Лечение ИБС

18 Апреля в 23:48 6356 0


Противоишемические средства

Эти препараты уменьшают потребление миокардом кислорода через снижение ЧСС, АД или ослабление сократительности ЛЖ или вызывают вазодилатацию.

Блокаторы β-адренорецепторов

Доказательства благоприятных эффектов блокаторов β-адренорецепторов при нестабильной стенокардии базируются на результатах небольших по объему рандомизированных исследований, патофизиологических соображениях и экстраполяции опыта лечения стабильной стенокардии и острого ИМ. Блокаторы β-адренорецепторов — конкурентные ингибиторы эффектов циркулирующих катехоламинов. При нестабильной стенокардии первичные эффекты блокаторов β-адренорецепторов обусловлены их влиянием на β1 -адренорецепторы и уменьшением потребления миокардом кислорода.

По данным метаанализа, лечение блокаторами β-адренорецепторов ассоциируется со снижением на 13% риска прогрессирования в острый ИМ. Кроме того, в рандомизированных исследованиях доказан достоверный эффект блокаторов β-адренорецепторов на смертность при остром ИМ. Блокаторы β-адренорецепторов рекомендуют при остром коронарном синдроме при отсутствии противопоказаний; у пациентов групп высокого риска предпочтение отдают внутривенному введению этих препаратов (уровень доказательности В). Убедительных данных о том, что определенный препарат группы блокаторов β-адренорецепторов более эффективен при нестабильной стенокардии, нет. Если вероятность возникновения побочных эффектов высокая, в частности при фоновом легочном заболевании или дисфункции ЛЖ, в начале лечения предпочтение чаще отдают препарату короткого действия. Начало парентеральной терапии блокаторами β-адренорецепторов требует тщательного контроля функции жизненно важных органов и желательно продолжительного мониторирования ЭКГ. Затем переходят на пероральное применение блокаторов β-адренорецепторов для достижения целевой ЧСС 50–60 уд./мин. Противопоказаниями к назначению блокаторов β-адренорецепторов являются тяжелые нарушения AV-проводимости, анамнестические указания о БА или острой дисфункции ЛЖ.

Нитраты

Применение нитратов при нестабильной стенокардии преимущественно базируется на патофизиологических соображениях и клиническом опыте. Благоприятный эффект нитратов и других классов препаратов, таких как сиднонимины, связан с их влиянием на периферическое и коронарное кровообращение. Прежде всего терапевтическое действие нитратов определяется эффектом венодилатации, уменьшением преднагрузки и КДО ЛЖ, который ведет к уменьшению потребления миокардом кислорода. Кроме того, нитраты расширяют нормальные и атеросклеротично измененные коронарные артерии, увеличивают коронарный коллатеральный кровоток и угнетают агрегацию тромбоцитов.

Исследования эффективности нитратов при нестабильной стенокардии были небольшими по объему и носили характер наблюдений.

До сих пор не проводили рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в которых был бы доказан благоприятный эффект этого класса препаратов в уменьшении выраженности симптомов и количества неблагоприятных сердечных событий, а также представлены отличия различных способов введения нитратов (внутривенного, пер орального, буккального) относительно уменьшения выраженности клинических симптомов.

У пациентов с острыми коронарными синдромами, нуждающимися в госпитальном лечении, при отсутствии противопоказаний следует рассмотреть необходимость внутривенного введения нитратов (уровень доказательности С). Дозу нужно титровать до исчезновения симптомов или до появления побочных эффектов (особенно головной боли или артериальной гипотензии). Ограничением для продолжительной терапии нитратами является феномен толерантности, который зависит от назначенной дозы и продолжительности лечения.

После достижения клинического эффекта внутривенное введение нитратов можно заменить альтернативными методами непарентерального введения с достаточными интервалами между приемами препарата. Другой возможный путь связан с применением нитратоподобных средств, таких как сиднонимины и активаторы калиевых каналов.

Блокаторы кальциевых каналов

Блокаторы кальциевых каналов — вазодилатирующие препараты. Кроме того, они оказывают непосредственное влияние на AV-проведение импульсов и ЧСС. По химической структуре и фармакологическим эффектам различают три подкласса блокаторов кальциевых каналов: дигидропиридиновые производные (нифедипин), производные бензотиазепина (дилтиазем) и производные фенилалкиламина (верапамил). Препараты каждого подкласса отличаются по своему вазодилатирующему действию, способности угнетать сократительную функцию миокарда и замедлять AV-проведение импульсов. AV-блокаду могут вызывать фенилалкиламины. Нифедипин и амлодипин обусловливают наиболее выраженную дилатацию периферических артерий, тогда как дилтиазем характеризуется наиболее слабым вазодилатирующим эффектом. Все подклассы обеспечивают подобную коронарную вазодилатацию.

В нескольких рандомизированных клинических исследованиях установлено, что блокаторы кальциевых каналов эффективны относительно уменьшения выраженности симптомов у пациентов с нестабильной стенокардией, причем их эффект подобен тому, что вызывают блокаторы β-адренорецепторов. При сравнении нифедипина и метопролола выявлено, что при лечении нифедипином отмечена тенденция к повышению риска развития ИМ или возвратной стенокардии по сравнению с плацебо, тогда как при применении метопролола или комбинации двух препаратов частота этих событий снизилась. В одном исследовании пациентам с нестабильной стенокардией на протяжении 51 нед после выписки назначали блокаторы β-адренорецепторов или дилтиазем. На фоне дилтиазема отмечали недостоверное повышение риска смерти (33% против 20%) и повторной госпитализации (уровень риска 1,4). Впрочем, в двух других исследованиях дилтиазем оказывал незначительный благоприятный эффект.

Результаты метаанализа эффектов блокаторов кальциевых каналов у пациентов с нестабильной стенокардией позволили предположить, что эти препараты не предотвращают развития острого ИМ и не снижают смертность. В частности, лечение короткодействующим нифедипином может ассоциироваться с дозозависимым отрицательным эффектом относительно смертности у пациентов с ИБС. С другой стороны, существуют доказательства защитного влияния дилтиазема и верапамила при ИМ без элевации сегмента ST (уровень доказательности С).

Блокаторы кальциевых каналов обеспечивают уменьшение выраженности симптомов у пациентов, которые уже получают нитраты и блокаторы β-адренорецепторов; их назначение целесообразно у некоторых пациентов с противопоказаниями к блокаторам β-адренорецепторов, а также в подгруппе пациентов с вариантной стенокардией. Нифедипин и другие производные дигидропиридина не следует применять без сопутствующей терапии блокаторами β-адренорецепторов. Применение препаратов группы блокаторов кальциевых каналов необходимо избегать при выраженной дисфункции ЛЖ или нарушениях AV-проведения импульсов.

Таким образом, антиишемическая терапия сводится к следующему:
• Блокаторы β-адренорецепторов рекомендованы при отсутствии противопоказаний, особенно при наличии АГ или тахикардии (IB).
• Внутривенное или пероральное введение нитратов используется для купирования ангинозных атак (IC).
• Блокаторы кальциевых каналов назначают как симтоматическую терапию дополнительно к нитратам и блокаторам β-адренорецепторов или у пациентов с противопоказаниями к блокаторам β-адренорецепторов или в подгруппах с вазоспастической стенокардией (IB).
• Нифедипин или другие дигидропиридиновые препараты не применяют (IIIB), особенно в комбинации с блокаторами β-адренорецепторов.

