Патогенез ишемической болезни сердца

20 Февраля в 22:00 10544 0


ИБС - несоответствие коронарного кровотока метаболическим нуждам миокарда, т.е. объему потребления миокардом кислорода (ПМО2). (Рис. 1).

Диаграмма баланса доставляемой и потребляемой энергии

Рис. 1. Диаграмма баланса доставляемой и потребляемой энергии и факторов, определяющих их уровни

Эквивалентом работоспособности сердца как насоса является уровень ПМО2, доставка которого обеспечивается коронарным кровотоком (Qкор). Величина коронарного кровотока регулируется тоническим состоянием коронарных сосудов и разницей давления в восходящем отделе аорты и полости левого желудочка, которое соответствует внутримиокардиальному давлению (напряжению):

Коронарный кровоток

где:

Р1 - давление в восходящем отделе аорты,

Р2 - давление в левом желудочка (внутримиокардиальное напряжение),

Rкор - сопротивление коронарных сосудов.

Энергетическое обеспечение насосной функции сердца в широком диапазоне его деятельности - от состояния покоя до уровня максимальной нагрузки происходит за счет коронарного резерва. Коронарный резерв - способность коронарного сосудистого русла во много раз увеличивать коронарный кровоток адекватно уровню ПМО2, за счет дилатации коронарных сосудов. (Рис.2). 

Величина коронарного резерва (I) в зависимости от давления в коронарных сосудах заключена между прямой, соответствующей коронарному кровотоку при максимально дилатированных сосудах (А, Б), и кривой величины коронарного кровотока при нормальном сосудистом тонусе (область ауторегуляции). В обычных условиях при интактных коронарных артериях сердце находится в ситуации «суперперфузии», т.е. доставка О2 несколько превышает уровень ПМО2.

Диаграмма коронарного резерва

Рис. 2. Диаграмма коронарного резерва и его динамика в зависимости от различных патологических состояний ССС.

Из диаграммы видно, что коронарный резерв может меняться в сторону увеличения или уменьшения в зависимости от физиологических условий или патологии со стороны коронарных сосудов, крови, массы миокарда. У человека в покое коронарный кровоток в сердечной мышце составляет величину 80-100 мл/100г/мин и при этом поглощается О2 около 10мл/100г/мин. 

При поражении коронарных артерий атеросклерозом или в результате воспалительных изменений сосудистой стенки, способность последних к максимальной дилатации (расширению) резко снижена, что влечет за собой снижение коронарного резерва.

И наоборот, при увеличении массы миокарда (гипертрофия левого желудочка - АГ, гипертрофическая кардиомиопатия) или снижении уровня гемоглобина, носителя О2, для адекватного обеспечения ПМО2, необходимо увеличение коронарного кровотока в области ауторегуляции (перемещение кривой ауторегуляции вверх), что ведет к уменьшению коронарного резерва (II), особенно при атеросклеротическом поражении коронарных сосудов (Б - снижение прямой, характеризующей дилатационную способность). В общих чертах диаграмма коронарного резерва дает представление о механизмах, обеспечивающих соответствие между меняющимися уровнями ПМО2 в зависмости от интенсивности сердечной деятельности и величиной доставки О2.

Острая коронарная недостаточность - остро возникшее несоответствие между доставкой О2, определяемое величиной коронарного кровотока, и уровнем ПМО2. (Рис. 3).

Это несоответствие может быть следствием различных причин:

1 - резкое падение коронарного кровотока в результате тромбообразования, спазма (полной или частичной окклзии) коронрных артерий на фоне нормальной величины ПМО2;

2 - экстермальное повышение ПМО2, превышающее величину коронарного резерва;

3 - ограниченность коронарного резерва при физиологическом повышении уровня ПМО2;

4 - разнонаправленность изменений величины коронарного кровотока (уменьшение) и уровня ПМО2 (увеличение).

Диаграмма соотношений величин потребления миокардом кислорода

Рис. 3. Диаграмма соотношений величин потребления миокардом кислорода (ПМО2) и объемом коронарного кровотока (Q)

По началу развития острой корорнарной недостаточности можно выделить факторы, влияющие на уровень ПМО2, и на величину коронарного кровотока; по этиологии - коронарогенные, миокардиальные, экстракардиальный факторы.

Безусловно, подобное деление носит условный характер, так как в условиях целостного организма в той или иной степени имеет место участие всех факторов.

Исследования на животных продемонстрировали, что ишемизированный или гипертрофированный миокард более чувствителен, чем миокард здорового сердца, даже к незначительному снижению уровня гемоглобина. Этот негативный эффект анемии на работу сердца был также отмечен и при проведении исследований у пациентов. Одновременно, снижение уровня гемоглобина сопровождается уменьшением оксигенации крови в легком, что также способствует уменьшению доставки кислорода к миокарду.

Клинические наблюдения указывают, что при сниженном коронарном резерве может формироваться ишемическая, хроническая дисфункции миокарда (систолодиастолическая) даже на фоне нормального объема коронарного кровотока в покое.

