Последствия ишемии миокарда

13 Февраля в 11:31 3993 0


Структурные и ультраструктурные изменения

Большинсто наших знаний о ранних последствиях ишемии миокарда происходят из экспериментальных исследований на животных. Общепринято, что ишемия до 15-20 мин связана с обратимым повреждением, тогда как более длительная ишемия ведет к более обширной зоне необратимого повреждения. Большая часть ультраструктурных повреждений, видимых в миокарде в момент ранней ишемии, таких как набухание клеток, истощение гликогена, дефрагментация ядерного хроматина и удлинение миофибрилл, усиливается в необратимой фазе. Однако существуют два отличительных признака необратимого повреждения: бесформенные матриксные кальцификаты в митохондриях и разрывы сарколеммы. 

У собак необратимое повреждение первоначально обнаруживается (15-20 мин после коронарной окклюзии) в субэндокардиальных слоях, которые более чувствительны к ишемии в результате высокой потребности миокарда в кислороде, а потом распространяется в субэпикардиальные слои. Оказывается, что апоптоз является существенным осложняющим фактором острого ИМ, увеличивающим число погибших миоцитов в связи с окклюзией венечной артерии, и играет важную роль в ремоделировании сердца. 

Изменения метаболизма

В условиях ишемии миокарда нехватка кислорода ведет к уменьшению количества субстрата для окисления (свободных жирных кислот и глюкозы), приводя к истощению АТФ и аккумуляции восстановленных коферментов, которые в некоторой степени подвергаются реокислению в митохондриях в качестве малеат-аспартатного цикла. Следовательно, несмотря на большую доступность глюкозы в течение повышенного потребления экзогенной глюкозы и активации распада гликогена, окисление глюкозы во время ишемии незначительно. Пируват, образованный при гликолизе, не может подвергнуться окислению, и при наличии повышенного количества восстановленного никотинамидадениндинуклеотида превращается в лактат с помощью лактатдегидрогеназы, таким образом, способствуя ацидозу тканей. 

Вдобавок из миофибрилл высвобождается большее количество аланина, полученного путем трансаминирования пирувата. 

В конце концов, основные изменения затрагивают ионы K+ и Ca2+. Потеря внутриклеточного K+ начинается в течение секунд с момента начала ишемии и его внеклеточная концентрация заметно повышается в течение первых нескольких минут. Механизмы данной потери, которая начинается еще до существенного истощения АТФ, до сих пор в большей части неизвестны. Снижение трансмембранного калиевого градиента является главной причиной обнаруживаемых на ЭКГ аномалий. Раннее увеличение Ca2+ в цитозоле происходит в результате повышенного притока и сниженной его секвестрации в саркоплазматическом ретикулуме и является одним из механизмов необратимой клеточной гибели. 

После эпизода ишемии утилизация глюкозы в миокарде выше, чем в условиях покоя, несмотря на нормализацию гемодинамики (рис. 1). Эта дополнительная глюкоза, вероятно, используется для восстановления запасов гликогена, которые были истощены во время ишемии. 

