Раздел медицины:

Онкология

Клиническая химиотерапия - общие сведения

09 Апреля в 8:08 429 0

Принципы клинической химиотерапии

В клиническую практику вошло более 100 противоопухолевых средств, и за последние годы достигнуты определенные успехи в лекарственной терапии ряда опухолей.

Однако не существует универсального средства, дающего лечебный эффект при всех злокачественных опухолях.

Как правило, спектр действия того или иного противоопухолевого препарата ограничивается несколькими, а иногда только одной опухолью или ее морфологическим вариантом.

К основным принципам химиотерапии опухолей, имеющим практическое значение, относятся:

• подбор препарата соответственно спектру его противоопухолевого действия;
• выбор оптимальной дозы, режима и способа применения препарата, обеспечивающий лечебный эффект без необратимых побочных явлений;
• учет факторов, требующих коррекции доз и режимов во избежание тяжелых осложнений химиотерапии.

Противоопухолевые средства применяют, когда диагноз опухоли подтвержден гистологическим исследованием; лечебный эффект химиотерапии должен оцениваться по объективным показателям, которые отражают реакцию опухоли на противоопухолевый препарат; обязательна оценка индивидуальной переносимости препарата.

Не следует применять химиотерапию, если отсутствуют условия для выявления (диагностики) и лечения возможных побочных эффектов противоопухолевого препарата. Вопрос о применении химиотерапии у конкретных больных решается с участием специалиста — онколога-химиотерапевта.

Режим применения

Доза, режим и методика введения препарата (струйно, в виде длительной инфузии, высоких доз, дробных доз), интервал между введениями определяются характером используемого противоопухолевого средства, в частности его цикло- и фазоспецифичностью, а также переносимостью, и отрабатываются в процессе клинических испытаний.

Опухоли со значительной фракцией роста, т.е. со значительным числом активно делящихся клеток, более чувствительны к традиционным цитотоксическим средствам, особенно к фазоспецифическим препаратам.

При химиочувствительной опухоли потенциальная эффективность химиотерапии зависит от размера опухоли и, в частности, от ее ростовой фракции — количества активно делящихся клеток.

Ростовая фракция уменьшается по мере роста опухоли, и соответственно снижается возможность получения эффекта от химиотерапии при большой массе опухоли. Отсюда целесообразность раннего начала химиотерапии, циторедуктивных операций и использования адъювантной (послеоперационной) терапии, направленной на эрадикацию микрометастазов опухоли.

Есть разница в чувствительности различных метастазов и первичной опухоли. Различные варианты одного типа опухолей могут иметь неодинаковую чувствительность к противоопухолевым препаратам. Например, разные варианты опухолей яичка и яичников отличаются по своей чувствительности к противоопухолевым препаратам.

Дозировка противоопухолевых средств

Избирательность действия химиотерапии зависит от различия кривых «доза-эффект» в нормальной и опухолевой ткани.

Как правило, существует прямая зависимость между разовой и суммарной дозой препарата и терапевтическим эффектом. Однако повышение дозы препарата ограничивается проявлениями токсичности.

Обычно дозы рассчитывают на единицу поверхности тела, определяя ее по номограмме или по формуле (таб.1).

Таблица 1. Соотношение роста, массы тела и поверхности тела взрослого человека

him_t1.jpg
Примечание: 1 - При избыточной массе тела для пересчета доз следует исходить из идеальной массы; 2 - Как правило, при поверхности тела свыше 2 м2 доза рассчитывается на 2 м2

У больных с ожирением при расчете поверхности тела используют «идеальную» массу тела, которую определяют по специальной таблице, добавляя к соответствующему показателю 1/3.

Если поверхность тела больного превышает 2 м2, расчет дозы делают на 2 м2.

Для детей младше 1 года дозы рассчитывают на 1 кг массы тела. Некоторые таргетные препараты для взрослых также рассчитываются на 1 кг массы тела.

Для карбоплатина оптимальным расчетом дозы служит использование площади под фармакокинетической кривой (AUC) по формуле Кальверта.

