Раздел медицины:

Онкология

Таргетные препараты в химиотерапиии

09 Апреля в 10:14 158 0
Успехи молекулярной биологии конца XX в., позволившие установить механизмы регуляции деления и гибели клеток, открыли перспективы создания противоопухолевых препаратов молекупярно-нацеленного действия, получивших название таргетных (от англ. target — мишень, цель).

В принципе первыми противоопухолевыми препаратами молекупярно-нацеленного действия были созданные в 80-90-е годы XX в. блокаторы рецепторов стероидных гормонов (антиэстрогены и антиандрогены), традиционно рассматриваемые в классе гормональных препаратов.

С развитием биотехнологий появились реальные возможности создания препаратов, которые направленно действуют на белки, участвующие в канцерогенезе и определяющие способность опухоли к прогрессии и метастазированию.

Особенности механизма действия таргетных препаратов

Принципиальное отличие таргетных от классических противоопухолевых препаратов цитотоксического действия (алкилирующие агенты, антиметаболиты, антибиотики, винкаалкалоиды, таксаны, ингибиторы топоизомеразы) состоит в том, что первые действуют направленно на молекулы, участвующие в процессе канцерогененза, а вторые, также обладающие специфической направленностью, имеют своей точкой приложения такие общебиологические процессы, как синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и митоз.

Объединяемые общим принципом молекупярно-нацеленного действия таргетные препараты по своей природе относятся к различным соединениям: это моноклональные антитела (МКА) к факторам роста и их рецепторам: трастузумаб (Герцептин), цетуксимаб (Эрбитукс), панитумумаб (Вектибикс), бевацизумаб (Авастин); нерецепторные МКА и их конъюгаты: ритуксимаб (Мабтера), алемтузумаб (Кэмпас); малые синтетические молекулы — ингибиторы протеинкиназ: иматиниба мезилат (Гливек), гефитиниб (Иресса), эрлотиниб (Тарцева), сунитиниб (Сутент), лапатиниб (Тайкерб), дазатиниб (Спрайсел), сорафениб (Нексавар), нилотиниб (Тасигна), темсиролимус (Торисел), эверолимус (Афинитор); короткие синтетические отрезки ДНК, связывающиеся с рибонуклеиновой кислотой (РНК), — антисмысловые нуклеотиды: облимерсен (Генасенс); природные соединения (Неовастат, флавоперидол); вирусы (AdP53, ONIX-015).

По принципу действия таргетные препараты могут быть разделены на две основные группы:

1) нацеленные на пути передачи сигнала в опухолевой клетке
2) нацеленные на уникальный фенотип опухолевой клетки.

Последняя группа включает используемые в онкогематологии МКА, распознающие и блокирующие специфические нерецепторные антигены на поверхности клеток и оказывающие прямое цитотоксическое действие на эти клетки. К таким препаратам относятся гуманизированное мышиное антитело к поверхностному антигену CD20 В-клеток — ритуксимаб (Мабтера), с успехом используемое при В-клеточных неходжкинских лимфомах (НХЛ) и хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ), а также гуманизированное мышиное МКА алемтузумаб против гликопротеида CD52 на поверхности В- и Т-клеток, естественных киллеров (NK), моноцитов и макрофагов, также используемое при В-клеточном ХЛЛ.

На базе этих МКА созданы конъюгаты с токсинами — гемтузумаб озогамицин (Милотарг), а также радиоиммуноконъюгаты — ибритумомаб тиуксетан (Зевалин) и 13,1 тозитумомаб (Бексар).

Основной принцип действия таргетных препаратов первой группы, т.е. блокирующих передачу сигнала, базируется на том, что в норме лиганды (молекулы гормонов, цитокинов, факторов роста и др.) взаимодействуют с рецепторами клетки, а те передают сигнал через сеть молекул, преимущественно белковых киназ к ядру, что определяет способность клетки к пролиферации, дифференцировке, апоптозу, адгезии, ангиогенезу. В процессе канцерогенеза эта система дисрегулируется и клетка подвергается злокачественной трансформации.