Изображения захвата деоксиглюкозы, меченной рубидием 82 (82Rb) и 18F при ПЭТ ЛЖ у больного с атеросклеротическим поражением передней нисходящей ветви левой венечной артерии. На каждом снимке свободная стенка левого желудка находится в положении от 6 до 10 ч, передняя стенка и перегородка - в положении от 10 до 3 ч и оставшаяся открытая область - в проекции МК. Снимок в покое (наверху слева) показывает гомогенный захват катионов миокардом. Записанные изображения с 82Rb во время нагрузки (вверху справа) показывают сильно сниженный захват катионов в передней стенке ЛЖ, тогда как снимок в восстановительном периоде (когда у пациента не было ни болей, ни ЭКГ-изменений) демонстрирует перфузию, похожую на исходный уровень (внизу слева). Деоксиглюкоза вводилась в восстановительном периоде после произведенного последнего снимка с 82Rb. Изображения с деоксиглюкозой, записанные через 60 мин после введения радиометки, показывают больший захват деоксиглюкозы в ранее ишемической зоне (внизу справа). Захват деоксиглюкозы в передней стенке в 1,55 раз выше, чем в неишемизированной мышце. ДОГ - деоксигмоноза в восстановительном периоде; РДОГ - деоксиглюкоза, меченная рубидием; ФДОГ - деоксиглюкоза, меченная фтором. Изменено (с разрешения): Camici P.G., Araujo L., Spinks T. et al. Increased uptake of 18F-fluorodeoxyglucose in postischemic myocardium of patients with exercise-induced angina // Circulation. - 1986. - Vol. 74. - P. 81-88.
Рис. 1. Изображения захвата деоксиглюкозы, меченной рубидием 82 (82Rb) и 18F при ПЭТ ЛЖ у больного с атеросклеротическим поражением передней нисходящей ветви левой венечной артерии. На каждом снимке свободная стенка левого желудка находится в положении от 6 до 10 ч, передняя стенка и перегородка - в положении от 10 до 3 ч и оставшаяся открытая область - в проекции МК. 
Снимок в покое (наверху слева) показывает гомогенный захват катионов миокардом. 
Записанные изображения с 82Rb во время нагрузки (вверху справа) показывают сильно сниженный захват катионов в передней стенке ЛЖ, тогда как снимок в восстановительном периоде (когда у пациента не было ни болей, ни ЭКГ-изменений) демонстрирует перфузию, похожую на исходный уровень (внизу слева). Деоксиглюкоза вводилась в восстановительном периоде после произведенного последнего снимка с 82Rb. Изображения с деоксиглюкозой, записанные через 60 мин после введения радиометки, показывают больший захват деоксиглюкозы в ранее ишемической зоне (внизу справа). Захват деоксиглюкозы в передней стенке в 1,55 раз выше, чем в неишемизированной мышце. 
ДОГ - деоксигмоноза в восстановительном периоде; 
РДОГ - деоксиглюкоза, меченная рубидием; 
ФДОГ - деоксиглюкоза, меченная фтором. 
Изменено (с разрешения): Camici P.G., Araujo L., Spinks T. et al. Increased uptake of 18F-fluorodeoxyglucose in postischemic myocardium of patients with exercise-induced angina // Circulation. - 1986. - Vol. 74. - P. 81-88.

Нарушение функций сердца

Более 70 лет назад Теннант и Виггерс (Tennant и Wiggers) продемонстрировали, что острая ишемия быстро ухудшает сократительную способность миокарда. Много лет считалось, что купирование ишемии ведет к практически незамедлительной нормализации функции, если не произошел некроз. В 1975 г. Хендрикс с соавт. (Heyndrickx et al.) на модели собак показали, что 15-минутная коронарная окклюзия (период времени, обычно не связанный с гибелью клеток), после которой следовала реперфузия (восстановление кровотока), вызвало заметное снижение региональной сократительной функции, которая сохранялась не менее 6 ч после восстановления кровотока. 

Термин "станированный миокард" (оглушенный) был создан для описания жизнеспособной ткани, которая обусловливает продолжительную постишемическую дисфункцию желудочка. Недавно было показано, что станнирование возникает у больных ИБС после стресс-индуцированной или добутамин-индуцированной ишемии (рис. 2). Еще одна постоянная форма постишемической дисфункции ЛЖ была выявлена у больных с хронической ИБС: "гибернирующий миокард". Она может быть определена как хроническая дисфункция миокарда, обусловленная стенозом венечной артерии (со значимым ограничением коронарного резерва), которая улучшается после реваскуляризации миокарда. Патофизиология гибернации миокарда у человека более сложна, чем предполагалось изначально. 

Недавние данные о том, что периодически повторяющаяся ишемия у больных ИБС может кумулировать и ведет к более тяжелому и пролонгированному станнированию, поддерживают гипотезу о том, что, по крайней мере, вначале, станирование и гибернация - это две стороны одной медали. 