Антитромбиновые препараты

Внутрикоронарный тромбоз имеет существенное значение в патогенезе острых коронарных синдромов. Исходя из того, что тромб состоит из фибрина и тромбоцитов, предотвратить его формирование и способствовать его растворению могут такие группы препаратов:
• ингибиторы тромбина: прямые (гирудин) и косвенные (нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин);
• антитромбоцитарные средства (ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa);
• фибринолитические средства.

Гепарин и низкомолекулярный гепарин

В предыдущих рекомендациях по лечению пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без элевации сегмента ST нефракционированный гепарин был признан средством выбора при проведении антитромбиновой терапии. Впрочем, доказательства эффективности нефракционированного гепарина менее убедительны, чем других стратегий лечения. В клинической практике поддержание терапевтического протромбинового контроля затруднено в связи с непрогнозируемым связыванием гепарина с протеинами плазмы крови. Кроме того, гепарин характеризуется ограниченной эффективностью в случаях, когда тромбин связан со сгустками, богатыми тромбоцитами.

Недостатки нефракционированного гепарина:
• гепарин связывается с белками плазмы крови, адсорбируется на поверхности эндотелиальных клеток, фагоцитируется макрофагами — утрата биологической активности вводимого гепарина и плохая предсказуемость антикоагулянтного эффекта у конкретного больного;
• при назначении гепарина с лечебной целью необходим тщательный индивидуальный лабораторный контроль. В одном из крупных исследований TIMI 9B установлено, что во время внутривенного введения гепарина АЧТВ находилось в пределах терапевтических значений только около 30% всего времени в течение суток;
• практически сложно обеспечить как минимум 48 (лучше 72)-часовую непрерывную внутривенную инфузию препарата;
• тромбоцитарный фактор IV способен инактивировать гепарин, помимо этого тромбоциты способны связывать фактор Xa и таким образом защищать его от действия гепарина;
• гепарин ввиду больших размеров своей молекулы не способен инактивировать тромбин, связанный с фибрином и субэндотелиальными структурами, таким образом гепарин не может активно противодействовать фибринообразованию в месте разрыва бляшки;
• гепарин способен усиливать агрегацию тромбоцитов под влиянием различных индукторов, кроме тромбина;
• показано, что при нестабильной стенокардии применение гепарина с поддержанием АЧТВ в 2 раза выше контроля сопровождается быстрым снижением уровня фибринопептида А, однако снижения уровня фрагмента протромбина 1+2 (F1+2) не происходит. Таким образом, снижая активность тромбина, гепарин не влияет на его образование и риск развития тромбоза во время терапии гепарином сохраняется;
• действие гепарина продолжается только в течение его непрерывной внутривенной инфузии, более того, после прекращения гепаринотерапии отмечают реактивацию тромботического процесса с возможным развитием ИМ;
• частота иммунной тромбоцитопении на фоне введения гепарина составляет 1–3%, ее возникновение связано с появлением антител к гепарину и компонентам мембраны тромбоцитов, которые активируют тромбоциты и вызывают распространенный тромбоз микрососудов, сама тромбоцитопения носит вторичный характер и образуется в результате потребления тромбоцитов в образующихся тромбах.

При отсутствии ацетилсалициловой кислоты лечение гепарином ассоциируется с более низкой частотой возникновения рефрактерной стенокардии, ИМ и смерти по сравнению с плацебо (снижение риска на 29%), тогда как ацетилсалициловая кислота снижает риск по сравнению с плацебо на 56%. Комбинация ацетилсалициловой кислоты и гепарина не имела достоверно большего защитного эффекта, чем ацетилсалициловая кислота в качестве монотерапии. Начальный защитный эффект гепарина терялся после прекращения терапии (феномен рикошета). Соответственно не было доказательств стойкого защитного эффекта гепарина.

По данным метаанализа эффектов гепарина в дополнение к терапии ацетилсалициловой кислотой у пациентов с нестабильной стенокардией (6 рандомизированных исследований) частота смерти или ИМ в группе ацетилсалициловая кислота + гепарин составляла 7,9%, в группе монотерапии ацетилсалициловой кислотой — 10,3% (абсолютное снижение риска на 2,4%; соотношение риска 0,74 (95% доверительные интервалы (ДИ) 0,5–1,09); p=0,10 (уровень доказательности В).

Эти результаты не позволяют уверенно говорить о целесообразности назначения гепарина в дополнение к ацетилсалициловой кислоте. Впрочем, большие по объему исследования до настоящего времени не проводились. Несмотря на это, в клинических руководствах рекомендуют применять стратегию одновременного применения нефракционированного гепарина и ацетилсалициловой кислоты, что можно расценивать как прагматическую экстраполяцию существующих доказательств.

По сравнению с нефракционированным гепарином низкомолекулярные гепарины характеризуются усиленной активностью против фактора Ха, сравнительно с активностью против фактора анти-IIа (антитромбиновая активность). Кроме того, низкомолекулярные гепарины менее чувствительны к тромбоцитарному фактору 4 и имеют более прогнозированный антикоагулянтный эффект с меньшей вероятностью возникновения тромбоцитопении.

Преимуществами низкомолекулярного гепарина также являются:
• значительно лучшая по сравнению с обычным гепарином прогнозируемость антитромботического эффекта ввиду отсутствия связывания с белками плазмы крови и мембранами эндотелиоцитов, соответственно терапия низкомолекулярными гепаринами не требует столь тщательного индивидуального лабораторного контроля;
• более высокая биодоступность (до 90% после глубокой подкожной инъекции) низкомолекулярных гепаринов, что позволяет назначать их подкожно не только с профилактической, но и лечебной целью;
• более продолжительная антитромботическая активность (период полувыведения >4,5 ч после внутривенного введения против 50–60 мин у обычного гепарина) с возможностью назначения 1–2 раза в сутки.

Эти препараты можно назначать подкожно, исходя из дозы, которая зависит от массы тела пациента; при этом не требуется лабораторный контроль. Различные низкомолекулярные гепарины характеризуются сходной активностью в предотвращении и лечении венозного тромбоза, несмотря на некоторые отличия в фармакологии и периоде полувыведения. В нескольких клинических исследованиях, проведенных в последнее время, сравнивали эффективность низкомолекулярных гепаринов с плацебо или с нефракционированным гепарином.

В исследовании FRISC доказали пользу применения дальтепарина по сравнению с плацебо у пациентов с нестабильной стенокардией или ИМ без элевации сегмента ST, которые получали фоновую терапию ацетилсалициловой кислотой, а также целесообразность назначения такого лечения на протяжении длительного периода. В 4 рандомизи-рованных исследованиях сравнивали эффективность различных низкомолекулярных гепаринов и нефракционированного гепарина.

Результаты метаанализа 4 исследований не позволили получить убедительные доказательства отличия безопасности и эффективности между низкомолекулярными гепаринами и нефракционированным гепарином. Метаанализ свидетельствовал о том, что продолжительное применение низкомолекулярных гепаринов ассоциировалось с повышением риска больших кровотечений (соотношение риска 2,26; 95% ДИ 1,63–3,41; p<0,0001).

Тем не менее, результаты дальнейших исследований изменили точку зрения на эффективность низкомолекулярных гепаринов. Существуют убедительные доказательства того, что у пациентов, которые получают ацетилсалициловую кислоту, низкомолекулярные гепарины более эффективны по сравнению с плацебо (уровень доказательности А). В 2 исследованиях получены данные в пользу низкомолекулярного гепарина (эноксапарина) сравнительно с нефракционированным гепарином при применении в начале лечения.