На принципе блокирования передачи митогенных и антиапоптотических сигналов основано действие препаратов, имеющих своей мишенью рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR). Семейство трансмембранных EGFR состоит из четырех членов: EGFR1 (син.: HER1, ErbB1), EGFR2 (HER2, ErbB2), EGFR3 (HER3, ЕгЬВЗ), EGFR4 (HER4, ErbB4). Рецепторы представляют собой гликопротеиды, состоящие из трех доменов: экстрацеллюлярного, обладающего способностью связываться с лигандом, трансмембранного и интрацеллюлярного, обладающего тирозинкиназной активностью.

При связывании лиганда, например EGF, с экстрацеллюлярным доменом рецептора происходит димеризация, т.е. объединение двух связанных с лигандом рецепторов в единый функциональный комплекс с последующим аутофосфорилированием тирозинкиназы внутриклеточного домена рецептора, что обеспечивает передачу сигнала внутрь клетки и затем внутриклеточную передачу его к ядру.

Стратегия таргетной терапии может включать:

• блокаду циркулирующих лигандов;
• блокаду связывания лигандов с экстрацеллюлярным доменом рецептора;
• ингибицию тирозинкиназ внутриклеточного домена рецептора, что ведет к блокаде фосфорилирования, нарушая передачу сигнала от рецептора к молекулам, осуществляющим внутриклеточную передачу сигнала;
• внутриклеточную ингибицию белков, осуществляющих интрацеллюлярную передачу сигнала.

Примером блокады путем нейтрализации лиганда до его возможного связывания с рецептором служит применение бевацизумаба — МКА к фактору роста эндотелия сосудов (VEGF), циркулирующему в крови; примером блокады путем конкурентного связывания с экстрацеллюлярным доменом рецептора — использование МКА к EGFR1 цетуксимаба и панитумумаба.

Трастузумаб — МКА к рецептору HER2, лиганд которого неизвестен, блокирует этот рецептор, связываясь с его экстрацеллюлярным доменом.

Блокаду активности внутриклеточного домена EGFR1 осуществляют малые молекулы — ингибиторы тирозинкиназэрлотиниб и гефитиниб.

Двойной ингибитор тирозинкиназ лапатиниб блокирует активность внутриклеточного домена рецепторов EGFR1 и HER2 (EGFR2).

Внутриклеточную блокаду передачи сигнала осуществляют мультитаргетные ингибиторы киназ иматиниб, дазатиниб, сунитиниб, сорафениб, причем два последних препарата ингибируют рецепторы VEGF и тромбоцитарного фактора роста (PDGF), оказывая антиангиогенное действие, благодаря чему их обычно относят к антиангиогенным препаратам.

Ингибиторы белка mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих), внутриклеточной серин-треониновой киназы, регулирующей пролиферацию клеток и ангиогенез, темсиролимус и эверолимус оказывают противоопухолевое действие при раке почки.

В процессе развития опухоли важнейшую роль играет неоангиогенез, определяющий возможность роста и метастазирование опухоли и, соответственно, служащий перспективной мишенью таргетной терапии. Наиболее практически ценным препаратом из группы ингибиторов ангиогенеза оказался бевацизумаб — рекомбинантное гуманизированное МКА к VEGF. Блокада VEGF с помощью бевацизумаба ведет к ингибиции неоангиогенеза и вызывает противоопухолевый эффект при колоректальном раке (КРР), раке молочной железы (РМЖ), раке почки, немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ).

Ктаргетным относятся также препараты, влияющие на деградацию белков, в частности действующие на протеасомы. При миеломной болезни с успехом используется бортезомиб (Велкейд), ингибирующий функцию протеасомы 26S, которая отвечает за внутриклеточную деградацию белка.

