Воспаление при ИБС

18 Апреля в 23:27 2065 0


Клиническое течение ИБС часто характеризуется непрогнозируемостью, более чем в 60% случаев острый коронарный синдром развивается на фоне гемодинамически незначимого стеноза, не превышающего 50% и не вызывающего ишемических явлений. По данным метаанализа 4 крупных исследований, только в 14% случаев острый ИМ возникал на фоне стеноза выраженностью более 70%, а ангиографически установлено менее интенсивное поражение коронарных артерий у лиц с предшествовавшими острым коронарным синдромом или ИМ, чем у пациентов со стабильной стенокардией.

Данные клинических наблюдений свидетельствуют о том, что причиной развития острого коронарного синдрома является не выраженность стеноза, а нестабильность атеросклеротическойбляшки, поэтому реваскуляризационные вмешательства уменьшают тяжесть симптомов стенокардии, повышают качество жизни больных с ИБС, но мало отражаются на риске развития ИМ. С другой стороны, липидокорригирующая терапия, практически не влияя на тяжесть стеноза, оказывает выраженное предупреждающее действие в отношении конечных точек.

В последние годы накапливается все больше фактов, свидетельствующих о ведущей роли воспаления не только в инициации и прогрессировании атеросклероза, но и развитии его острых клинических проявлений, поскольку не стабильность бляшки определяется прежде всего текущим в ней воспалительным процессом. Во многих случаях развитие острого коронарного синдрома провоцируется инфицированием, ведь известно, что частота развития ИМ и кардиальная смертность значительно возрастают во время и после бактериальных инфекций и эпидемий гриппа.

Большинство исследователей разделяет точку зрения, что активация системно го воспаления у больных с острым коронарным синдромом является первичной и лежит в основе его развития, а не отражает реакцию на повреждение миокарда, хотя сам по себе некроз миокарда — мощный провоспалительный стимул. Повышенное содержание в крови маркеров воспаления является особенно значимым прогностическим признаком коронарных событий у лиц со стабильным или бессимптомным течением ИБС. Это убедительно свидетельствует в пользу того, что воспаление, лежащее в основе дестабилизации ИБС, имеет самостоятельный характер и в значительной мере независимо как от выраженности стенозирующего поражения коронарных сосудов, так и некроза миокарда.

Предпосылкой для развития нестабильности бляшки является и накопление в ней внеклеточных липидов, определяемое интенсивным апоптозом пенистых клеток макрофагальной природы. В бляшке возникает «зона смерти», где цитотоксические со единения типа оксистеролов, входящие в состав модифицированных липопротеинов, захваченных макрофагами, вызывают их дисфункцию и апоптоз.

Гепатоциты секретируют СРБ через 6 ч после специфической стимуляции. Поэтому наличие высокого уровня СРБ в период до 6 ч после появления симптома тики острого коронарного синдрома не может быть связано с некрозом миокарда и отражает уровень локального воспаления в бляшке до ее разрушения. Это подтверждалось и отсутствием у исследованных больных повышенного уровня в плазме крови МВ-фракции КФК или тропонина Т. Проведение секционного исследования погибших от ИМ показало, что уровень СРБ коррелировал с количеством склонных к разрушению тонкостенных бляшек. Эти данные свидетельствуют о том, что повышенный уровень СРБ в первые 6 ч развития острого коронарного синдрома отражает воспалительную активность в разрушенной бляшке.

В то же время высокий уровень белков острой фазы у пациентов с нестабильной стенокардией не коррелирует изолированно ни с выраженностью атеросклеротического поражения сосудов, ни с выраженностью некроза миокарда. Более четкая зависимость отмечена между активностью системного воспаления и характером динамики процесса после острого коронарного синдрома, выраженность острой фазы прямо коррелировала как с коротко-, так и с долговременным прогнозом. У 45% пациентов с нестабильной стенокардией, у которых уровень СРБ остается повышенным на протяжении 3 мес, риск повторных дестабилизаций на протяжении 1 года был более высоким.

Одной из непосредственных причин дестабилизации атеросклеротической бляшки может являться действие окисленных ЛПНП на лектиноподобные рецепторы LOX-1, экспрессируемые гладкомышечными клетками, с развитием их апоптоза. Этот эффект наиболее характерен для краев бляшки, наиболее склонных к разрушению; он полностью воспроизводится в условиях культуры, где окисленные ЛПНП в концентрации >60 мкг/мл вызывали гибель гладкомышечных клеток посредством апоптоза.