В ряде случаев требуется модификация дозы препарата, которая определяется его переносимостью. Модификация дозы цитотоксических препаратов осуществляется в зависимости от влияния на гемопоэз, гепатотоксичности и почечной токсичности.

Обычно повторные курсы химиотерапии цитотоксическими препаратами проводятся каждые 3-4 нед. (период, в течение которого восстанавливаются показатели лейкоцитов и тромбоцитов). При использовании некоторых нитрозопроизводных этот интервал увеличивается до 6 нед.

Интенсивность химиотерапии определяется как доза, вводимая в единицу времени (в мг/м2/нед.). Интенсивность дозы рассчитывают для каждого препарата, исходя из периода назначения схемы химиотерапии. Интенсивность может быть повышена за счет либо увеличения дозы (высокодозная терапия), либо сокращения интервала между курсами (уплотненные режимы).

Иногда используют метрономные режимы применения цитотоксиков, когда малые дозы препаратов вводятся постоянно в течение длительного времени.

Длительное ежедневное введение используется при лечении гормональными и некоторыми таргетными препаратами.

Предшествующее лечение и общее состояние больного

Предшествующая химиотерапия или облучение могут заметно изменить (понизить или, реже, повысить) чувствительность опухоли.

Кроме того, на эффективность лечения ряда опухолевых заболеваний влияют такие факторы, как возраст, пол, состояние иммунитета, общее состояние больного, его генетическая характеристика (например, гомозиготность 28-го аллеля UGTIAI, определяющая непереносимость иринотекана).

Общее состояние пациента — важнейший прогностический фактор и в значительной мере определяет возможности химиотерапии. Больным в терминальном состоянии с огромной массой опухолевой ткани, значительным нарушением функции жизненно важных органов химиотерапия может принести скорее вред, чем облегчение.

Исключением считаются случаи, когда тяжесть состояния больного обусловлена механическим сдавлением жизненно важных органов опухолью, высокочувствительной к химиотерапевтическим воздействиям. В таблице 2 представлены критерии оценки общего состояния онкологического больного (шкала Карновского и шкала ECOG-WHO).

Таблица 2. Общее состояние больного по шкале Карновского и ECOG-WHO

him_t2.jpg

Способы применения

По способу (путям введения) применения противоопухолевых препаратов различают системную, регионарную и локальную химиотерапию. Ксистемной химиотерапии опухолей относится введение препаратов внутрь, подкожно (п/к), внутривенно (в/в), внутримышечно (в/м) и ректально, рассчитанное на общий (резорбтивный) противоопухолевый эффект. Регионарная химиотерапия опухолей подразумевает воздействие противоопухолевого препарата в повышенных концентрациях с ограничением его поступления в другие органы путем введения в сосуды, питающие новообразование.

При локальной химиотерапии цитостатики в соответствующих лекарственных формах (мази, растворы) наносят на поверхностные опухолевые очаги (кожные язвы), вводят в серозные полости при выпотах (асцит, плеврит) или в спинномозговой канал (интратекально) при поражении мозговых оболочек, внутрипузырно — при новообразованиях мочевого пузыря и т.д.

Монохимиотерапия и комбинированная терапия

Выделяют монохимиотерапию при использовании одного препарата и комбинированную химиотерапию (полихимиотерапию) при использовании нескольких цитотоксических препаратов (цитотоксиков) или их применение в комбинации с гормонами, либо таргетными препаратами, либо модификаторами биологических реакций.

Известно множество комбинаций, в состав которых входит два и более противоопухолевых препарата.

Выделяют несколько принципов (подходов), объясняющих преимущества полихимиотерапии перед монохимиотерапией и указывающих возможные пути создания новых эффективных комбинаций.

Для комбинированной химиотерапии обычно подбирают противоопухолевые препараты, совпадающие по противоопухолевой активности, но различающиеся (на молекулярном, клеточном уровнях или на уровне организма) по механизму действия.

Исходя из токсикологического принципа, в комбинацию включают препараты, которые при монотерапии активны в отношении данной опухоли, но обладают разной токсичностью.