Клиническое применение таргетных препаратов

За 10 лет, прошедших с того времени, когда появились первые клинические данные об эффективноститрастузумаба (Герцептин) при HER2-позитивном РМЖ и иматиниба (Гливек) при хроническом миелолейкозе (ХМЛ), огромное количество таргетных препаратов изучалось и изучается сточки зрения возможности их использования в клинике.

На сегодняшний день практическое применение получило 17 препаратов, используемых как в онкогематологии, так и при лечении солидных опухолей (табл. 3.1).

По своему строению они являются МКА либо синтетически малыми молекулами — ингибиторами протеинкиназ.

Для получения современных препаратов используются гуманизированные (содержащие мышиный вариабельный домен и человеческий константный домен) и химерные антитела (мышиный IgG представлен только вариабельными участками, ответственными за распознавание антигена, а остальная часть вариабельного домена и константный домен являются фрагментами человеческого IgG).

Такими препаратами являются МКА к EGFR — трастузумаб (Герцептин) и цетуксимаб (Эрбитукс), а также МКА к VEGF — бевацизумаб (Авастин). Недавно вошедший в практику панитумумаб (Вектибикс) является полностью гуманизированным МКА к EGFR1.

Особую подгруппу составляют препараты, являющиеся нерецепторными МКА к антигену С20 В-клеток — ритуксимаб и к антигену CD52 В- и Т-лимфоцитов — алемтузумаб и их конъюгаты, используемые в терапии гемобластозов.

К синтетическим ингибиторам протеинкиназ относятся малые молекулы ингибиторы тирозинкиназ EGFR гефитиниб, эрлотиниб и лапатиниб, а также мультитаргетные ингибиторы протеинкиназ (иматиниб, дазатиниб, нилотиниб, сунитиниб, сорафениб) и ингибиторы киназы mTOR (темсиролимус и эверолимус).

Таблица 3.1. Таргетные препараты, получившие клиническое применение

him_t3.1.jpg

Учитывая механизм действия таргетных препаратов, теоретически их применение оправдано лишь у больных, опухоли которых содержат конкретные мишени для воздействия этих препаратов. Так, гуманизированное МКА к EGFR (HER2) — трастузумаб (Герцептин) эффективно у 26% больных при РМЖ в случае гиперэкспрессии или амплификации HER2 и не работает при HER2-негативных опухолях.

Эффективность ингибиторов тирозинкиназы EGFR1 гефитиниба и эрлотиниба при НМРЛ связана с наличием мутаций гена EGFR. Наличие мутаций в виде делеций экзонов 19 и 21 и увеличение копий гена EGFR по результатам FISH (флюоресцентная гибридизация in situ) положительно коррелируют с эффективностью ингибиторов тирозинкиназы.

Характерно, что мутации тирозинкиназного домена EGFR чаще встречаются при аденокарциноме легкого и, особенно, при бронхиолоальвеолярном раке легкого у никогда не куривших женщин азиатского происхождения. Эти клинические характеристики нередко используются в качестве суррогатного биомаркера при решении вопроса о применении эрлотиниба и гефитиниба.

При метастатическом КРР применение цетуксимаба достоверно улучшает результаты терапии в режиме FOLFIRI только у больных с немутантным (диким) геном KRAS.

Токсичность таргетных препаратов своеобразна и отличается от таковой большинства классических цитостатиков. При меньшем угнетающем действии на кроветворение эти препараты чаще вызывают кожные сыпи, диарею, аллергические реакции, нарушение общего состояния, усталость.

Препараты, имеющие своей мишенью EGFR (эрлотиниб, гефитиниб, цетуксимаб), вызывают характерные кожные изменения — акнеподобные высыпания, что нередко положительно коррелирует с эффективностью этих препаратов. При клинических испытаниях антиангиогенных препаратов лимитирующей токсичностью оказались геморрагии и артериальная гипертензия, тромбоэмболические осложнения.