Совсем недавно в число общепринятых клинических форм ИБС входили:

1 - стенокардия покоя и напряжения,

2 - нестабильная стенокардия,

3 - острый коронарный синдром (прединфарктное состояние),

4 - инфаркт миокарда; которые с позиций сегодняшнего понимания патологических процессов при ишемической атаке не могут объяснить ряд состояний, с которыми сталкиваются в клинике врачи общей практики, кардиологи и, в особенности, кардиохирурги.

В настоящее время, на основании данных полученных при патофизиологических исследованиях в эксперименте и клинических наблюдениях, с позиций клеточных - субклеточных и молекулярных механизмов функционирования кардиомиоцитов, сформулировано современное понимание «новых ишемических синдромов» - «оглушенный миокард» («Муосаdil Stunning»), «гибернирующий - уснувший миокард» («Муосаdil Hybernatin»), «прекондиционирование» («Preconditioning»), «прекондиционирование - второе окно защиты» («Second Window Of Protection – SWOP»).

Впервые, термин «новые ишемические синдромы», объединяющий выше описанные состояния миокарда после различных эпизодов ишемии, отображающих адаптивные-дезадаптивные изменения метаболизма и сократительного состояния кардиомиоцитов, предложил южноафриканский кардиолог L.H. Opie в 1996 году на рабочей встрече Международного Кардиологического Общества в Кейптауне, под эгидой Совета по молекулярной и клеточной кардиологии.

L.H. Opie подчеркивает, что - «у больных ИБС нередко клиническая картина заболевания характеризуется 9-10 клиническими синдромами, которые обусловлены гетерогенностью причин и разнообразием адаптационных механизмов.

Учитывая гетерогенность проявления ишемического эпизода, непредсказуемость развития и функционирования коллатерального кровообращения в миокарде, как первого этапа защиты миокарда, при остановки кровообращения в коронарном регионе, можно предположить невозможность существования даже двух одинаковых больных, у которых патофизиология и клиническое течение заболевания были бы абсолютно одинаковы. У одного и того же больного могут сочетаться и формироваться различные адаптивные механизмы «новых ишемических синдромов».

В 1996 году RW. Hochachka с коллегами высказали мысль, что жизнеспособность миокарда в условиях ишемии обеспечивается адаптацией к гипоксии, которую можно разделить на два этапа в зависимости от длительности ишемической «атаки» - кратковременную защитную реакцию и фазу «выживания».

С точки зрения современного понимания патофизиологических процессов это выглядит следующим образом. При переходе на анаэробный гликолиз, на этапе кратковременного периода адаптации, происходит истощение запасов макроэргических фосфатов (АТФ, КрФ) в миокарде, которые всегда не велики. Это сопровождается в первую очередь нарушением диастолической фазы расслабления кардиомиоцита и, как следствие, снижение сократительной функции миокарда в области ишемии.

В физиологических условиях 10% АТФ образуется при окислительном фосфорилировании в митохондриях за счет аэробного гликолиза (расщепление глюкозы до пирувата). Этого количества АТФ, образующегося в результате аэробного гликолиза, не хватает для обеспечения работы ионных кальциевых, натриевых и калиевых каналов сарколеммы и, в частности, кальциевого насоса саркоплазматического ретикулума (СПР).

Восполнение остального количества энергии для функционирования кардиомиоцита при нормальном кислородном обеспечении происходит за счет окисления свободных жирных кислот (СЖК), распад которых при окислительном фосфорилировании обеспечивает до 80% АТФ. Однако СЖК по сравнению с глюкозой - менее эффективный источник АТФ - «топлива» для сердца - насоса, так как при их окислении на выработку одного и того же количества АТФ требуется примерно на 10% больше кислорода. Выраженный дисбаланс между потребностью кислорода при окислении глюкозы и СЖК в сторону последних, приводит к тому, что при ишемии (резкое падение доставки кислорода) в митохондриях кардиомиоцитов накапливается большое количество недоокисленных активных форм ЖК, что еще больше усугубляет разобщение окислительного фосфорилирования. (Рис.4).

Недоокисленные активные формы ЖК, в частности - ацилкарнитин, ацилКоА, как метаболиты блокируют транспорт АТФ от места синтеза в митохондриях к месту их потребления внутри клетки. Кроме того, повышенная концентрация этих двух метаболитов в митохондриях оказывает разрушительное действие на мембрану последней, что еще больше ведет к дефициту энергии, необходимой для жизнедеятельности кардиомиоцита. Параллельно, в клетке на фоне анаэробного обмена происходит накопление избыточного количества протонов (Na+, Н+), т.е. происходит ее «закисление».

Далее Na+, Н+ обмениваются на другие катионы (преимущественно на Са++), следствием чего происходит перегрузка миоцитов Са++, участвующего в формировании контрактурного сокращения. Избыточное количество Са++, снижение функциональной способности кальциевого насоса СПР (дефицит энергии) приводят к нарушению диастолического расслабления кардиомиоцита и развитию контрактуры миокарда.

Таким образом, переход на анаэробный окислительный процесс сопровождается активированием ЖК (длинноцепочечный цетилкарнитин и ацилКоА), которые способствуют разобщению окислительного фосфорилирования, накоплению избыточного количества Са++ в цитозоле, снижению сократительной способности миокарда и развитию контрактуры с «адиастолией». (Рис.5).