В некоторых случаях с целью снизить токсичность противоопухолевых препаратов применяют другие лекарственные средства, не обладающие противоопухолевой активностью, но снимающие побочные эффекты. Типичным примером комбинации типа «цитотоксик + антидот» служит использование фолината кальция (лейковорин) при применении метотрексата. Лейковорин защищает нормальные ткани от действия метотрексата, который в этих условиях может применяться в больших дозах.

Важное направление в химиотерапии — биохимическая модификация действия противоопухолевых препаратов, в частности антиметаболитов. Примером такой комбинации «антиметаболит + модификатор его биохимического действия» служит сочетание фторпроизводных пиримидина (фторурацил, тегафур) с лейковорином.

Биохимический принцип побуждает включать в комбинации препараты, приводящие к различным биохимическим повреждениям.

В процессе деления опухолевые, так же как и нормальные, клетки проходят фазы клеточного цикла, начиная с постмитотической фазы Gr во время которой продуцируются ферменты, необходимые для создания ДНК, другие белки и РНК. За ней следует фаза S, во время которой происходит весь синтез ДНК, а затем — премитотическая фаза G2, во время которой продолжается синтез белков и РНК, после чего наступает митоз (М), а после фазы покоя (G0) образующиеся дочерние клетки начинают новый цикл.

Классические цитотоксики в зависимости от их противоопухолевой активности в различные фазы клеточного цикла делят нафазоспецифические (антиметаболиты, ингибиторы топоизомеразы I и II, таксаны, винкаалкалоиды), циклоспецифические, действующие в течение всего цикла (алкилирующие агенты, антрациклины), и циклонеспецифические (нитрозомочевины), действующие на клетки в фазе покоя (G0).

Комбинация циклоспецифических или циклонеспецифических препаратов с фазоспецифическими позволяет рассчитывать на повреждение большего числа опухолевых клеток, как делящихся, так и находящихся в фазе G0.

Цитокинетический принцип заключается в синхронизации клеточных циклов с помощью одного препарата, например винкристина, губительно действующего на клетки в митозе. Клетки, неубитые препаратом, вступают в новый клеточный цикл синхронно. Когда они находятся в фазе S, действует специфический для этой фазы препарат, например цитарабин.

Цитокинетическим принципом можно объяснить эффективность комбинаций с производными нитрозометилмочевины. Препараты этой группы поражают клетки, находящиеся в фазе G0. Однако этот принцип, весьма привлекательный сточки зрения создания рациональных систем комбинированной химиотерапии, практически невозможно использовать для индивидуализации терапевтического режима у отдельного больного, в первую очередь в связи с гетерогенностью клеточного состава опухоли.

В последние годы активно изучается целесообразность использования комбинации традиционных цитотоксиков, работающих на уровне синтеза ДНК и митоза, и молекулярно-нацеленных (так называемых таргетных) препаратов. Так, комбинация паклитаксела (Таксол) и трастузумаба (Герцептин) оказалась более эффективной, чем применение одного паклитаксела при НЕ112-позитивном раке молочной железы, включение цетуксимаба в традиционную комбинацию фторурацил-цисплатин повышает ее эффективность при плоскоклеточном раке головы и шеи, цетуксимаб и бевацизумаб повышают эффективность комбинированной химиотерапии колорек-тального рака.

Современные возможности химиотерапии

При гемобластозах и диссеминированных формах солидных опухолей химиотерапия считается основным методом лечения; в то же время на ранних стадиях солидных злокачественных опухолей химиотерапия в основном может быть использована в качестве одного из компонентов комплексного лечения, например в качестве послеоперационной (адъювантной) либо неоадъювантной терапии.

Число опухолевых заболеваний, при которых химиотерапия ведет к излечению, невелико, чаще даже эффективная химиотерапия вызывает клиническую ремиссию на определенный период времени. Возможности современной химиотерапии представлены в табл. 1.1.

Таблица 1.1. Чувствительность солидных злокачественных опухолей и гемобластозов к современным методам химиотерапии

him_t1.1.jpg
Примечание: *Излечение в случае применения адъювантной и неоадъювантной химиотерапии при локализованных (операбельных) формах.