Токсичность каждого таргетного препарата имеет свои особенности. Так, трастузумаб обладает кардиотоксичностью, что ограничивает возможности его комбинации с антрациклинами, а при использовании бевацизумаба описано редкое, но опасное осложнение — гастроинтестинальные перфорации. При терапии сорафенибом лимитирующей токсичностью служит ладонно-подошвенный синдром (ЛПС).

Противоопухолевая активность и переносимость таргетных препаратов изучаются в процессе клинических испытаний, методика которых в принципе отличается от традиционных клинических испытаний классических цитостатиков. Таргетные препараты оказывают в основном цитостатическое, а не цитотоксическое действие, поэтому основным клиническим критерием их эффективности служит время до прогрессирования и выживаемость больных.

При солидных опухолях при оценке эффективности по шкале RECIST эффективность таргетных препаратов невысока и обычно не превышает 10-20%. Большинство современных таргетных препаратов дает наиболее выраженный противоопухолевый эффект в составе лекарственных комбинаций с классическими противоопухолевыми препаратами.

Таргетные препараты, являющиеся МКА, обычно достаточно успешно взаимодействуют с классическими цитотоксиками. Разработаны режимы комбинированной химиотерапии РМЖ с использованием трастузумаба в сочетании с таксанами, алкилирующими агентами, капецитабином, винорелбином, гемцитабином. Показана высокая противоопухолевая активность и в то же время опасная кардиотоксичность одномоментного применения трастузумаба и антрациклинов, поэтому одновременное их применение не рекомендуется.

В многоцентровых рандомизированных исследованиях III фазы показана возможность улучшения результатов комбинированной химиотерапии путем использования бевацизумаба либо цетуксимаба в сочетании с комбинацией 5-фторурацила и лей-коворина и комбинаций FOLFOX либо IFL при КРР, возможность успешного сочетания цетуксимаба и комбинации 5-фторурацила с производными платины при плоскоклеточном раке (ПКР) головы и шеи, а также улучшение результатов применения комбинации паклитаксела либо гемцитабина с производными платины при НМРЛ в случае одновременного использования бевацизумаба. Таким образом, МКА к EGFR и VEGF могут быть с успехом использованы в сочетании с традиционными цитотоксическими препаратами и их комбинациями.

Несомненно, оправданы дальнейшие исследования по комбинации таргетных препаратов и классических средств цитотоксического действия. С этой точки зрения особенно интересна новая группа таргетных препаратов — ингибиторы поли (АДФ-рибозил) полимеразы. Семейство PARP состоит из 17 членов. PARP-1 и PARP-2 участвуют в репарации ДНК.

Соответственно ингибиция PARP усиливает антипролиферативную активность агентов, повреждающих ДНК. В рандомизированном исследовании показано, что ингибитор PARP-1 препарат BSI-201 достоверно повышал эффективность комбинации гемцитабина с карбоплатином при трижды негативном метастатическом РМЖ.

Актуальна проблема сочетанного применения нескольких таргетных препаратов. Возможно последовательное или одномоментное назначение двух и более ингибиторов различных ферментов одного из важнейших путей передачи сигнала (так называемая вертикальная комбинация, направленная на вертикальную блокаду одного пути сигнала) и сочетанное применение таргетных препаратов, имеющих мишенью пути передачи сигнала в клетках различного происхождения, например в опухолевой клетке и клетке эндотелия (горизонтальная комбинация, направленная на горизонтальную блокаду).

Принцип сочетания различных таргетных препаратов, несомненно, привлекателен, но каждая комбинация требует специального изучения в виде I фазы клинических испытаний для отработки оптимального дозового режима, учитывая реальную опасность повышения токсичности.

Изменения в терапии больных опухолевыми заболеваниями с появлением таргетных препаратов

Принципиально изменились возможности терапии опухолевых заболеваний кроветворной и лимфоидной ткани. При ХМЛ медиана выживаемости увеличилась до 83-89 мес, 5-летняя выживаемость — до 70-84%, 10-летняя выживаемость, ранее едва достигавшая 5%, теперь составляет 40%, а у больных с полным цитологическим эффектом — 80%.