Поскольку у больных, которым вводят низкомолекулярные гепарины, трудно определить уровень активности антикоагулянта (например определить АЧТВ), то кардиологи отделений интенсивной терапии выражают опасения по поводу замены нефракционированного гепарина низкомолекулярным для больных, которым планируется проведение катетеризации с возможным перкутанным коронарным вмешательством.

В исследовании NIСЕ-1 внутривенное введение эноксапарина (1,0 мг/кг массы тела) осуществляли у 828 больных с последующим наблюдением по слеэлективной ангиопластики без внут ривенного введения ингибитора гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа. Частота кровотечений (1,1% для больших кровотечений и 6,2% — для малых через 30 дней) была сопоставима с частотой, выявленной в предыдущих исследо ваниях, в которых пациентам вводили нефракционированный гепарин.

Как уже указывалось, сравнение низкомолекулярных гепаринов с нефракционированным гепарином проводили в 4 крупных рандомизированных исследованиях (рис. 2.6).

Результаты 4 исследований эффективности гепаринов при остром коронарном синдроме
Рис. 2.6. Результаты 4 исследований эффективности гепаринов при остром коронарном синдроме. NSTEMI — ИМ без элевации сегмента ST; НМГ — низкомолекулярные гепарины; НФГ — нефракционированный гепарин; ОР — относительный риск; NS — отсутствие статистически достоверных отличий; FRAXIS — Fraxiparine in Ischemic Syndrome; FRIC — Fragmin in Unstable Coronary Artery Disease; ESSENCE — Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q wave Coronary Events

В исследовании FRIC (фрагмин при нестабильной ИБС) 1482 больным с нестабильной стенокардией или ИМ без подъема сегмента SТ вводили дальтепарин (120 МЕ/кг подкожно 2 раза в сутки) или нефракционированный гепарин в течение 6 дней. С 6-го по 45-й день больные были опять рандомизированы по группам для введения дальтепарина (двойная слепая фаза) (120 МЕ/ КГ 1 раз в сутки) или плацебо. В течение первого этапа исследо вания риск смерти, развития ИМ или возвратной сте нокардии был недостоверно выше при применении дальтепарина (9,3% по сравнению с 7,65%; р=0,33), а риск смерти или развития ИМ не изменялся (3,9% по сравнению с 3,6%; р=0,8). Частота летального исхода при применении дальтепарина также была несколько выше (1,5% по сравнению с 0,4% при введении нефракционированного гепарина; р=0,057). В период с 6-го по 45-й день частота летального исхода, развития ИМ или воз вратной стенокардии была сопоставимой в группах применения препарата и плацебо.

В исследовании ЕSSENCЕ эноксапарин (1 мг/кг 2 раза в сутки подкожно) сравнивали со стандартным нефракционированным гепарином (5000 ЕД болюсно) с последующей инфузией при коррекции дозы по величине АЧТВ в пределах от 55 до 86 с и введением в течение от 48 ч до 8 дней (средняя продолжительность в обеих группах — 2,6 дня). При применении нефракционированного гепарина необходимая вели чина АЧТВ достигалась в период от 12 до 24 ч только у 46% больных. Комплексный показатель, включающий смертность, развитие ИМ или возвратной стенокардии, снижался при применении эноксапарина на 16,2% через 14 дней (19,8% для нефракционированного гепарина по сравнению с 16,6% для эноксапарина; р=0,019) и на 19% через 30 дней (23,3% против 19,8%; р=0,017). Смертность не изменялась, а для частоты летального исхода и развития ИМ отмечали тенденцию к снижению на 29% (р=0,06) через 14 дней и на 26% (р=0,08) через 30 дней.

В исследовании ТIМI 11В 3910 больных с UA/NSTEMI (Unstable Angina/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction) рандомизированы по группам введения эноксапарина (30 мг внутривенные болюсные инъекции, затем по 1 мг/кг подкожно через каждые 12 ч) или нефракционированного гепарина (болюсная инъекция 70 ЕД/кг, затем инфузия — 15 ЕД/кг/ч с коррекцией дозы по вели чине АЧТВ до достижения величины АЧТВ, превышающей в 1,5–2,5 раза контрольную). После терапии больных переводили на амбулаторное лечение, во время которого тем, кому ранее вводили нефракционированный гепарин, 2 раза в сутки назначали эноксапарин или плацебо. Эта стадия исследования была рандомизированной двойной слепой. Эноксапарин вводили в среднем 4,6 дня, а нефракционированный гепарин — 3 дня. Комплексный показатель, включавший смертность, частоту развития ИМ и потребность в ургентной реваскуляризации (количество приступов возвратной стенокардии, требующее немедленного проведения коронарной реваскуляризации в период госпитализации или после выписки, что приводило к повторной госпитализации и проведению коронарной реваскуляризации), снижался на 8-е сутки с 14,5 до 12,4%; р=0,048; через 43 дня — с 19,6 до 17,3%; р=0,048. Смертность или частота развития ИМ через 14 дней снижалась с 6,9 до 5,7%; р=0,114; через 43 дня — с 8,9 до 7,9%; р=0,276. Амбулаторное лечение не имело существенных преимуществ, более то го, при амбулаторном лечении риск возникновения сильного кровотечения достоверно повышался. Применение эноксапарина как при стационарном, так и при амбулаторном лечении сопровождалось также повышением риска развития малых кровотечений.

Исследование FRAXIS включало три параллельные группы и было посвящено сравнению низкомолекулярного гепарина надропарина, вводимого в течение 6 или 14 дней, с нефракционированным гепарином, который применяли в качестве контроля. В исследование были включены 3468 больных с UA/NSTEMI. Комплексный показатель, включавший смертность, частоту развития ИМ или ре фрактерной стенокардии, составлял через 14 дней 18,1% в группе нефракционированного гепарина, 17,8% — в группе больных, которым вводили надропарин в течение 6 дней, и 20,0% — в группе лиц, леченных надропарином в течение 14 дней. Через 3 мес этот показатель соответственно состав лял 22,2; 22,3 и 26,2%; р<0,03 при сравнении данных в группе 14-дневного применения надропарина и в группе введения нефракционированного гепарина. У больных, леченных надропарином, во все периоды исследования отмечали тенденцию к повышению смертности и комплексного показателя, характеризующего смертность и частоту развития ИМ.

Таким образом, в 2 исследованиях с эноксапарином продемонстрировано преимущество этого препарата по сравнению с нефракционированным гепарином, а в 2 исследованиях (одно с дальтепарином, второе — с надропарином) продемонстрировано нейтральное действие или выявлены неблагоприятные тенденции. Такие разнородные результаты можно объяснить целым рядом причин — различиями в группах больных, типе исследования, дозировках гепарина, свойствах различных низкомолекулярных гепаринов (разную молекулярную массу и соотношение антифактора Ха и антифактора IIа), а также другими неидентифицированными влияниями. При метаанализе результатов 2 ис следований с эноксапарином с участием 7081 больного выявлено статистически достоверное снижение (приблизительно на 20%) смертности, частоты развития ИМ или потребности в срочной реваскуляризации на 2; 8; 14 и 43-й день и смертности или частоты развития ИМ на 8; 14 и 43-й день. На 8; 14 и 43-й день отмечали также тенденцию к снижению смертности.

Несмотря на привлекательность сравнения относительных эффектов лечения с помощью различных низкомолекулярных гепаринов (см. рис. 2.6), следует признать ограниченность такого косвенного сравнения. Единственно надежным является непосредственное сравнение в ходе проведения хорошо спланированного клинического исследования или нескольких исследований. Сравнение различных терапевтических средств (например различные препараты низкомолекулярных гепаринов) со стандартным препаратом (на пример нефракционированным гепарином) в различных исследованиях не позволяет сделать вывод об относительной эффективности различных низкомолекулярных гепаринов, что обусловлено вариабельностью оцениваемых параметров как в контрольной, так и экспериментальной группе вследствие различий в протоколах ис следования, в сопутствующем лечении и т.д. Подобные соображения применимы и к сравнению действия ингибиторов тромбоцитарных гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа.