Таким образом, анализ данных литературы позволяет сделать заключение, что причиной разрушения бляшки с развитием острого коронарного синдрома является активация текущего в ней локального воспалительного процесса, что приводит к деструкции фиброзной капсулы в сочетании с возрастанием активности клеточных и плазменных факторов свертывающей системы и угнетением фибринолитической системы. Активность локального воспаления в сосудистой стенке может возрастать спонтанно или потенцироваться внешними факторами — системным воспалительным процессом с инфекционным, иммунным или аутоиммунным компонентами, гемодинамическими влияниями, прежде всего повышением АД, оксидантным стрессом. Действие каждого из потенцирующих факторов будет отражаться наличием в крови соответствующих маркеров — белков острой фазы, гидроперекисями липидов, сероположительностью к определенным возбудителям, антителами к модифицированным липопротеинам, HSP (белкам теплового шока). Именно поэтому наличие выраженного системного воспалительного процесса, высокий уровень СРБ в плазме крови существенно повышают риск разрушения атеросклеротической бляшки и развития острых коронарных явлений, но не являются обязательными для них. Острый коронарный синдром может развиваться и без выраженного повышения содержания в крови маркеров воспаления, так как уровень продукции воспалительных медиаторов непосредственно в бляшке не всегда достаточен для того, чтобы существенно отразиться на их содержании в системной циркуляции. Это объясняет, почему примерно в 50% случаев острый ИМ может развиваться на фоне нормального содержания в крови СРБ и других маркеров системного воспалительного процесса.

В эпидемиологических исследованиях даже умеренное повышение содержания в плазме крови СРБ у здоровых лиц сочетается с повышенным риском развития атеросклероза и ИБС. Показано, что у мужчин в верхнем квинтиле содержания СРБ (>2,1 мг/л) риск развития ИМ повышен в 3 раза, мозгового инсульта — в 2 раза по сравнению с лицами в нижнем квинтиле (0,55 мг/л). В проспективном исследовании 144 пациентов, у которых развилось симптоматическое поражение периферических артерий, уровень СРБ оказался на 35% выше (1,34 в сравнении с 0,99 мг/л соответственно), чем у 144 испытуемых, не имевших сосудистых поражений на протяжении 60 мес наблюдения. При этом риск развития поражения возрастал прогрессивно в каждом по следующем квартиле концентрации СРБ.

Независимое прогностическое значение уровня СРБ в определении риска коронарных событий как у пациентов с ИБС, так и у здоровых лиц показано в результатах ряда многоцентровых исследований. У испытуемых с содержа ни ем СРБ в верхнем квартиле риск развития ИМ был выше в 2,9 раза, эта зависимость сохранялась на протяжении 6 лет наблюдения. Среди 936 здоровых испытуемых риск развития основных кардиальных явлений на протяжении 8 лет наблюдения в верхнем квинтиле распределения концентрации СРБ был в 3 раза выше, чем у лиц в нижнем квинтиле.

Помимо этого, уровень СРБ является достоверным показателем исхода дестабилизации клинического течения ИБС — летальный исход был отмечен соответственно в 2,2; 3,6 и 7,5% случаев в каждом последующем тертиле распределения его концентрации в плазме крови у больных с острым коронарным синдромом. В другом исследовании на протяжении 8 лет наблюдения у лиц в верхнем квартиле содержания СРБ риск развития ИМ был в 2,9, а инсульта — в 1,9 раза выше, чем в нижней.  Результаты ряда крупных многоцентровых исследований подтвердили, что повышенный уровень СРБ в крови сочетается с не благоприятным кратко- и долгосрочным прогнозом ИБС, повышенным рис ком раз вития коронарных событий. Установлено, что концентрация СРБ в крови у здоровых лиц и у больных с ИБС коррелирует с риском развития острого коронарного синдрома, инсульта или внезапной смерти и является их достоверным прогностическим признаком. В проспективном исследовании установлено, что содержание СРБ в плазме крови у пациентов с ИБС, у которых развился острый ИМ, было повышено в 4 раза по сравнению с нормой и в 2 раза — по сравнению с содержанием у лиц с неосложненным течением ИБС. У больных с нестабильной стенокардией уровень СРБ >3 мг/л сочетался с более чем двукратным повышением риска развития ИМ, эта зависимость усиливалась при повышении его уровня >10 мг/л. Повышенный уровень СРБ является достоверным предиктором повышенного риска развития ИМ, инсульта и необходимости коронарной реваскуляризации даже у лиц с содержанием ХС ЛПНП <130 мг/дл.



Уровень СРБ в крови у пациентов с нестабильной стенокардией не менее информативен в прогнозировании риска развития кардиальной смерти, чем уровень маркеров не к роза миокарда. Показано, что среди пациентов с уровнем тропонина Т <0,06 мкг/л летальный исход на протяжении 37 мес наблюдения возникал в 1,2% случаев, до 0,6 мкг/л — в 8,7% случаев и с уровнем, превышающим 0,6 мкг/л, — в 15,4%. Среди пациентов с уровнем СРБ <2 мг/л смертность составила 5,7%, до 10 мг/л — 7,8%, >10 мг/л — 16,5%. Среди пациентов с содержанием фибриногена в крови <3,4 г/лкардиальная смерть отмечена в 5,4% случаев, с уровнем <3,9 г/л — в 12%, >4,0 г/л — в 12,9%. Между содержанием в крови СРБ и фибриногена, с одной стороны, и тропонина Т — с другой, не отмечено достоверной зависимости, что свидетельствует о том, что системное воспаление в большей степени является причиной развития острого ИМ, чем его следствием.

