев после операции. Это предполагаемое долгосрочное положительное действие β-адреноблокаторов было недавно подтверждено при сочетанном анализе результатов четырех исследований с использованием внутрисосудистого ультразвукового исследования, показавших снижение прогрессии атеросклероза коронарных сосудов. 

Взаимосвязь средней ЧСС и ишемии миокарда, обнаруживаемой с помощью длительной электрокардиографии и определения концентрации сывороточного тропонина T.
Рис. 3. Взаимосвязь средней ЧСС и ишемии миокарда, обнаруживаемой с помощью длительной электрокардиографии и определения концентрации сывороточного тропонина T.

Более того, отмена β-адреноблокаторов до операции или сразу после нее может привести к противоположному действию на миокард вследствие эффекта рикошета, приводящего к увеличению АД, ЧСС и концентрации норадреналина в крови. Редельмайер (Redelmeier) и соавт. недавно продемонстрировали, что при назначении в периоперационном периоде препарат длительного действия атенолол по сравнению со средством короткого действия метопрололом оказывал лучшее влияние, что, возможно, связано с эффектом внезапной отмены β-адреноблокаторов короткого действия при пропуске очередной дозы. 

С другой стороны, к лечению следует относиться с осторожностью, чтобы не "перелечить" пациента. В исследовании POISE начальная доза длительно действующего β-адреноблокатора метопролола составляла 100 мг за 2-4 ч до операции. В дальнейшем препарат назначали в дозе 100 мг спустя 0-6 ч после операции и 200 мг через 12 ч после приема первой послеоперационной дозы. Далее суточная поддерживающая доза составляла 200 мг. От лечения воздерживались, если АД было менее 100 мм рт.ст. или ЧСС менее 50 в минуту. Так, в первый день после операции метопролол можно было назначить в дозе вплоть до 400 мг (100% максимальной суточной терапевтической дозы). 

В обычных случаях рекомендован прием значительно более низких начальных доз. Например, для больных с ХСН класса II по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA), они составляют 12,5-25 мг/сут в течение 2 нед, а для пациентов с гипертензией - 25-100 мг/сут, при этом дозу обычно увеличивают еженедельно.

Sanne Hoeks и Don Poldermans
Некардиохирургические оперативные вмешательства у кардиологических больных
Похожие статьи
показать еще
 
Сердечно-сосудистая хирургия