В исследованиях FRISC, FRIC, ТIMI 11В, а также в FRISC II оценивали возможные преимущества продолжительного введения низкомолекулярных гепаринов после выписки из больницы. В первых 3 исследованиях не удалось продемонстрировать преимущества такого лечения после острой фазы заболевания. В исследовании FRISC с 6-го по 35-й или 45-й день вводили дальтепарин в более низких дозах; в исследовании FRIC больных после первоначального 6-дневного лечения повторно рандомизировали по группам для дополнительного введения дальтепарина в течение 40 дней. В исследовании ТIMI 11В период амбулаторного лечения составлял от 5 до 6 нед, а в исследовании FRAXIS — 1 нед. Исследование FRISC II отличалось по своему типу: дальтепарин вводили всем больным мини мум 5 дней. Затем больные были рандомизированы по группам для введения плацебо или дальтепарина 2 раза в сутки в течение 90 дней. При анализе результатов исследований выявлено значительное снижение в группе дальтепарина комплексного показателя, включавшего смертность и частоту развития ИМ, через 30 дней (3,1% по сравнению с 5,9%; р=0,002), но не через 3 мес (6,7% по сравнению с 8,0%; р=0,17). Показатель, характеризующий смертность, частоту развития ИМ или частоту реваскуляризации в течение всего периода лечения, снизился через 3 мес (29,1% по сравнению с 33,4%; р=0,031). Преимущества продолжительного применения дальтепарина проявлялись лишь у тех больных, которые отвечали на лечение и у которых в начале исследования был повышен уровень тропонина Т. Эти результаты могут быть одним из показаний для длительного применения низкомолекулярных гепаринов у некоторых больных, которые поддаются лечению или у которых отложено проведение ангиографии.

Итак, вообще можно сделать вывод о том, что «острое» применение низкомолекулярных гепаринов по крайней мере не менее эффективно, чем нефракционированного гепарина (уровень доказательности А). Впрочем, эноксапарин имел преимущества сравнительно с нефракционированным гепарином в 2 исследованиях по прямым сравнениям препаратов (по комбинированной конечной точке — сумме случаев смерти, ИМ и возвратной стенокардии).

Низкомолекулярные гепарины имеют важные практические преимущества, которые состоят в простоте применения, более стойком антитромбиновом эффекте, отсутствии потребности в мониторировании, а также в профиле безопасности применения, подобном нефракционированному гепарину. Результаты наблюдений позволяют предположить сходство профиля безопасности низкомолекулярных гепаринов и нефракционированного гепарина при применении вместе с ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa (исследование NICE, 2000). Умеренное по объему исследование с участием 750 пациентов свидетельствует о лучшей эффективности и безопасности эноксапарина по сравнению с нефракционированным гепарином у пациентов, которые также получали эптифибатид. Впрочем, доказательства в пользу продолжительного амбулаторного применения низкомолекулярных гепаринов менее убедительны.

Ингибиторы фактора Ха

В последние несколько лет проводили исследование селективного блокатора фактора Ха, синтетического пентасахарида фондапаринукса. В исследовании OASIS-5 (Organization to Assess Strategies for Ischaemic Syndromes) сравнивали эффективность применения 2,5 мг фондапаринукса подкожно 1 раз в сутки с эноксапарином — 1 мг/кг 2 раза в сутки на протяжении 8 дней (в среднем — 5,2 дня). Первичные конечные точки — смерть, ИМ или стойкая ишемия на 9-й день зафиксированы одинаково часто — в 5,7% в группе эноксапарина и 5,8% — фондапаринукса, но частота «больших» кровотечений в группе фондапаринукса была почти вдвое меньше — 2,2% против 4,1% в группе эноксапарина; р<0,001. Таким образом, комбинированная конечная точка наблюдалась достоверно чаще в группе эноксапарина — 9,0% против 7,3%; р<0,001. На 30-й день отмечали более низкую смертность в группе фондапаринукса — 2,9% против 3,5%; р<0,02; такая же тенденция наблюдалась через 6 мес после острого коронарного синдрома — смертность в группе фондапаринукса составляла 5,8% против 6,5% в группе эноксапарина; р<0,05. Комбинированная конечная точка, которая включала смерть, ИМ или инсульт через 6 мес, также была меньше при применении фондапаринукса — 11,3% против 12,5%; р<0,007.

Прямые ингибиторы тромбина

В исследовании GUSTO IIb (Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries) оценивали эффективность прямого ингибитора тромбина гирудина и гепарина у пациентов с острым коронарным синдромом, которые не получали тромболитических средств. Благоприятные последствия терапии гирудином наблюдали в ранние сроки (через 24 ч и 7 дней), но на 30-й день отличие между клиническими группами не было статистически достоверным.

В исследовании OASIS-2 оценивали эффективность применения гирудина в более высокой дозе на протяжении 72 ч по сравнению с нефракционированным гепарином. Первичной конечной точкой была смерть от сердечно-сосудистых причин или ИМ через 7 дней, которая произошла у 4,2% пациентов в группе нефракционированного гепарина и у 3,6% в группе гирудина; р=0,077. Эффект лечения достигался на протяжении первых 72 ч (относительный риск 0,76; ДИ 0,59–0,99). Количество кровотечений, которые требовали трансфузии жидкости, увеличилось (1,2% против 0,7%), но количество опасных для жизни кровотечений или инсультов не увеличилось.

Данные комбинированного анализа результатов исследований OASIS-1, OASIS-2 и GUSTO IIb указывают на то, что риск сердечно-сосудистой смерти или ИМ снизился на 22% через 72 ч, на 17% — через 7 дней и на 10% — через 35 дней после начала лечения (уровень доказательности В). Результаты статистически достоверны через 72 ч и 7 дней и характеризуются пограничной достоверностью через 35 дней; р=0,057. Гирудин признали как средство для лечения пациентов с гепарининдуцированной тромбоцитопенией, но ни один из гирудинов до этого времени не получил официального разрешения для лечения при острых коронарных синдромах.

Эффективность еще одного прямого ингибитора тромбина — бивалирудина в сравнении с нефракционированным гепарином изучали у больных, которым проводили перкутанное коронарное вмешательство. Исследователи выявили достоверно меньшую частоту начительных кардиальных осложнений (смерть, ИМ, повторные реваскуляризации) в группе бивалирудина (6,2% против 7,9%; р<0,039) и частоту кровотечений (3,5 и 9,3% соответственно; р<0,001) на 7-й день исследования. Таким образом, бивалирудин рассматривается как альтернативная ургентная антикоагулянтная терапия при проведении перкутанного коронарного вмешательства.

В исследовании ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy) сравнивали эффективность 3 медикаментозных стратегий у больных с острым коронарным синдромом среднего и высокого риска, у большинства из которых проведено перкутанное коронарное вмешательство (56,3%) и шунтирование (11,1%). На 30-й день сравнивали частоту значительных коронарных событий (смерти от любой причины, ИМ или внеплановой реваскуляризации вследствие повторной ишемии) и частоту кровотечений на фоне применения нефракционированного гепарина или низкомолекулярных гепаринов в сочетании с ингибиторами гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (1-я группа — 4603 больных); бивалирудин в сочетании с ингибиторами гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (2-я группа — 4604 больных); только бивалирудин (4612 больных). Не выявлено разницы в частоте кардиальных осложнений во всех трех группах, но частота кровотечений была меньше у больных, получавших бивалирудин, в сравнении с 1-й группой (3,0% против 5,7%; р<0,001).