Демонстрация станнирования у пациентов с однососудистым поражением коронарного русла и стресс-индуцированнной ишемией. А - оценивалось региональное движение стенки ЛЖ путем ЭхоКГ на исходном и других этапах стресс-теста с добутамином. Фракция укорочения в восстановительном периоде была неизменной в зоне кровоснабжения непораженной венечной артерии (красная линия). В противоположность этому, фракция укорочения существенно снижалась по сравнению с исходной только через 120 мин после прекращения стресс-теста с добутамином. Б - в области ишемии миокардиальный кровоток, измеренный при помощи ПЭТ и воды, меченной 15-кислородом, был соизмерим с кровотоком в неишемизированной зоне исходно и также через 30 мин после стресс-теста с добутамином, когда фракция укорочения все еще сохранялась сильно сниженной, таким образом, демонстрируя существование станнирования у человека. Изменено (с разрешения): Barnes E., Hall R.J., Dutka D.P. et al. Absolute blood flow and oxygen consumption in stunned myocardium in patients with coronary artery disease // J. Am. Col.l Cardiol. - 2002. - Vol. 39. - P. 420-427.
Рис. 2. Демонстрация станнирования у пациентов с однососудистым поражением коронарного русла и стресс-индуцированнной ишемией. 
А - оценивалось региональное движение стенки ЛЖ путем ЭхоКГ на исходном и других этапах стресс-теста с добутамином. Фракция укорочения в восстановительном периоде была неизменной в зоне кровоснабжения непораженной венечной артерии (красная линия). В противоположность этому, фракция укорочения существенно снижалась по сравнению с исходной только через 120 мин после прекращения стресс-теста с добутамином. 
Б - в области ишемии миокардиальный кровоток, измеренный при помощи ПЭТ и воды, меченной 15-кислородом, был соизмерим с кровотоком в неишемизированной зоне исходно и также через 30 мин после стресс-теста с добутамином, когда фракция укорочения все еще сохранялась сильно сниженной, таким образом, демонстрируя существование станнирования у человека. 
Изменено (с разрешения): Barnes E., Hall R.J., Dutka D.P. et al. Absolute blood flow and oxygen consumption in stunned myocardium in patients with coronary artery disease // J. Am. Col.l Cardiol. - 2002. - Vol. 39. - P. 420-427.


В конечном итоге, последовательность ишемии миокарда - это прекондиционирование миокарда, когда короткий эпизод ишемии может уменьшить морфофункциональное влияние последующего эпизода ишемии. Термин был предложен Мурри с соавт. (Murry et al.), которые обнаружили уменьшение размеров ИМ у собак, когда постоянной коронарной окклюзии предшествовали короткие эпизоды ишемии. Прекондиционирование было позже показано на других видах животных. Дальнейшие исследования также показали, что "второе окно" защиты может быть продемонстрировано приблизительно через 24 ч после стимула к ишемии, сохраняясь до 48-72 ч. Было обнаружено, что ишемическое прекондиционирование у человека происходит в виде незначительного повреждения миокарда во время повторяющихся спонтанных или провоцируемых (например, раздутием баллона при коронароангиографии) транзиторных ишемических эпизодов. 

Аритмии

Ишемия миокарда может запускать электрофизиологические изменения, которые способствуют развитию аритмий. Они редки при транзиторных эпизодах субэндокардиальной ишемии и обычны при трансмуральной ишемии или развитии острого ИМ. Наиболее часто встречающимися формами нарушений ритма во время ишемии и ИМ являются желудочковые тахиаритмии и ФЖ, в то время как АВ-блокада и асистолия встречаются менее часто. На модели собак, но не человека, жизнеугрожающие желудочковые аритмии чаще регистрируются во время постишемического восстановления кровотока. 

Рефлекторная симпатическая активация

Ишемия стимулирует терминальные окончания как блуждающего нерва, так и симпатических волокон, которые иннервируют миокард. Симпатическая активация может в дальнейшем усугубить ишемию миокарда за счет инициации спазма венечных артерий. Вслед за текущим острым ИМ симпатическая активация вносит вклад в ремоделирование и гипертрофию ЛЖ и в down-регуляцию β-адренорецепторов миокарда. 

Ангинозная боль

Кардиальная ишемическая боль - это конечный результат ишемии миокарда. Примечательно, что транзиторная ишемия миокарда и даже некроз могут быть безболевыми. Более чем через 200 лет после первоначального описания стенокардии Гиберденом (Heberden) механизмы, которые ведут к генезу сердечной ишемической боли, еще до сих пор полностью не разъяснены. Тем не менее сегодня показано, что вещества, высвобождаемые во время ишемии миокарда, способны стимулировать афферентные нервные окончания и запускать болевой сигнал. 