Схема распределение баланса энергии в кардиомиоците

Рис. 4. Схема распределение баланса энергии в кардиомиоците при анаэробном обмене

Схема перегрузки кардиомиоцитов Са

Рис. 5. Схема перегрузки кардиомиоцитов Са при восстановлении коронарного кровотока.

Фаза выживания - это этап самосохранения миокарда в условиях длительной ишемии. К наиболее значимым приспособительным реакциям миокарда в ответ на ишемию относятся так называемы «новые ишемические синдромы»: гибернация, оглушенность, прекондициснирование, прекондиционирование - второе окно защиты.

Термин «оглушенность» миокарда впервые ввели G.R. Heidricx с соавторами в 1975 году; понятие «гибернация» в 1985 году описал S.H. Rahimatoola; «прекондиционирование» - СЕ. Murry с сотрудниками предложили в 1986 году, а «преондиционирозание - второе окно» - одновременно M.S. Marber с сотрудниками и Т. Kuzuya с соавторами в 1993 году.

Оглушенность (Stunning) миокарда - феномен постишемической дисфункция миокарда в виде нарушения процессов расслабления-сокращения, клинически выражающихся в виде угнетения насосной деятельности сердца, и сохраняющихся после восстановления коронарного кровотока в течении нескольких минут или дней.

В эксперименте на животных, короткий промежуток времени ишемической атаки (остановка кровотока) от 5 до 15 минут не приводит к развитию некроза миокарда, однако ишемия длящаяся не менее 5 минут (типичный ангинозный приступ) ведет к снижению сократительной функции на протяжении последующих 3-х часов, а ишемический приступ в течение 15 минут (без некроза сердечной мышцы) удлиняет период восстановления сократительной функции до 6 часов и более (Рис. 6).

Подобное состояние миокарда в ответ на ишемические эпизоды имеют место в 4 ситуациях:

1 - в пограничных слоях с некрозом сердечной мышцы;

2 - после временного повышения ПМО2 в участках, кровоснабжаемых частично стенозированной коронарной артерией;

3 - после эпизодов субэндокардиальной ишемии во время чрезмерной физической нагрузки при наличии гипертрофии миокарда левого желудочка (нормальные коронарные артерии);

4 - ситуация - «ишемия-реперфузия» (гипоксия сердечной мышцы с последующей реоксигенацией).

График восстановления сократительной способности миокарда

Рис. 6. График восстановления сократительной способности миокарда в зависимости от длительности ишемии.

Длительность окклюзии коронарной артерии не менее 1 часа сопровождается «тяжелым повреждением (maimed) миокарда» или «хронической оглушенностью», что манифистируется восстановлением насосной функции сердца после 3-4 недель.

Типичным клиническим проявлением оглушенности миокарда - ощущение «тяжелого, каменного сердца», в основе которого лежит нарушение диастолы левого желудочка - «неэффективная диастола».

В настоящее время в формировании этого феномена главенствуют две теории патофизиологических процессов: А - образование избыточного количества свободных кислородных радикалов при реперфузии, с активацией перекисного окисления липидов; Б - неуправляемое вхождение Са++ и его избыточное накопление в кардиомиоците, в результате повреждения сарколеммы перекисным окислением липидов после реперфузии.

Г.И. Сидоренко, суммируя результаты клинических наблюдений, выделяет 4 клинических варианта оглушенности миокарда в зависимости от первопричины нарушения соответствия ПМ02 к величине коронарного кровотока (Qкоp № ПМО2): предсердная - посттахикардиомиопатическая, микроваскулярная и синдром не восстановленного кровотока - «по-reflow».

Предсердное оглушение возникает в период после кардиоверсии, посттахикардиомиопатия - состояние сопровождающееся снижением насосной функции сердца после восстановления нормосистолии; микроваскулярная дисфункция - это сниженная компетентность микроциркуляции за счет неэффективной (неполной) коронарной реканализации; синдром «по-reflow» - невосстановление кровотока на уровне микроцеркуляции (I стадия ДВС - тромботическая).

Механизм развития «оглушения» миокарда до конца не изучен: ведущими в патогенезе «Stunning» являются, по крайней мере, три фактора: образование избыточного количества АФК, постперфузионная кальцевая перегрузка кардиомиоцитов, снижение чувствительности миофибрилл к кальцию.

Показано, что приблизительно в 80% случаев формирования феномена «гибернации миокарда» обусловлено действием АФК, в 20% - кальциевой перегрузкой, которая реализуется через последовательное включение Na+/H+ и Na+/Ca++ обменников. Возможно участие АФК в формировании кальцевой перегрузки через повреждение белков, участвующих в внутриклеточной кинетике (транспорте) Са++. В свою очередь кальциевая перегрузка миоплазмы может активировать кальпины - ферменты, вызывающие протеолиз миофибрилл. Необходимость ресинтеза новых миофилламентов является одним из факторов определяющих длительность восстановления сократительной функции кардиомиоцитов.

Обратимые повреждения миокарда, вызванные накоплением в миокарде свободных радикалов, при состоянии оглушении миокарда проявляются либо в виде прямого воздействия свободных радикалов на миофибриллы с их повреждением, либо не прямым путем через активацию протеаз, с последующей деградацией белков миофибрилл.