Антагонисты витамина К

Несмотря на то что в небольших исследованиях сочетание антагонистов витамина К с ацетилсалициловой кислотой давало выигрыш в частоте кардиальных конечных точек, повышенная частота кровотечений перекрывала этот положительный эффект, а учитывая довольно удачную комбинацию (ацетилсалициловая кислота + клопидогрел), антагонисты витамина К в стандартных ситуациях не используются и могут рассматриваться в качестве терапии при фибрилляции предсердий.

Коррекция осложнений антитромбиновой терапии, связанных с кровотечениями

При незначительных кровотечениях обычно достаточно прекратить введение антитромбиновых средств. При выраженных кровотечениях, в частности рвоте кровью, мелене или внутричерепных геморагиях, необходимым может оказаться введение антагонистов гепарина, что обусловливает повышение риска рикошетного тромботического феномена. Антикоагулянтные и геморагические эффекты нефракционированного гепарина корригируются протамина сульфатом в эквимолярной концентрации. Протамин нейтрализует активность антифактора IIа, но лишь частично нейтрализует антифактор Ха низкомолекулярного гепарина.

Таким образом, рекомендации по применению антикоагулянтов следующие:
• Антикоагулянты рекомендуются всем пациентам с острым коронарным синдромом в дополнение к антитромбоцитарной терапии (IA).
• Антикоагулянты выбирают в соответствии с определенным риском развития кровотечения и ишемических событий (IB). Показаны такие антикоагулянты, как нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины, фондапаринукс, бивалирудин. Выбор зависит от выбранной стратегии — ургентной инвазивной, ранней инвазивной или консервативной (IB).


• В случае ургентной инвазивной стратегии нефракционированный гепарин (IC) или эноксапарин (IIaB), или бивалирудин (IB) следует назначить немедленно.
• При отсутствии ургентной ситуации и наличии времени для выбора стратегии лечения рекомендуется назначение фондапаринукса как имеющего лучший профиль эффективность/безопасность (IA). Эноксапарин демонстрирует менее предпочтительное соотношение безопасность/эффективность (IIaB).
• При инвазивных вмешательствах введение нефракционированного гепарина (IC), эноксапарина (IIaB) или бивалирудина (IB) необходимо продолжать во время проведения процедуры.
• Введение антикоагулянтов должно быть остановлено в течение 24 ч после инвазивной процедуры (IIaC). При консервативной стратегии введение фондапарина, эноксапарина или другого низкомолекулярного гепарина может продолжаться до выписки из госпиталя (IB).

Антитромбоцитарные средства

В понимании стратегии антитромбоцитарной терапии важно знать, что в сутки вырабатывается приблизительно 10 11 тромбоцитов в физиологических условиях, при необходимости интенсивность выработки может увеличиться в 10 раз. Продолжительность жизни тромбоцитов составляет приблизительно 10 дней. Таким образом, тромбоциты — безъядерные клетки крови, которые обеспечивают оборотный источник хемокинов, цитокинов и факторов роста, которые брикетируются и упакованы в гранулах. Кроме того, активированные тромбоциты могут синтезировать простаноиды (прежде всего тромбоксан A2) из арахидоновой кислоты фосфолипидов с помощью быстро скоординированной активации фосфолипазы, ЦОГ-1 и тромбоксансинтетазы- 3. Недавно сформированные тромбоциты также стимулируют образование изоформ ЦОГ (ЦОГ- 2) и простагландин E-синтазы, это явление заметно ассоциировано с ускоренной регенерацией тромбоцитов, и хотя активированные тромбоциты не могут синтезировать белки de novo, они могут транслировать конститутивную мРНК (матричную РНК) в белки. Таким образом, тромбоциты могут участвовать в воспалении и сосудистом повреждении, антитромбоцитарные эффекты могут влиять на белки (производные тромбоцитов), сигнальные для инициации воспалительного и/или пролиферативного ответа.

Образование тромба в результате разрыва атеросклеротической бляшки

В процессе разрыва атеросклеротической бляшки происходит обнажение прокоагулянтных субстанций субэндотелиального пространства сосуда, а также липидного ядра бляшки, в норме изолированных от протекающей крови клетками эндотелия.

Такими субстанциями являются компоненты соединительнотканного матрикса сосуда — главным образом коллаген, а также фибронектин, ламинин, витронектин и др. Высокая тромбогенность липидного ядра бляшки объясняется накоп лением в ней в больших количествах тканевого фактора (тканевого тромбопластина), освобождающегося при разрушении пенистых клеток и макрофагов, также тканевой фактор содержится и в эндотелиальных клетках, но в норме им более присущи антитромботические функции.

Эндотелий, помимо барьерной функции, активно препятствует адгезии и агрегации тромбоцитов за счет синтеза простациклина (простагландина I 2 ), эндотелиального релаксирующего фактора, а также активаторов плазминогена тканевого и урокиназного типов, кроме того, на поверхности эндотелиальных клеток выявлен гликопротеид тромбомодулин, обладающий способностью к связыванию и инактивации тромбина.

На начальном этапе коагуляционного каскада происходит адгезия (прилипание) тромбоцитов к месту повреждения эндотелия. Процесс адгезии осуществляется благодаря наличию специфических гликопротеидных комплексов (рецепторов) в мембране тромбоцита, моментально связывающихся со своими лигандами в экстрацеллюлярном матриксе. При этом для процесса взаимодействия между лигандом и рецептором мембраны тромбоцита необходимо присутствие фактора Виллебранда, который также синтезируется клетками эндотелия сосудов.

Таким образом, в результате адгезии на поверхности разрыва эндотелия формируется монослой тромбоцитов. Связывание рецепторов мембраны тромбоцита со своими лигандами в субэндотелии является пусковым фактором для следующей стадии тромбообразования — стадии агрегации тромбоцитов. При этом тромбоциты изменяют свою форму, становясь из дискоидных сферическими, на поверхности их мембраны появляются псевдоподии. Одновременно происходит высвобождение содержимого плотных гранул тромбоцитов, секретируются индукторы агрегации тромбоцитов — АДФ и серотонин, фактор 4 тромбоцитов, тромбоцитарный фактор роста и др. Также происходит повышение активности фосфолипаз А 2 и С, которые, расщепляя мембранные фосфолипиды, приводят к высвобождению арахидоновой кислоты. Далее арахидоновая кислота под влиянием ЦОГ и тромбоксансинтетазы превращается через промежуточную стадию эндопероксидов в тромбоксан А 2 . Тромбоксан А 2 , являясь мощным индуктором агрегации тромбоцитов, также вызывает выраженную вазо- и бронхоконстрикцию.

В результате высвобождения в кровоток многочисленных проагрегантов (АДФ, серотонин, тромбоксан А 2 , адреналин, тромбин и др.) происходит осуществление механизма положительной обратной связи, проявляющейся в усилении первоначальной агрегации тромбоцитов с одновременным вовлечением в процесс агрегации соседних неактивированных клеток.

Одновременное действие нескольких индукторов агрегации (в противном случае в кровеносном русле постоянно образовывались бы тромбоцитарные тромбы) является стимулом к началу общего финального этапа агрегационного процесса: на мембранах псевдоподий происходят конформационные изменения IIb/IIIа рецепторов, сопровождающиеся многократным увеличением их аффинности к своим лигандам, прежде всего к фибриногену и фактору Виллебранда. Молекулы фибриногена и фактора Виллебранда, являясь мультивалентными, способны взаимодействовать одновременно с большим количеством тромбоцитов, что приводит к образованию многочисленных межклеточных «мостиков».