Оценка лечебного действия противоопухолевых средств

Основным показателем эффективности лечения, как и при других заболеваниях, считают выживаемость больных со злокачественными опухолями. Вместе с тем для оценки непосредственного лечебного действия разработаны единые критерии объективного и субъективного эффекта. Критерием объективного эффекта (ответа на терапию) при лечении солидных опухолей служит уменьшение опухоли и метастазов.


Традиционно в течение длительного времени для оценки объективного эффекта химиотерапии использовались критерии комитета экспертов ВОЗ. При этом применялась оценка размера опухоли и метастазов как производное двух наибольших перпендикулярных диаметров.

Критерии эффекта по шкале ВОЗ при солидных опухолях:

• Полный эффект — исчезновение всех поражений на срок не менее 4 нед.
• Частичный эффект — большее или равное 50 % уменьшение всех или отдельных опухолей при отсутствии прогрессирования других очагов.
• Стабилизация (без изменений) — уменьшение менее чем на 50 % или увеличение менее чем на 25 % при отсутствии новых очагов поражения.
• Прогрессирование — увеличение более чем на 25 % одной или более опухолей либо появление новых очагов поражения.

С 2000 г. в международных клинических исследованиях стала использоваться новая методика оценки эффективности терапии солидных опухолей по шкале RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors — шкала RECIST 1.1), пересмотренная в 2009 г.

Опухоли оцениваются как измеряемые (20 мм или более при стандартном исследовании, 10 мм при использовании спиральной компьютерной томографии (КТ)) либо неизмеряемые (меньше размеров, указанных выше). Определяют наибольший диаметр 5 очагов поражения (до 2 в одном органе или до 5 в различных органах). Сумма диаметров до лечения рассматривается как базовый показатель и сравнивается с таковой после лечения.

Критерии эффективности по шкале RECIST:

• Полный эффект — исчезновение всех очагов поражения на срок не менее 4 нед.
• Частичный эффект — уменьшение измеряемых очагов на 30 % или более.
• Прогрессирование — увеличение на 20% наименьшей суммы очагов поражения, зарегистрированной за время наблюдения, или появление новых очагов.
• Стабилизация — нет уменьшения, достаточного для оценки как частичный эффект, или увеличения, которое можно оценить как прогрессирование.

Существуют отдельные критерии эффективности при лечении метастазов в костях. Полный эффект — полное исчезновение всех поражений на рентгенограммах или сканограммах; частичный эффект — частичное уменьшение остеолитиче-ских метастазов, их рекальцификация или уменьшение плотности остеобластных поражений; стабилизация — отсутствие изменений в течение 8 нед. от начала лечения; прогрессирование — увеличение существующих или появление новых очагов поражения.

Критерии эффективности при гемобластозах:

• Полная ремиссия — нет признаков болезни, нормализация картины крови, костного мозга, исчезновение экстрамедуллярных очагов поражения. Продолжительность ремиссии — не менее 4 нед.
• Частичная ремиссия — уменьшение всех признаков (бластоз костного мозга и крови, уменьшение лимфоузлов, увеличенных органов) не менее чем на 50 %. Продолжительность ремиссии — не менее 4 нед.
• Полная цитогенетическая ремиссия — полное исчезновение (во всех клетках при исследовании по методу FISH — флюоресцентной гибридизации in situ) бывших до лечения цитогенетических аберраций.
• Полная молекулярная ремиссия — отсутствие опухолевых клеток при определении методом количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Оценка продолжительности эффекта

Время до прогрессирования time to progression (ТТР) — это период от начала терапии до первых признаков прогрессирования заболевания. Этот показатель может применяться как у больных с измеряемыми, так и неизмеряемыми очагами поражения, а также при стабилизации и при использовании адъювантной (послеоперационной) терапии. Иногда применяется критерий time to failure (TTF) — период от начала терапии до первых признаков прогрессирования либо прекращения лечения в связи с токсичностью или смертью больного. Особое значение эти показатели имеют при оценке таргетных препаратов, в основном обладающих цитостатическим свойством.