Другой механизм нарушений сократительной функции кардиомиоцитов при оглушенном миокарде - накопление избыточного количества цитозольного Са - увеличение внутриклеточной концентрации ионизированного кальция (Са++).

После восстановления кровотока, происходит избыточное, не регулируемое кальциевыми каналами поступление Са через поврежденную сарколемму. Дефицит макрофосфатной энергии не обеспечивает работу кальциевого насоса саркоплазматического ретикулума (СПР), который регулирует цитоплазматическую концентрацию Са. Недостаток АТФ в миофибриллах проявляется двояким образом: сохраняющиеся неразомкнувшиеся связующие мостики между актином и мозином (незавершенная диастола) уменьшают количество возможных мест взаимодействия, что в дальнейшем ограничивает взаимное перемещение миофиламентов в саркомере (сокращение).

Таким образом, избыточное количество цитозольного кальция способствует развитию незавершенной диастолы, развитию контрактуры миокарда.

Выживание клеток в течение некоторого периода ишемии возможно благодаря существованию рядя защитных механизмов, направленных прежде всего на ограничение расхода АТФ в миофибриллах. Эти механизмы реализуются через уменьшение входа Са++ в кардиомиоцит и снижение чувствительности к нему сократительного аппарата.

В поддержании оглушенности миокарда принимают участие и микрососудистые нарушения, в большинстве случаев носящие вторичный характер, вследствие агрегции форменных элементов крови (тромбоциты, эритроциты, лейкоциты) на фоне контрактуры миокарда.

«Гибернация миокарда» - адаптационное снижение внутриклеточного энергетического метаболизма, путем угнетения сократительного состояния кардиомиоцита, в ответ на уменьшение коронарного кровотока.

Гибернация (Hybernatin) миокарда, по определению профессора S.Н. Rahimatoola (1999 г.) - быстро возникшее нарушение локальной сократимости левого желудочка в ответ на умеренное снижение коронарного кровотока. Для гибернирующего миокарда характерно хроническое снижение сократительной способности кардиомиоцитов при сохраненной их жизнеспособности. С точки зрения патофизиологических процессов адаптации к стрессорным ситуациям, «гибернирующий миокард» - «механизм саморегуляции, адаптирующий функциональную активность миокарда к условиям ишемии», т.е. своеобразная защитная реакция «страдающего сердца» на неадекватное уменьшение коронарного кровотока к уровню ПМО2. Этот термин, «гибернирующий (уснувший) миокард» S.H. Rahimatoola впервые предложил в 1984 году на Рабочей встрече по проблемам лечения ИБС в Национальном институте сердца, легких и крови США.

В 1990 г V.Dilsizian с коллегами опубликовали результаты сцинтиграфического исследования сердца у пациентов с ИБС после стресс нагрузки.

Авторы, используя сцинтиграфическую технику с таллием, выявили от 31 до 49% жизнеспособной ткани в участках с необратимо сниженной сократительной функцией миокарда левого желудочка. То есть в местах сниженного локального кровотока сохраняется относительно нормальная метаболическая активность - миокард жизнеспособен, но он не может обеспечить нормальную региональную фракцию выброса. При этом имеются клинические симптомы проявления ишемии, но которые не заканчиваются развитием некроза миоцитов. В клинике подобные ситуации могут иметь место при стабильной и нестабильной стенокардии, у пациентов с ХСН.

По данным Е.В. Carlson с сотрудниками, опубликованныхв 1989году, у пациентов перенесших эффективную коронароангиопластику, участки гибернации миокарда выявляются в 75% случаев среди больных с нестабильной стенокардией и в 28% наблюдений при стабильной стенокардии. Минимизация обменных и энергетических процессов в мышце сердца при сохранении жизнеспособности миоцитов позволила некоторым исследователям назвать эту ситуацию либо - «находчивым сердцем» (Smart Heart), либо - «самосохраняющееся сердце» (Self-preservation Heart) или «играющее сердце» (Playing Heart). Итальянские исследователи подобное состояние сердечной мышцы определили как «миокардиальная летаргия».

Механизмы гибернации мало изучены. В клинической практике, на фоне редуцированного коронарного резерва, постепенное развитие деструктивных изменений в гибернирующем миокарде является следствием кумулятивных сдвигов энергообмена в ответ на периодические инотропные стимуляции.

В условиях ограниченного кровотока, положительный инотропный ответ достигается за счет истощения метаболического статуса кардиомиоцита. Таким образом, постепенно накапливающиеся метаболические изменения могут стать причиной дезорганизации внутриклеточных структур сердечной мышцы.

Прекондиционирование (Preconditioning) - метаболическая адаптация к ишемии, после повторяющихся кратковременных эпизодов снижения коронарного кровотока, проявляющаяся повышенной устойчивостью мышцы сердца к последующей, более длительной ишемической атаке.

Прекондиционирование - это благоприятные изменения миокарда, вызываемые быстрыми адаптивными процессами во время кратковременного эпизода ишемической атаки на миокард с последующим быстрым восстановления кровотока (реперфузия), которые защищают миокард от ишемических изменений до следующего эпизода ишемия/реперфузия. Этот феномен, филогенетически обусловлен, и типичен для всех органов организма млекопитающихся.