Таким образом, заключительной стадией процесса активации тромбоцитов является построение тромбоцитарного агрегата, представляющего собой множество активированных тромбоцитов, соединенных между собой с помощью молекул фибриногена и фиксированных к месту повреждения эндотелия посредством фактора Виллебранда.

Однако активации тромбоцитов и формирования тромбоцитарного тромба недостаточно для развития симптомокомплекса острой коронарной недостаточности (острого коронарного синдрома), более того, большинство разрывов бляшек протекает бессимптомно и выявляется на аутопсийном материале у погибших от некардиальных причин больных. Помимо непосредственного разрыва бляшки для развития того или иного варианта острого коронарного синдрома необходимо одновременное стечение многих предрасполагающих факторов: замедление тока крови по сосуду, соотношение между активностью систем свертывания крови и фибринолиза, состояния тромбоцитов. Большое значение в развитии тромбоза имеет освобождение в момент разрыва бляшки тканевого фактора, сосредоточенного главным образом в липидном ядре и эндотелиоцитах покрышки бляшки и являющегося в комплексе с активной формой фактора VII активатором внешнего пути коагуляции. Концентрация фактора VII во время разрыва бляшки оказывает во многом определяющее влияние на дальнейшее развитие коронарного тромбоза и формирование симптомокомплекса острого коронарного синдрома.

Таким образом, помимо активации тромбоцитарного звена гемостаза, для возникновения клинических проявлений острого коронарного синдрома необходимо исходное состояние гиперкоагуляции к моменту разрыва бляшки. В этом отношении особенно показательны данные исследований концентрации в сыворотке крови фибринопептида А и фрагмента протромбина 1+2 (F 1+2 ) — маркеров превращения фибриногена в фибрин под действием тромбина и протромбина в тромбин соответственно. У больных с различными клиническими проявлениями острого коронарного синдрома содержание в крови фибринопептида А и фрагмента протромбина 1+2 значительно повышено, более того, на сегодня продемонстрировано значение показателей фибринопептида А и фрагмента протромбина 1+2 в плане оценки отдаленного прогноза больных после перенесенного эпизода острой коронарной недостаточности. В ходе исследований, наряду с повышением концентрации фибринопептида А и фрагмента протромбина 1+2 в острый период, выявлено сохранение высоких значений фрагмента протромбина 1+2 через 6 мес после перенесенного эпизода нестабильной стенокардии или нетрансмурального ИМ, что указывает на персистирующую тромбинемию даже у категории относительно «стабилизированных» больных. Учитывая, что тромбин на сегодня является самым сильным из известных индукторов агрегации тромбоцитов, можно предположить, что именно сохраняющаяся (предшествующая) тромбинемия создает благоприятную почву для развития коронарного тромбоза при возникновении разрыва атеросклеротической бляшки. Эта гипотеза проверена в ходе многоцентрового клинического исследования GUSTO IIb с использованием прямого ингибитора тромбина — рекомбинантного гирудина. Однако после подведения итогов лечения более 8 тыс. больных с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q не получено статистических различий в конечных точках (смерть, ИМ с зубцом Q, проведение коронарной ангиопластики) между исследуемой и контрольной (ацетилсалициловая кислота + нефракционированный гепарин) группами больных. Возможно, объяснением этому является низкая доза применяемого гирудина (в исследовании GUSTO IIa продемонстрирован реальный геморрагический эффект полной дозы гирудина) и соответствующее незначительное его влияние на характеристики образования тромбина.

По крайней мере 4 различных белка тромбоцитов среди известных представляют возможную цепь обратимой ингибиции с переменными эффектами антитромбоцитарных агентов, то есть ЦОГ-1, гликопротеиновые рецепторы IIb/IIIa, простагландин H 2 /тромбоксан А 2 -рецепторы и АДФ-рецепторы P2Y 12 . Неполное, обратимое ингибирование тромбоцитарной ЦОГ-1 традиционными НПВП (NSAIDs) демонстрирует клинический эффект, неподтвержденный в рандомизированных клинических исследованиях.

Различные неселективные НПВП могут замедлять тромбоксан А 2 -зависимую функцию тромбоцита путем конкурентного, обратимого ингибирования ЦОГ-1. При применении в обычной противовоспалительной дозе эти лекарственные средства замедляют активность тромбоцитарной ЦОГ-1 от 70 до 90%. Такое ингибирование может быть недостаточным, чтобы блокировать скопление тромбоцитов in vivo. Некоторые ингибиторы ЦОГ-1, которые были исследованы на антитромботическую эффективность в относительно небольших рандомизированных клинических исследованиях, — сульфинпиразон, флурбипрофен, индобуфен и трифлусал — не одобрены как антитромбоцитарные средства в США, хотя доступны в нескольких европейских странах.

Тромбоксан А 2 /простагландин H 2 -рецепторы сцеплены с рецепторами G-протеина, которые в результате стимуляции приводят к активации фосфолипазы С и повышению внутриклеточной концентрации ионов Ca 2+ .

Были синтезированы мощные (K d (константа диссоциации лиганд-рецепторного комплекса) по меньшей мере наномолярный диапазон) и с длительным действием (период полураспада >20 ч) антагонисты рецепторов тромбоксана А 2 /простагландина H 2 , включая GR 32191 (вапипрост), BMS-180291 (ифетробан), и BM 13.177 (сулотробан). Несмотря на антитромботические эффекты, демонстрируемые на животных, и интересные кардиопротекторные влияния, демонстрируемые на собаках и хорьках, эти препараты дали неутешительные результаты в фазе II/III клинических испытаний.

Антагонист рецепторов тромбоксана А 2 /простагландина H 2 С-18886 недавно завершил вторую фазу клинических испытаний с обнадеживающим результатом.

Новый класс прямых P2Y 12 -антагонистов (например AR-C69931MX (кангрелор)) в настоящее время изучается, предварительные результаты говорят о более эффективной блокаде этих рецепторов, чем клопидогрелом.

Классификация антитромбоцитарных препаратов
• Ингибиторы адгезии: антитела к гликопротеину Ib, антитела к фактору Виллебранда
• Ингибиторы агрегации:
1. Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa.
2. Ингибиторы АДФ-рецепторов.
3. Ингибиторы тромбина (гирудин).
4. Ингибиторы ЦОГ (ацетилсалициловая кислота).
5. Ингибиторы тромбоксансинтетазы (пирмагрел).
6. Ингибиторы тромбоксансинтетазы и рецепторов к тромбоксану (ридогрел).
7. Активаторы аденилатциклазы (простациклин, алпростадил).
8. Ингибиторы ФДЭ (пентоксифиллин).

Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота угнетает ЦОГ-1 и блокирует формирование тромбоксана А2. Таким образом блокируется агрегация тромбоцитов, индуцированная через этот путь. В 3 рандомизированных исследованиях ацетилсалициловая кислота снижала риск смерти или ИМ у пациентов с нестабильной стенокардией. Данные метаанализа свидетельствовали о том, что ацетилсалициловая кислота в дозе 75–150 мг не менее эффективна, чем в более высоких дозах.