Важным химическим стимулом является высвобождение аденозина кардиомиоцитами во время ишемии. Аденозин играет главную роль в метаболической регуляции кровотока миокарда в связи с его мощным вазодилатирующим влиянием на артериолы. Интересно, что аденозин также является сильнодействующей алгогенной субстанцией. Действительно, введение его интракоронарно вызывает ангинозно-подобный болевой синдром в грудной клетке при отсутствии признаков ишемии. Алгогенный эффект аденозина опосредуется A2 рецепторами гладкомышечных клеток сосудов. Кардиальная ишемическая боль, однако, может сохраняться и при назначении ингибиторов аденозина, что позволяет предполагать, что, кроме аденозина, в генезе болей участвуют и другие механизмы. В частности, было обнаружено, что брадикинин и субстанция Р вызывают или изменяют ангинозную боль у человека. 

Сигналы кардиальной боли передаются через симпатические и частично вагусные нервные окончания к нейронам дорсальных рогов спинного мозга, оттуда к таламусу и далее к коре головного мозга, где они преобразуются в болевые ощущения (рис. 3). 

Передача сигналов ишемической боли в центры коры головного мозга. Сигналы ишемической боли, генерируемые химическими (например, аденозин) или механическими (например, растяжение нервных волокон) стимулами, проходят через симпатические и частично вагусные нервы к нейронам задних рогов спинного мозга. Оттуда болевой сигнал передается в таламус и кору головного мозга, где обрабатывается и преобразуется в боль. Полная модуляция болевых сигналов происходит на уровне спинного мозга и, возможно, на супраспинальном уровне.
Рис. 3. Передача сигналов ишемической боли в центры коры головного мозга. Сигналы ишемической боли, генерируемые химическими (например, аденозин) или механическими (например, растяжение нервных волокон) стимулами, проходят через симпатические и частично вагусные нервы к нейронам задних рогов спинного мозга. Оттуда болевой сигнал передается в таламус и кору головного мозга, где обрабатывается и преобразуется в боль. Полная модуляция болевых сигналов происходит на уровне спинного мозга и, возможно, на супраспинальном уровне.

Центральная передача болевых импульсов, порождаемых сердцем, регулируется в ЦНС восходящими и нисходящими сигналами. Считается, что важная регуляция происходит в дорсальных рогах спинного мозга, где в соответствии с теорией "ворот" группа промежуточных нейронов может ингибировать передачу болевого сигнала. 

Локализация кардиальной ишемической боли не позволяет нам предсказать место ишемии миокарда. Действительно, около 70% больных, которые в разное время переносили передний и нижний ИМ, испытывали боль в одном и том же участке тела во время ИМ. Таким образом, раздельное введение аденозина в правую или левую венечные артерии приводит к схожему распределению боли у 75% пациентов. С другой стороны, различная локализация ангинозной боли у одного и того же больного в разное время предполагает ишемию, происходящую из разных участков миокарда. 

Ишемический каскад

Клинические последствия трансмуральной ишемии миокарда заключаются в весьма предсказуемом результате, известном как "ишемический каскад", который характеризуется следующими событиями (рис. 4):
  • снижение рН и повышение концентрации ионов K+ в венозной крови, оттекающей от ишемизированного участка;
  • региональное аномальное движение стенок ЛЖ и признаки глобальной диастолической и систолической дисфункции ЛЖ;
  • появление изменений сегмента ST. 
"Ишемический каскад". Последовательность событий, после возникновения несоответсвия между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой.
Рис. 4. "Ишемический каскад". Последовательность событий, после возникновения несоответствия между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой.

Такая последовательность событий помогает объяснить, почему визуализирующие методики, основанные на оценке регионального движения стенки, более чувствительны, чем ЭКГ, при определении ишемии миокарда. 

Было высказано предположение, что за тяжелой микроваскулярной дисфункцией может следовать иной "ишемический каскад", характеризующийся ранним появлением ЭКГ изменений и болей в грудной клетке при отсутствии региональных нарушений сократимости стенки ЛЖ.

Filippo Crea, Paolo G. Camici, Raffaele De Caterina и Gaetano A. Lanza
Хроническая ишемическая болезнь сердца
Похожие статьи
показать еще
 
Сердечно-сосудистая хирургия