В 1986 году в экспериментальных условиях на собаках СЕ. Murry с сотрудниками убедительно продемонстрировали, что повторные короткие эпизоды региональной ишемии миокарда адаптируют сердечную мышцу к следующим эпизодам ишемических атак, что документировано сохранностью внутриклеточного АТФ на достаточном уровне для функционирования кардиомиоцита, с отсутствием некротического повреждения клеток.

В других экспериментах было показано, что предварительные прерывистые 5-ти минутных эпизода окклюзии коронарной артерии с последующими 5-ти минутными интервалами реперфузии (ишемия/реперфузия) приводят к уменьшению размеров ишемического некроза сердечной мышца на 75% (по сравнению с контрольной группой собак, которым не проводился своеобразный 5-ти минутный тренинг - ишемия/ реперфузия) в ответ на остановку кровообращения в течение 40 минут.

Подобный капрдиопротективный эффект кратковременных эпизодов ишемия/реперфузия был определен как «ишемическое прекондиционирование», При этом было отмечено отсутствие развития феномена «реперфузионного синдрома». Позднее этот защитный феномен был идентифицирован R.A. Kloner и D. Yellon (1994 г) в клинической практике.

Ранее считалось, что кардиопротективный эффект ишемического прекондиционирования проявляется непосредственно после кратковременных эпизодов ишемия/реперфузия, а затем теряет свои защитные свойства через 1-2 часа. В 1994 году D. Yellon в соавторстве с G.F. Baxter показали, что феномен «постишемического прекондиционирования» может вновь развиться через 12-24 часа с длительностью до 72 часов, но в ослабленной форме. Подобная, отдаленная фаза толерантности к ишемическому повреждению миокарда была определена авторами как «второе окно защиты»Second Window Of Protection - SWOP»), в отличие от раннего «классического ишемического прекондиционирования».

Клинические ситуации «классического ишемического прекондиционирования» - синдром «разминки» (Warm-up Phenomen) или «перехаживания» (Walk-Through-Angina), которые проявляются в постепенном уменьшении частоты и интенсивности ангинозных приступов в течение продолжающейся умеренной физической или бытовой нагрузки.

В основе феномена «расхаживания» лежит быстрая адаптация миокарда к нагрузке на фоне снижения отношения - Qкор/ПМО2 после второго эпизода ишемии. Г.И. Сидоренко отмечает, что данный синдром наблюдается почти у 10% больных стенокардией, причем сегмент ST на стандартной ЭКГ, приподнятый во время первого приступа, снижается до изолинии, несмотря на продолжающуюся нагрузку. (Рис.7).

Аналогичная картина отмечается в ряде случаев при проведении нагрузочного тестирования, когда на высоте нагрузки появляется сте-нокардитическая боль и/или смещение сегмента ST, а при ее продолжении они исчезают. Подобные ситуации позволили сформулировать такие понятия как «первично спрятанная ангина» (First Holeangina) или «стенокардия первой нагрузки» (First - Effort-Angina).

Рис. 7. Эффект «Прекондиционирования» - исходная ЭКГ (а), спазм коронарной артерии на фоне умеренной нагрузки с подъемом ST на ЭКГ (б) и восстановление ЭКГ (в) на фоне продолжающейся умеренной нагрузки

Возможно, что ишемическое прекондиционирование лежит в основе того, что у пациентов с прединфарктной стенокардией отмечается тенденция к более благоприятному прогнозу по сравнению с теми больными, у которых ИМ развился на фоне предшествующего полного благополучия.

Показано, что предшествующие развитию инфаркта миокарда приступы стенокардии (прединфарктная стенокардия) могут оказывать защитное действие на миокард (уменьшение зоны поражения), если они возникали в течение 24-48 часов до развития ИМ. Подобные наблюдения в клиническое практике напоминают кардиопротективный эффект отдаленного ишемического прекондиционирования («второе окно защиты») в экспериментах на животных.

Феномен «отсутствие восстановления кровотока в интрамуральных к субэндокардиальных коронарных артериях» (no-reflow) - значительное снижение коронарного кровотока у больных ИБС на фоне поражения сосудов и реперфузии, не смотря на полное восстановление проходимости (реканализация) в эпикардиальных коронарных артериях.

Имеются сведения, что в клинической практике, предынфарктная стенокардия способна уменьшить феномен «no-reflow», защищая тем самым миокард от ишемии и реперфузии, вызванными микрососудистыми повреждениями в сердце. При этом уменьшается риск развития инфаркта миокарда или его размеров, улучшается восстановление насосной функции левого желудочка в случаях его повреждения, а также значительно снижается риск внутригоспитальной летальности.

Кардиопротективная роль прединфарктной стенокардии может объясняться рядом механизмов:

1 - защита позднего постишемического прекондиционирования;

2 - раскрытие коллатерального кровообращения;

3 - повышение чувствительности к тромболизису.