При использовании иматиниба мезилата (Гливек) гематологический эффект достигается у 90-95 % больных в хронической стадии и у 30 % — при бластном кризе, при этом у 50% больных с возвратом в хроническую стадию болезни.

У больных НХЛ, отличающимися большим разнообразием вариантов, использование ритуксимаба дало возможность улучшить прогноз и результаты лечения.

Введение в практику бортезомиба (Велкейд) позволило изменить тактику ведения больных с множественной миеломой и повысить эффективность лечения.

Применение дазатиниба и нилотиниба открыло определенные возможности для больных ХМЛ и Ph+ острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), устойчивых к иматинибу.

Реально изменились современные подходы к терапии НЕR2-позитивного РМЖ. Гиперэкспрессия или амплификация гена HER2 обнаруживаются у 20-30 % общей популяции больных РМЖ и ассоциируются с агрессивным течением заболевания, высоким риском метастазирования и низкой выживаемостью, т. е. являются абсолютно неблагоприятным прогностическим признаком.

Применение трастузумаба в виде монотерапии у больных с метастатическим HER2-позитивным РМЖ эффективно в 15-35% случаев, в комбинации же с классическими цитостатиками — таксанами, производными платины, винорелбином, гемцитабином, капецитабином — дает выраженный клинический эффекту 40-78% больных, достоверно повышая не только эффективность и продолжительность ремиссии, но и общую выживаемость больных.

В крупных многоцентровых рандомизированных исследованиях показано, что использование трастузумаба в адъювантной терапии ранних форм НЕR2-позитивного РМЖ уменьшает риск рецидива заболевания и увеличивает 3-летнюю безрецидивную выживаемость, снижая относительный риск рецидива и метастазов на 36-58% и риск смерти от опухоли на 34% (относительный риск 0,66). Включение трастузумаба (Герцептин) в алгоритм лечения НЕR2-позитивного РМЖ стало современным стандартом терапии этого заболевания.

Дополнительные перспективы открывает для больных с HERZ-позитивным раком молочной железы возможность применения двойного ингибитора тирозинкиназ рецепторов HER1 (EGFR1) и HER2 (EGFR2) лапатиниба (Тайверб).

Таргетная терапия стала основой современной лекарственной терапии стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (gastro intestinal stromal tumors, GIST), совершенно не чувствительных к классическим цитотоксическим препаратам. Эти соединительнотканные опухоли, встречающиеся достаточно редко — 10-15 случаев на 1 000 000 человек, характеризуются мутациями гена c-Kit и образование мутантного трансмембранного тирозинки-назного рецептора стволового фактора роста — Kit (регистрируются у 85% больных), а также мутациями рецептора тромбоцитарного фактора роста альфа (PDGFRA), которые обнаруживаются у 10-15% больных.

Мультитаргетный ингибитор тирозинкиназ иматиниб (Гливек) способен блокировать рецепторы Kit и PDGFRA и, соответственно, высокоактивен при GIST. Использование иматиниба позволяет контролировать рост опухоли более чему 90% больных и в настоящее время считается общепризнанным стандартом современного лечения GIST.

В последние годы появились данные о противоопухолевой активности при GIST сунитиниба — другого мультитаргетного ингибитора тирозинкиназ, способного ингибировать тирозинкиназные рецепторы Kit и PDGFA. При иматиниб-резистентных GIST применение сунитиниба увеличивает время до прогрессирования в 4 раза и выживаемость до 20 мес.

Современная терапия GIST строится на использовании таргетных препаратов: иматиниба в качестве первой линии и сунитиниба в качестве второй линии терапии для лечения больных с метастатическим процессом. Сунитиниб в качестве второй линии обосновано применять после прогрессирования на фоне увеличения дозы иматиниба в два раза (с 400 мг/сут до 800 мг/сут).