При остром ИМ антитромбоцитарная терапия (почти исключительно ацетилсалициловой кислотой) способна уменьшать количество сосудистых событий (рис. 2.7). Кроме кратковременного эффекта, ацетилсалициловая кислота обеспечивает также улучшение прогноза при продолжении лечения. Побочные эффекты со стороны ЖКТ при применении ацетилсалициловой кислоты в таких низких дозах отмечают относительно нечасто, а с появлением кишечно-растворимых форм ацетилсалициловой кислоты эти осложнения почти исчезли. Существуют некоторые противопоказания, к которым относят активную пептическую язву, локальное кровотечение или геморрагический диатез. Проявления аллергии наблюдаются редко. Учитывая это, ацетилсалициловую кислоту рекомендуют назначать всем пациентам с подозрением на острый коронарный синдром при отсутствии противопоказаний (уровень доказательности А) и в дальнейшем для длительного лечения (уровень доказательности А).

Антагонисты рецепторов АДФ: тиенопиридины

Тиклопидин и его дериват клопидогрел — ингибиторы АДФ, обеспечивающие агрегацию тромбоцитов. Эффективность тиклопидина изучали лишь в 1 исследовании. Относительно часто на фоне применения этого препарата наблюдают желудочно-кишечные расстройства и аллергические реакции. Кроме того, могут возникать нейтропения или тромбоцитопения. Препаратом, который заменил тиклопидин, стал клопидогрел.

Эффективность клопидогрела исследовали на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в дозе 75–325 мг у пациентов с острым коронарным синдромом в большом клиническом исследовании CURE (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent ischaemic Events) с участием 12 562 пациентов. Включали больных, госпитализированных на протяжении 24 ч после возникновения симптомов с изменениями ЭКГ или повышением уровня миокардиальных ферментов. Рандомизированно назначали нагрузочную дозу 300 мг клопидогрела и дальнейшую дозу препарата 75 мг 1 раз в сутки и сравнивали с пациентами, принимавшими плацебо, на протяжении 9 мес. Количество первичных исходов (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный ИМ или инсульт) достоверно уменьшилась с 11,4 до 9,3% (снижение абсолютного риска на 2,1%; относительный риск 0,80; 95% ДИ 0,72–0,90; p<0,001). Частота случаев рефрактерной ишемии во время первой госпитализации существенным образом (p=0,007) снизилась с 2,0 до 1,4% (снижение абсолютного риска на 0,6%, относительный риск 0,68; 95% ДИ 0,52–0,90), но существенным образом не отличалась после выписки (7,6% в обеих группах). Массивные кровотечения достоверно чаще отмечали в группе клопидогрела — 3,7% против 2,7% (повышение абсолютного риска на 1%, относительный риск 1,38; 95% ДИ 1,13–1,67; p=0,001). Количество пациентов, которым было необходимо переливание двух или больше единиц, было больше в группе клопидогрела сравнительно с плацебо (2,8% против 2,2%; p=0,02). Массивные кровотечения выявляли приблизительно так же часто во время раннего лечения (<30 дней), как и позднего (>30 дней после рандомизации) (2,0 и 1,7% соответственно). Малые кровотечения развивались достоверно чаще в группе клопидогрела, чем плацебо (5,1% против 2,4%; p<0,001). Несколько меньшее количество пациентов в группе клопидогрела нуждалось в коронарной реваскуляризации (36% против 36,9%). Несмотря на это, важно обратить внимание на 1822 пациента в группе клопидогрела, у которых осуществили хирургическое шунтирование коронарных артерий. После проведенного вмешательства не отмечали достоверного увеличения количества эпизодов массивных кровотечений (1,3% против 1,1%). Но среди 912 пациентов, которые не прекратили применение исследуемого препарата за 5 дней перед вмешательством, частота массивных кровотечений была выше в группе клопидогрела (9,6% против 6,3%; p=0,06).

Четкое повышение риска развития кровотечения отмечали при повышении дозы ацетилсалициловой кислоты (со 100 до 100–300 и >300 мг у пациентов групп плацебо (соответственно 2,0; 2,2 и 4,0% массивных кровотечений) и клопидогрела (2,5; 3,5 и 4,9%). В исследованиях CURE и APT (Anti Platelet Trialist’s Collaboration) не наблюдали четких признаков улучшения исхода при повышении дозы ацетилсалициловой кислоты. Рекомендуют применять клопидогрел в сочетании с поддерживающими дозами ацетилсалициловой кислоты (100 мг).

В субанализе PCI-CURE (Percutaneous Coronary Intervention-Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) выявлено, что у пациентов, которым выполняли ангиопластику, применение клопидогре ла более чем за 6 ч до вмешательства сопровождалось снижением риска к 28-му дню на 38%. При этом общая частота развития кровотечений была такой же, а желудочно-кишечных кровотечений — ниже (на 9,3%), чем после применения ацетилсалициловой кислоты.

В исследовании CAPRIЕ (Clopidogrel versus. Aspirin in Patients at Risk. of Ischemic Events) сравнивали эффективность клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты в отношении предупреждения ишемического инсульта, ИМ или «сосудистой» смерти у 19 185 больных с признаками атеросклеротического заболевания сосудов (перенесшие ишемический инсульт, ИМ или с заболеванием периферических артерий). Средняя длительность наблюдения — 1,91 года. Это исследование также показало преимущество клопидогрела перед ацетилсалициловой кислотой. Еще одно исследование — CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation ), в котором уже целенаправленно изучали эффективность указанных препаратов после проведения внутрисосудистых вмешательств, продемонстрировало снижение риска развития комбинированной конечной точки на 27% по сравнению с ацетилсалициловой кислотой. В исследовании CLASSICS (CLopidogrel ASpirin Stent International Cooperative Study) изучали сравнительную безопасность и эффективность комбинаций: ацетилсалициловая кислота + клопидогрел и ацетилсалициловая кислота + тиклопидин. Первая комбинация оказалась практически вдвое безопаснее в плане частоты развития кровотечений.

Влияние ацетилсалициловой кислоты (АСК) на сосудистые события
Рис. 2.7. Влияние ацетилсалициловой кислоты (АСК) на сосудистые события (острый коронарный синдром)

И последнее по времени крупное исследование — CHARISMA (Clopidogrel for High Athero thrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance), результаты которого опубликованы в 2006 г. В течение минимум 1 года наблюдали 15 603 пациентов, и вновь было подтверждено преимущество клопидогрела перед ацетилсалициловой кислотой у больных с документированными проявлениями ИБС, но не у пациентов, у которых отмечали только факторы риска развития ИБС.

В последние годы ведутся поиски новых антиагрегантов, имеющих тот же механизм блокады АДФ-рецепторов тромбоцитов. Так, в исследовании (JUMBO)-TIMI 26 (The Joint Utilization of Medications to Block Platelets Optimally) изучали эффекты прасугрела — как частоту кровотечений, так и кардиальных событий у больных, подвергшихся ургентному перкутанному коронарному вмешательству, по сравнению с клопидогрелом. В этом ограниченном исследовании (904 пациента) не отмечено достоверных отличий ни в частоте кровотечений (1,7 и 1,2% соответственно), ни во влиянии на конечные точки. В недавно законченном исследовании этого препарата у 13 608 больных с острым коронарным синдромом TRITONTIMI-38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel — Thrombolysis in Myocardial Infarction) прасугрел продемонстрировал лучший, чем у клопидогрела, эффект относительно кардиальных событий, но он сопровождался достоверно большей частотой кровотечений, в том числе фатальных.