Влияние ишемического прекондиционирования на размеры ИМ и на степень сохранения его функционального состояния (насосной функции сердца) после перенесенного инфаркта миокарда зависит от многих факторов, в том числе от выраженности коллатерального коронарного кровотока, от продолжительности временного интервала между началом ишемии и лечения.

При проведении реваскуляризации миокарда с помощью аорто-коронарного шунтирования с использованием активации постишемического прекондиционирования (два цикла 3-х минутной тотальной ишемии сердца с помощью временного пережатия восходящего отдела аорты в условиях искусственного кровообращения, с последующими 2-х минутными периодами реперфузии, за 10 минут до глобальной ишемии миокарда) было отмечено уменьшение выраженности некротических повреждений миокарда.

В другом исследовании при активации постишемического прекондиционирования (пережате аорты на 1 минуту с последующей реперфузией в течение 5 минут перед остановкой сердца) приводило после АКШ к значительному повышению сердечного выброса (СИ) и уменьшению потребности в введении больным инотропных препаратов.

Формирование постишемического прекондиционирования обусловлено включением множества сложных механизмов адаптации, из которых в настоящее время более изучены два: А - снижение накопления кардиомиоцитами продуктов распада гликогена и адениновых нуклеотидов, таких как ионы Н+, NH3, лактат, неорганические фосфаты, аденозин; Б - повышение активности или синтеза ферментных систем, оказывающих кардиопротективныи эффект от ишемического повреждения.

В таблице 1 представлены наиболее изученные эндогенные и экзогенные медиаторы и механизмы реализации действия ишемического прекондиционирования. В 2002 году Y.R Wang с коллегами представили убедительные данные свидетельствующие о кардиопртективном действие в фазе позднего прекондиционирования повышение продукции N0 посредством стимулирования выработки ее синтазы (Inducible Syntase NO - iNOS).

Известно, индуцированная изоформа NO синтазы содержится во многих клетках организма, в частности, в кардиомиоцитах, гладкомышечных клетках сосудов, макрофагах. Они мгновенно активируются под влиянием ряда провоспалительных факторов таких как цитокины IL-1B, IL-2, IFN-г, TNF-б и другие. В качестве эндогенных медиаторов запускающих активацию и синтез iNOS могут принимать участие аденозин, ацетилхолин, брадикинин, липополисахариды, опиоды, свободные радикалы, серотонин.

Восстановление коронарного кровотока (реперфузия) сопровождается «вымыванием» из ишемиизированной области миокарда продуктов анаэробного энергетического обмена, сдерживающих сократительную активность кардиомиоцитов, а «нахлынувшее» поступление кислорода вызывает внутри клетки своеобразный «взрыв» образования активных форм кислорода - вторичных свободных радикалов (гидроксильного – НО, липоксильного – LO).

Реперфузионное снятие ингибирования активации сокращения путем «вымывания» аденозина, К+, Н+ сопровождается быстрым восстановлением сократительной функции миокарда, с использованием имеющихся запасов КрФ и АТФ. Степень дальнейшего восстановления зависит от состояния митохондрий, обеспечивающих синтез фосфатных макроэргов путем окислительного фосфорилирования. Возобновление аэробного ресинтеза АТФ и его темп определяются степенью сохранности электронно-транспортной цепи и ферментов цикла

Таблица 1. Эндогенные медиаторы механизмов ишемического прекондиционирования

Эндогенные медиаторы прекондиционирования

Медиаторы

Механизмы действия

Аденозин

Через аденозин А и киназу тирозина

Ацетилхолин

Активация протеиновой киназы

Опиоиды (Морфий)

Активация S-опиоидного рецептора

Норадреналин

Активация - a - адренергический рецептор

Серотонин

Вазодилатирующий эффект?

Активация К-АТФ-чувствительных каналов

Цитокины IL-1B, IL-2

Путем экспрессии стимуляции iNOS

TNF-α

Путем экспрессии стимуляции iNOS

Антиоксиданты - влияние на реактивные виды О2

Путем экспрессии стимуляции iNOS

Внешние стимулы

Липополисахариды (бактериальный эндотоксин)

Способствует продукции Heat Shok Protein 70i (hsp 70i) влияющий на миокард.

Монофосфолипид (MLA)

Индукция гена iNOS

Фармакологические вещества

Повышение экспрессии C-jun c-tos mRNA каталаз и mn - содержащей дисмутазы

Активаторы К+-каналов: димакаин, кромакалин, никорандил

Являются прямыми «открывателями АТФ-чувствительных К+-каналов

Кребса в митохондриях. При наличии повреждений митохондрий, а следовательно и части цепи окислительного фосфорилирования, скорость синтеза АТФ может отставать от потребностей сократительного аппарата и восстановление сократительной функции будет неполноценным.

Задача - первоночальное восстановление энергозапасов миокарда - была предметом изучения на протяжении двух последних десятилетий, которые показали, что не АТФ, а КрФ является основным энергетическим субстратом определяющим уровень сократительной функции, потребление и восстановление которого имеют место в первую очередь после реперфузии.