Кроме того, доказана целесообразность адъювантной терапии иматинибом после радикальной операции у больных с локализованными GIST, а также изучаются возможности использования сунитиниба в качестве адъюванта.

Исследования последних лет, доказавшие противоопухолевую активность при светлоклеточном раке почки бевацизумаба (Авастин), сунитиниба (Сутент), сорафениба (Нексавар) и ингибиторов киназы темсиролимуса (Торизел) и эверолимуса (Афинитор), позволили разработать новый алгоритм терапии метастатического рака почки. Последовательное использование таргетных препаратов позволило увеличить время до прогрессирования и медиану выживаемости больных метастатическим раком почки, т.е. появилась реальная возможность продлить стабилизацию опухолевого процесса у этой ранее совершенно бесперспективной группы больных.

При ПКР головы и шеи, в 80-100% случаев характеризующемся повышенной экспрессией EGFR, применение MICA к EGFR1 цетуксимаба в сочетании с традиционной химиотерапией 5-фторурацилом и лейковорином либо с лучевой терапией стало современным стандартом, достоверно увеличивающим общую и безрецидивную выживаемость больных.

Возможности лечения больных метастатическим КРР существенно изменились за последнее десятилетие. В ряде рандомизированных исследований показано, что включение в состав комбинированной химиотерапии таргетных препаратов бевацизумаба, цетуксимаба, панитумумаба улучшает результаты терапии.

Современная терапия метастатического КРР включает в себя последовательное и комбинированное использование всех активных при этом раке противоопухолевых препаратов — фторпроизводных пиримидина, оксалиплатина, иринотекана, бевацизумаба, цетуксимаба, что позволяет увеличить медиану выживаемости этих пациентов от 8 мес. при одной симптоматической терапии до 2 лет и делает реально достижимой ближайшую цель — увеличение этого показателя до 3 лет.

При НМРЛ используют ингибиторы тирозинкиназы EGFR гефитиниб и эрлотиниб, а также ингибитор VEGF бевацизумаб; изучается возможность и целесообразность применения цетуксимаба в составе лекарственных комбинаций.

У больных НМРЛ, прогрессировавших после химиотерапии с включением платиносодержащих комбинаций, терапия эрлотинибом достоверно увеличивает общую выживаемость по сравнению с одной симптоматической терапией (в исследовании BR 21: медиана — 6,7 мес, в контроле — 4,7 мес), а также безрецидивную выживаемость (9,7 до 8,0 нед.) и вызывает симптоматический эффект при удовлетворительной переносимости. Международное исследование TRUST с участием более 7000 больных НМРЛ, получавших эрлотиниб, подтвердило эти данные.

Эффективность ингибиторов тирозинкиназ EGFR зависит от генетической характеристики опухоли (мутаций генов EGFR и KRAS), причем наличие мутации гена EGFR положительно коррелирует с эффективностью, а мутации KRAS являются неблагоприятным признаком. При НМРЛ с мутированным EGFR использование гефитиниба либо эрлотиниба стало приемлемой альтернативой применению комбинаций цитотоксических препаратов.

За последние 10 лет таргетные препараты уверенно вошли в арсенал современной противоопухолевой химиотерапии и стали неотъемлемым компонентом комбинированной терапии гемобластозов и ряда солидных опухолей, в первую очередь РМЖ с гиперэкспрессией HER2 и GIST, при которых использование этих препаратов жизненно необходимо.

Таргетные препараты позволили улучшить результаты химиотерапии метастатического КРР, ПКР головы и шеи, НМРЛ и впервые открыли некоторые перспективы для больных с метастатическим раком почки.

Особое значение приобретает проблема уточнения показаний для использования этих препаратов, т.е. вопрос разработки биомаркеров, позволяющих индивидуализировать терапию, оценивая перспективность применения препарата у конкретного больного, а также фармакоэкономические проблемы, связанные с высокой стоимостью таргетных препаратов.

Н.И. Переводчикова
Похожие статьи
показать еще
 
Категории