Продолжительность полной и частичной регрессии (ремиссии) отсчитывают от даты, когда она впервые зарегистрирована, до даты, когда отмечено прогрессирование болезни. Длительность стабилизации считается от первого дня лечения до даты первых признаков прогрессирования болезни.

При оценке объективного эффекта учитывается также динамика биохимических и других лабораторных показателей. Так, например, в оценке эффективности имеют значение биохимические и иммунологические маркеры опухолей, такие как хорионический гонадотропин (ХГ) прихориокарциноме, а-фетопротеин (АФП) при несеминомных герминогенных опухолях яичка и раке печени, патологический глобулин при миеломной болезни и др. Объективная оценка противоопухолевого действия позволяет своевременно изменить или прекратить химиотерапию при ее неэффективности.

Минимальной продолжительностью лечебного эффекта считается 4-недельный период.

Преходящее уменьшение опухоли не расценивается как эффект.

Наиболее значительным критерием эффективности служит выживаемость больных. Как правило, приводятся показатели медианы общей и безрецидивной выживаемости. При сравнении результатов лечения групп больных используется показатель относительного риска (Hazard Ratio (HR)).

Субъективный эффект оценивают по изменению статуса, уменьшению или исчезновению боли и изменению массы тела. Статус больного (Performance status) оценивают до начала лечения, в процессе и после его окончания по 5-балльной системе EGOG-WHO, представляющей собой модификацию шкалы Карновского.

Для характеристики болевого синдрома, аппетита и функции органов рекомендуется следующая шкала:

0 — нет симптомов,
1 — умеренные симптомы,
2 — средней выраженности,
3 — тяжелые,
4 — особенно тяжелые, угрожающие жизни.

Таблица для определения степени токсичности по шкале NCI СТС дана в таблице 3.

Таблица 3. Коррекция дозы сорафениба при кожной токсичности

him_t3.jpg

В последнее время особое значение придается качеству жизни больных (Quality of Life — QL) в процессе химиотерапии. Для оценки качества жизни пользуются специальными анкетами, которые больные заполняют повторно в процессе лечения. Чаще всего используется анкета EORTC — EORTC QLQ-30, содержащая 30 основных вопросов, которые характеризуют качество жизни.

Объективная оценка эффективности и переносимости лекарственных средств и новых терапевтических режимов — обязательное условие для рекомендации их в клиническую практику.

Как правило, рекомендации нового препарата или терапевтического режима предлагаются на основе статистически достоверных результатов многоцентровых рандомизированных (контролируемых) исследований и их метаанализа.

Адъювантная и неоадъювантная химиотерапия

Адъювантная терапия — вспомогательное, дополняющее хирургические и лучевые методы медикаментозное лечение. Иногда такую терапию называют профилактической. Цель адъювантной терапии — эрадикация или длительное подавление микрометастазов рака после удаления или лучевого излечения первичной опухоли. Невидимые метастазы служат причиной неудовлетворительных отдаленных результатов хирургического или лучевого лечения первичного опухолевого очага.

Для планирования адъювантной терапии нужно учитывать биологические и клинические особенности разных форм рака и возможности химиотерапевтической помощи больным в стадии диссеминации. Например, базалиомы кожи не дают отдаленных метастазов и их хирургическое или лучевое лечение не должно сопровождаться адъювантной терапией. Рак шейки матки I стадии излечивается более чем в 90% случаев, поэтому адъювантную терапию проводить нецелесообразно.

При раке молочной железы, яичников, остеогенных саркомах, мелкоклеточном и немелкоклеточном раке легкого, опухолях мозга, раке толстой кишки, желудка, поджелудочной железы, саркоме Юинга, нефробластоме, поверхностном раке мочевого пузыря, рабдомиосаркоме и нейробластоме (III стадия) у детей, медуллобластомах адъювантная терапия улучшает отдаленные результаты лечения.

При высоком риске рецидива адъювантную терапию можно назначать факультативно больным с другими опухолями (рак тела матки, меланома).