Например, в «гибернирующем миокарде» (на фоне сниженного функционального состояния) уровень АТФ снижен умеренно. В отличие от АТФ уровень КрФ может быть восстановлен гораздо быстрее, потому что необходимый для его синтеза креатин покидает клетку медленнее, чем аденозин, составляющий основу АТФ. Однако, восстановление сократительной функции кардиомиоцита в результате быстрого увеличения внутриклеточной концентрации КрФ лимитируется молекулами АТФ, участвующих в регуляции ионного транспорта кардиомиоцитов.

В настоящее время, на основании данных различноуровневых исследований сформулирована гипотеза о механизмах защитного действия классического ишемического преондиционирования, суть которой связывают с модификациями внутриклеточного обмена - сохранение достаточно высокого уровня АТФ за счет ограничения утилизации макроэргических фосфатов.

Запуск ишемического прекондиционирования осуществляется взаимодействием эндогенных факторов (триггеры) с их специфическими рецепторами.

Триггеры - биологические активные вещества, выделяющиеся из кардиомиоцитов при ишемических эпизодах и реперфузии (аденозин, брадикинин, простаноиды, катехоламины, эндорфины, NО, АФК и др.), реализуют свои эффекты разными путями внутриклеточной сигнализации (Рис. 8, 9).

Энергообмен при коротком приступе ишемии

Рис. 8. Энергообмен при коротком приступе ишемии (А) и пути внутриклеточной сигнализации, активируемые аденозином, при ишемическом прекондиционировании (Б): ФлС - фосфолипаза, ДАГ - диацилглицерин, Ф - фосфат, ПкС - протепинкиназа, ИФЗ - инозитол трифосфат

Пути внутриклеточной сигнализации

Рис. 9. Пути внутриклеточной сигнализации, активируемые брадикинином, при ишемическом прекондиционировании: NO - закись азота, ФДЭ - фосфодиэстераза, ГТФ - гуанезинтрифосфат, цГМФ - циклический гуанезинмонофосфат, цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

Гипотеза участия триггерной системы в запуске ишемического прекондиционирования обоснована на следующих фактах, выявленных в экспериментах:

  • Внутриклеточная концентрация триггеров возрастает при ишемии;
  • Его введение в коронарное русло или неишемизированный миокард вызывает защитное действие схожее с ишемическим прекондиционированием;
  • Введение ингибиторов триггера блокирует кардиопротективное действие ишемического прекондиционирования.

Исходя из сущности действия факторов - естественных ограничителей сократительной функции миокарда при остановленном коронарном кровотоке, можно предположить, что сохранение их влияния после реперфузии должно сопровождаться более полным восстановлением насосной деятельности сердца.

Изложенное выше показывает, что для уменьшения повреждения миокарда при постишемической реперфузии необходимо обеспечить восстановление энергетических запасов до первоночального уровня и предотвратить избыточное образование АФК.

Различные модификации реперфузионных растоворов с антогонистами кальция (препараты Магния), повышенной концентрацией калия, с добавлением метаболитов, способствующих ускоренному синтезу адениннуклеотидов, способны улучшить восстановление насосной функции сердца после ишемии.

Для решения другой задачи - уменьшить избыточное образование АФК - возможно использование реперфузионных растворов с антигипоксантами и антиоксидантами (Актовегин).

Наконец, третий подход состоит в мобилизации собственных защитных механизмов, активизирующихся при ишемических эпизодах (основа эффекта «прекондиционирования), когда серия периодов кратковременной ишемии (болевой синдром не более 5 минут) сочетается с периодами восстановления кровотока - купирование болевого синдрома органическими нитратами сублингвально.

В недавно проведенных исследованиях обнаружено существование «второго окна защиты» или позднего ишемического прекондиционирования.

В отличие от классического ишемического прекондиционирования, защитные эффекты которого проявляются сразу же после краковременных эпизодов ишемия/реперфузия, позднее ишемическое прекондиционирование обнаруживается через сутки и более с пролонгированным и менее интенсивным ответом. Механизмы этой формы ишемического прекондиционирования обусловлены включением экспрессии генов синтеза «heat shock» белков и клеточной iNO-синтазы.

Имеются мнения, что защитное действие «второго окна» прекондиционирования опосредуется именно через увеличение образования первичных АФК, в частности - NО, во время длительной ишемии, которое блокируется скевенджерами кислородных радикалов макрофагов (рецепторы-чистильщики) и ингибиторами iNO-синтазы.

В механизмы развития защитного эффекта ишемического прекондиционирования вовлечено множество различных факторов, но, согласно последним сведениям, ведущую роль играют митохондриальные Са++ - активируемые К+ - каналы реализуемые через их влияние на изменения электронно-транспортные цепи митохондрий. Имеются многочисленные доказательства, что фармакологическое открытие АФТ-зависимых К+-каналов полностью воспроизводят защитный эффект ишемического прекондиционирования.

Митохондриальные АТФ-зависимые К+-каналы более чувстительны, чем аналогичные каналы сарколеммы, к открывающим и закрывающим сигналам

Полагают, что энергосберегающий эффект ишемического прекондиционирования обусловлен снижением активности протонной митохондриальной F0 F1 АТФазы, дефосфорилирующей основное количество АТФ при ишемии. Активность этого фермента ингибируется белком IF1, который синтезируется в ответ на ишемию с увеличением его сродства к АТФазе при ацидозе. Другими причинами могут быть снижение активности ферментов, катализирующих АТФ-зависимые метаболические реакции, меньшее использолвание АТФ миофибриллярной АТФазой в результате «Stunning», снижение активности сарколеммальной Na+, К+- АТФазы, Са++ - АТФазы саркоплазматического ретикулума.