Установлено также наличие корреляции между риском развития тяжелых клинических исходов после проведения коронарной ангиопластики и исходным уровнем СРБ: к 30-му дню — в нижнем квартиле его содержания частота развития осложнений составила 3,9%, в верхнем — 14,2%. В то же время сама ангиопластика и имплантация стента также приводят к развитию воспаления и значительному возрастанию содержания в крови СРБ через 48–72 ч после вмешательства.

Трансформация стабильной стенокардии в нестабильную oбычно сочетается с повышением уровня СРБ, сывороточного амилоида А (SAA) и интерлейкина-6 в плазме крови, что свидетельствует об активации локального и развитии системного воспалительного процесса.

У больных, перенесших нестабильную стенокардию, повышенный уровень СРБ (>3 мг/л) является пред вестником повторной дестабилизации.

В то же время несмотря на отмечаемое у большинства пациентов с острым коронарным синдромом повышение содержания в крови маркеров воспаления и высокую значимость уровня СРБ как предиктора кардиальных событий у здоровых лиц, лиц группы высокого риска и пациентов со стабильной стенокардией, вопрос о том, в какой степени воспаление является причиной дестабилизации процесса, а в какой оно возникает как следствие повреждения миокарда, остается спорным. Некроз миокарда может являться мощным стимулом для продукции СРБ, и по тому его уровень в крови рассматривается не только как предвестник, но и маркер повреждения сердца. Показано, что концентрация СРБ возрастает через 4–6 ч после развития ИМ и, удваиваясь каждые 6 ч, повышается через 24–96 ч в ≥100 раз.

В ряде исследований установлена корреляция между уровнем СРБ в крови, высвобождением КФК, размером зоны некроза, риском развития недостаточности ЛЖ и разрывов его стенки. На протяжении 1 года после перенесенного ИМ концентрация СРБ >20 мг/л являлась показателем высокого риска развития аневризмы желудочка, СН и кардиальной смерти.

Однако в других работах установлено, что уровень СРБ до с то верно повышен у больных с острым ИМ преимущественно в тех случаях, где его развитию предшествовал достаточно длительный период нестабильной стенокардии, тогда как острое развитие ИМ может не сопровождаться повышением содержания в крови СРБ. Высокий уровень СРБ при остром коронарном синдроме отмечен и у пациентов без биохимических признаков некроза миокарда (тропонинотрицательных) и по этому может быть отражением активации хронического воспалительного состояния, характерного для атеросклероза и предрасполагающего к разрушению бляшки. У лиц с острым коронарным синдромом, но без признаков повреждения миокарда и повышения уровня тропонина I со держание СРБ <5 мг/л не сопровождалось повторным развитием кардиальных событий, >5 мг/л — в 11% случаев. Кроме того, у здоровых испытуемых прием ацетилсалициловой кислоты и статинов предотвращал развитие кардиальных событий только при высоких показателях СРБ. Помимо этого, выживаемость лиц с острым коронарным синдромом максимальна при нормальном уровне СРБ и тропонина и минимальна при возрастании уровня обо их, а повышенное значение каждого из показателей — тропонина, СРБ и интерлейкина-6 является достоверным предвестником тяжелого исхода. Наибольший риск развития повторных коронарных событий на протяжении 6 мес у лиц с острым коронарным синдромом отмечен при одновременном повышении уровня СРБ и тропонина I, тогда как при отсутствии этих изменений повторные кардиальные события не наблюдались. Эти данные также свидетельствуют о самостоятельном прогностическом значении уровня СРБ в крови, не зависящем от наличия некроза миокарда.

Прогностическая значимость уровня СРБ в плазме крови у лиц с ИБС определяется наличием прямой его зависимости от состояния бляшки. Так, при постмортальном исследовании 302 случаев внезапной смерти сред нее значение СРБ составляло 3,2 мг/л при остромразрыве бляшки, 2,9 мг/л — при ее эрозии, 2,5 мг/л — при стабильной бляшке и 1,4 мкг/мл — в контроле, состояние бляшки коррелировало с уровнем СРБ независимо от возраста, пола, курения и ИМТ. Интенсивность окрашивания макрофагов атеросклеротических поражений по СРБ была достоверно более высокой в случаях повышенного его содержания в плазме крови, что означает наличие у лиц с ИБС пря мой связи содержания СРБ в плазме крови и атеросклеротической бляшке. Существование этой связи патогенетически обусловлено тем, что СРБ может синтезироваться не только в печени, но и непосредственно в макрофагах в зоне воспаления. Показано, что в бляшках СРБ локализуется в пенистых клетках или связан внеклеточно с белками комплемента.

Приведенные данные означают, что СРБ прямо участвует в развитии воспали тельного компонента атеросклероза, ИБС и ее острых форм и может являться как показателем активности процесса, так и одной из мишеней при проведении ангиопротекторных вмешательств.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что воспаление играет определяющую роль не только в возникновении, но также в прогрессировании и раз рушении атеросклеротической бляшки, а высокий уровень СРБ и ряда других маркеров активности воспаления прямо коррелирует с риском развития тяжелых коронарных событий.


М.И. Лутай, А.Н. Пархоменко, В.А. Шумаков, И.К. Следзевская "Ишемическая болезнь сердца"
Похожие статьи
показать еще
 
Сердечно-сосудистая хирургия