С помощью адъювантной терапии надеются увеличить выживаемость больных и продлить безрецидивный период. При этом важно, чтобы в случае возврата болезни после адъювантной терапии опухоли оставались чувствительными к лекарственным средствам. Иначе безрецидивный период увеличится, а пострецидивный период сократится из-за возникновения резистентности к терапии, что в итоге уменьшит сроки выживаемости.

Критерии эффективности адъювантной терапии — медиана продолжительности жизни, процент выживших в течение 3 и 5 лет, частота рецидивов болезни и продолжительность безрецидивного периода (продолжительность времени до прогрессирования).

В современной онкологии обычно используют многомесячную адъювантную терапию. Микрометастазы состоят из гетерогенной популяции опухолевых клеток, многие из них долго не пролиферируют. Эти клетки слабо или совсем не повреждаются химиопрепаратами. Если адъювантная терапия ограничивается одним или двумя курсами, то можно воздействовать лишь на часть клеток, а остальные (неповрежденные) приведут к рецидиву заболевания.

Малая избирательность действия современных химиотерапевтических препаратов обусловливает повреждение и нормальных клеток кишечного эпителия, кроветворения и др., поэтому следует обязательно соблюдать адекватный интервал между введениями лекарств. Обычно интервал 3-4 нед. обеспечивает полную регенерацию поврежденных нормальных тканей. Непрерывно применяются только гормоны и антигормоны, а также некоторые таргетные препараты (трастузумаб).

В тех случаях, когда польза адъювантной терапии доказана статистически (например, при раке молочной железы), установлена прямая зависимость эффекта от величины доз. Чем меньше доза (например, в случае снижения доз с целью улучшить переносимость), тем менее эффективна адъювантная терапия в предотвращении рецидива заболевания.

При планировании адъювантной терапии в первую очередь используют препараты, высокоэффективные при лечении диссеминированных опухолей. Препараты, не влияющие на рост данной опухоли, для адъювантной терапии применяются лишь в некоторых случаях, если, например, доказано их синергическое влияние на эффект других противоопухолевых средств.

Для адъювантной терапии чаще назначают комбинации химиопрепаратов, хотя монотерапия имеет право на существование, например, послеоперационное лечение тамоксифеном больных раком молочной железы или применение карбоплатина после орхиэктомии при семиноме яичка.

Послеоперационную адъювантную терапию в зависимости от объема операции, состояния больного назначают обычно через 2-4 нед. после операции.

Для адъювантной терапии в некоторых случаях используют иммуномодуляторы, например интерфероны и таргетные препараты (трастузумаб при НЕ112-позитивном раке молочной железы).

Важно, чтобы длительная адъювантная терапия не привела к развитию вторичных опухолей. Так, известно, что длительное применение тамоксифена, улучшая отдаленные результаты лечения, может стимулировать пролиферативные процессы в эндометрии или печени.

Учет влияния адъювантной терапии на нормальные системы организма — ответственная задача. Особенно актуальны эти проблемы в детской онкологической практике. Адъювантная терапия может сказаться на общем развитии ребенка, его росте, состоянии зубов, слухе, половом созревании, умственном развитии и др. Известно, что у детей, получающих адъювантную терапию, чаще возникают и тяжелее протекают инфекционные болезни (корь, краснуха, ветрянка и др.).

Химиотерапия, назначенная без достаточных показаний в токсическом режиме, может способствовать иммунодепрессии и тем самым приблизить рецидив болезни.

В 1980-е годы появилось представление о неоадъювантной терапии. Химиотерапию назначают не после операции или облучения, а до них. При этом преследуют цель уменьшить массу опухоли, снизить стадию заболевания, облегчить выполнение хирургических вмешательств (уменьшить их объем) или облучения.

При последующем патологоанатомическом исследовании удаленной опухоли можно оценить степень повреждения химиопрепаратами. При полном или частичном повреждении опухоли эти же лекарственные средства используют и во время адъювантной химиотерапии, при низкой чувствительности опухоли к препаратам план терапии изменяют и назначают другие противоопухолевые лекарства.

Н.И. Переводчикова, A.M. Гарин
Похожие статьи
показать еще
 
Категории