Следствием меньшей утилизации и деградации макроэргических фосфатов (КрФ, АТФ) при длительной ишемии является снижение внутриклеточного ацидоза, так как основным источником Н+ является распад АТФ. При ишемическом прекондиционировании регистрируется меньшее накопление недоокисленных продуктов гликолиза (пируватов, фосфоглицератов, лактатов и др.), что способствует сохранению осмолярности плазмы на допустимом уровне и предупреждает внутриклеточный отек кардиомиоцитов.

Показано, что в течение короткого времени классического прекондиционирования не происходит активации генов, ответственных за ресинтез внутриклеточных белков кардиомиоцитов. В то же время образование «Heat shock» белков, iNO-синтазы, супероксиддисмутазы и некоторых ключевых ферментов энергетического обмена служат неотъемлемыми условиями проявления кардиопротекторных эффектов «второго окна».

Предполагают, что, помимо образования белков, механизмы действия «второго окна» прекондиционирования включают также генерацию свободных радикалов кислорода и пероксинитрита - продукта взаимодействия NО и О2- (ОNОО-). Это подтверждается тем, что предварительное введение скевенджеров свободных радикалов перед эпизодами короткой ишемии блокируют защитные эффекты отсроченного прекондиционирования.

Новой стратегией в фармакологической защите сердца от ишемических и реперфузионных повреждений является использование ингибиторов Na+/H+ - переносчика в сарколемме. В нормальных условиях сарколеммальный Na+/H+ - обменник не активирован. При ишемии в ответ на быстро развивающийся внутриклеточный ацидоз и, возможно, на другие стимулирующие факторы его активность повышается.

Это приводит к возрастанию внутриклеточной концентрации ионов Na+, которому также способствует ингибирование Na+/K+ - АТФазы - основного механизма выведения Na++ из миоцита. В свою очередь с накоплением ионов Na+ увеличивается вход ионов Са++ внутрь клетки через Na+/Ca++ - обменник, что способствует «Са++ - перегрузке». (Рис. 5).

Ингибиторы Na+/H+ - обмена оказывают свое кардиозащитное действие при ишемии, частично блокируя эту последовательность ионного обмена при ишемии. Ишемическое прекондиционирование способно блокировать Na+/H+ -обменник на длительный период ишемии, уменьшая перегрузку ишемизированных кардиомиоцитов ионами Na+ и Са++ на стадии ранней реперфузии. К настоящему времени синтезировано несколько групп ингибиторов, обладающих исключительно высоким сродством к Na+/H+ - транспортеру и низким - к Na+/Ca++ - обменнику и Na+/HCО3? - симпортеру.

Методами ядерно-магнитного резонанса и флюоресцентных красителей было показано, что блокирование Na+/H+ - переносчика сопровождается снижением частоты реперфузионных аритмий и поддержкой ионного гемостаза в ишемизированном миокарде. Одновременно зарегестрировано уменьшение образования и выхода в интерстиций неорганических фосфатов - продуктов деградации АТФ, лучшее сохранение внутриклеточного фонда макроэргических фосфатов, меньшее накопление Са++ в матриксе митохондрий и снижение повреждений ультраструктуры кардиомиоцитов.

В настоящее время ингибирование Na+/H+ - переносчика стало методом защиты сердца, который все чаще применяется в клинике, к ним относятся 4-изопропил-3-метилсульфонил-бензоилгуанидин-метансульфоната (Крипорида, НОЕ 642).

В клинической практике защитное действие ишемического прекондиционирования документируется нефармакологическим уменьшением подъема сегмента ST на ЭКГ при продолжающей тестовой нагрузке.

Таким образом, ишемия миокарда - не соответствие доставки кислорода крови з миокард потребностям аэробного синтеза аденозинтрифосфата в митохондриях для обеспечения нормальной функции сердца при данной частоте сердечных сокращений, преднагрузке, постнагрузке и сократительном состоянии сердечной мышцы. При дефиците кислорода активизируется анаэробный путь синтеза АТФ через расщепление запасов гликогена с накоплением лактата, снижением внутриклеточного уровня рН и перегрузкой кардиомиоцитов ионами кальция, манифистируемое диастоло - систолической дисфункцией.

Периоды ишемических эпизодов сопровождаются последовательно этапами метаболической адаптации - реализация различных путей внутриклеточного метаболизма («ишемическое прекондиционирование»), функциональной адаптации - снижение сократительной функции миокарда соответственно уровню энергофосфатов («гибернация миокарда») с последующей биологической реабилитацией - восстановление сократительной функции («оглушенность миокарда») или гибелью миокардиальных клеток (апоптоз) (Рис. 10).


Гипотетическая схема последовательности развития ишемических синдромов

Рис. 10. Гипотетическая схема последовательности развития ишемических синдромов

Инфаркт миокарда. А.М. Шилов

Похожие статьи
показать еще
 
Сердечно-сосудистая хирургия