Эффективность еще одного антиагреганта — AZD6140 сравнивали с эффектами клопидогрела в исследовании DISPERSE 2 (Dose confIrmation Study assessing anti-Platelet Eff ects of AZD6140 vs. clopidogRel in non–ST-segment Elevation myocardial infarction), результаты которого обнародованы на сессии АСС в 2006 г. Отмечены хорошая переносимость и дозозависимый эффект препарата по отношению к интенсивности агрегации тромбоцитов, превышавший таковой у клопидогрела. В настоящее время проводится большое исследование AZD6140, PLATO (A Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes), в которое включено 16 000 больных в 1000 клиниках 40 стран.

Таким образом, рекомендации по применению пероральных антиагрегантов следующие:
• Ацетилсалициловая кислота рекомендуется всем пациентам с острым коронарным синдромом без элевации ST, без противопоказаний, в нагрузочной дозе 160–325 мг (IA) с последующим применением 75 или 100 мг длительное время (IA).
• Всем пациентам назначают клопидогрел в нагрузочной дозе 300 мг, в дальнейшем 75 мг/сут (IA). Клопидогрел принимают 12 мес при отсутствии угрозы кровотечения (IA).
• Клопидогрел также назначают всем пациентам с протипоказаниями к ацетилсалициловой кислоте (IB).
• Пациентам перед инвазивной процедурой клопидогрел назначают в дозе 600 мг (нагрузочная) (IIaB).
• У пациентов, принимающих клопидогрел, при возможном хирургическом вмешательстве (АКШ) операцию следует отложить на 5 сут с отменой препарата (IIaC).
• НПВП (селективные ингибиторы ЦОГ-2) не рекомендуется назначать в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или клопидогрелом (IIIС).
• Клопидогрел можно применять в комбинации со всеми статинами (IВ).
• Временное или полное прекращение применения ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела или обоих препаратов необходимо тщательно оценивать с учетом высокого риска повторения коронарных событий, особенно после установки определенного типа стентов.

Блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIB/IIIA

Активированные гликопротеиновые рецепторы IIb/IIIa связываются с фибриногеном, что ведет к формированию мостиков между активированными тромбоцитами и образованию тромбоцитарных тромбов. Разработаны прямые ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Их эффективность оценивали в клинических ситуациях, при которых важное значение отводили активации тромбоцитов, в частности во время перкутанных коронарных вмешательств, при остром коронарном синдроме, а также недавно у пациентов, получающих тромболитическую терапию по поводу острого ИМ.

Проведено чрезвычайно большое количество исследований с применением препаратов этой группы, что обусловлено надеждой, которую возлагали на них кардиологи и которая пока оправдалась лишь частично.

При острых коронарных синдромах изучали четыре препарата группы блокаторов рецепторов гликопротеина IIb/IIIa для внутривенного введения.

Абциксимаб — моноклональное антитело. Неспецифический блокатор, который тесно связывается с рецептором и характеризуется медленным исчезновением эффекта угнетения тромбоцитов после прекращения лечения.

Эптифибатид — циклический пептид, селективно угнетающий рецепторы гликопротеина IIb/IIIa. Характеризуется коротким периодом полу жизни, угнетение тромбоцитов исчезает через 2–4 ч после прекращения терапии.

Тирофибан — маленький непептидный антагонист, напоминающий трипептидную последовательность фибриногена. Блокада рецепторов быстрая (5 мин), селективная и быстро обратимая (от 4 до 6 ч).

Ламифибан — синтетический, непептидный селективный блокатор рецепторов с периодом полувыведения около 4 ч.

Оценивают также эффективность блокаторов рецепторов гликопротеина IIb/IIIa для перорального применения, в частности ортофибана, сибрафибана, ледрафибана и других препаратов.

Учитывая результаты ряда рандомизированных исследований, лечение препаратами группы блокаторов рецепторов гликопротеина IIb/IIIa рекомендуют всем пациентам с острым коронарным синдромом, у которых выполняют перкутанное коронарное вмешательство (уровень доказательности А). Инфузия должна длиться на протяжении 12 ч (абциксимаб) или 24 ч (эптифибатид, тирофибан) после процедуры.

Осуществлены 7 рандомизированных исследований, в которых блокаторы рецепторов гликопротеина IIb/IIIa систематически применяли в дополнение к ацетилсалициловой кислоте и «стандартному» нефракционированному гепарину у пациентов с острым коронарным синдромом (EPIC (Evaluation of 7E3 for the Prevention of Ischemic Complications), CAPTURE (Chimeric C7E3 Fab Antiplatelet Therapy in Unstable Refractory angina), EPILOG (Evaluation of PTCA to Improve Long-term Outcome by c7E3 GP IIb/IIIa Receptor Blockade), EPISTENT (Evaluation of Platelet IIb/IIIa Inhibitor for Stenting), RESTORE (Randomized Effi cacy Study of Tirofi ban for Outcomes and REstenosis), IMPACT II (IMProving Asthma Control Trial), ESPRIT (European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial)). В общем, их результаты свидетельствуют об умеренном, но достоверном снижении риска смерти или ИМ через 30 дней у пациентов с острым коронарным синдромом без стойкой элевации сегмента ST. Медикаментозная терапия блокаторами рецепторов гликопротеина IIb/IIIa в первые дни после поступления больного, после чего осуществляется перкутанное коронарное вмешательство или шунтирование коронарных артерий, достоверно снижает риск смерти или ИМ с 4,3 до 2,9%.

Учитывая результаты 3 рандомизированных исследований, возможность назначения блокаторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa в дополнение к ацетилсалициловой кислоте и гепарина в низкой дозе, которую корригировали в зависимости от массы тела, необходимо рассматривать у всех пациентов с острым коронарным синдромом и повышенным уровнем тропонина Т или тропонина I, которым планируют раннюю реваскуляризацию (уровень доказательности А).

Вместе с тем продолжительное пероральное применение этих препаратов у больных с острым коронарным синдромом или после коронарных вмешательств не сопровождалось улучшением прогноза. Метаанализ выявил даже умеренное, но достоверное повышение смертности.

Таким образом, рекомендации относительно применения блокаторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa сводятся к следующему:
• У пациентов с умеренным или высоким риском, особенно с повышенным уровнем тропонина, депрессией сегмента ST или сахарным диабетом эптифибатид или тирофибан можно рассматривать как вспомогательную антиагрегантную пер оральную терапию (IIaA).
• Обязательно оценить риск развития кровотечения при одновременном назначении антиагрегантов и антикоагулянтов.
• Пациенты, которые получали терапию эптифибатидом или тирофибаном, перед проведением ангиографии должны продолжать это лечение в течение и после процедуры перкутанного коронарного вмешательства.
• Пациентам группы высокого риска, которым не были назначены ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa перед процедурой перкутанного коронарного вмешательства, рекомендуется назначение абциксимаба немедленно после процедуры. Польза от применения эптифибатида или тирофибана в данном случае не доказана.
• Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa необходимо комбинировать с антикоагулянтами (IА).
• Бивалирудин может быть использован как альтерантива комбинации: ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa + гепарин (IIаВ)
• Если поражение коронарной артерии установлено и перкутанное коронарное вмешательство планируется в течение 24 ч с использованием ингибиторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, наиболее безопасно и эффективно применение абциксимаба (IIаВ).

Дозы и режимы применения препаратов

Пероральная антиагрегантная терапия
• Ацетилсалициловую кислоту назначают в начальной дозе 160–325 мг некишечно-расворимой формы, в дальнейшем — 75–100 мг/сут.
• Клопидогрел 75 мг/сут после нагрузочной дозы 300 мг (600 мг — если этого требует острота ситуации).

Антикоагулянты
• Фондапаринукс 2,5 мг подкожно 1 раз в сутки.
• Эноксапарин 1 мг/кг массы тела подкожно каждые 12 ч.
• Дальтепарин 120 МЕ/кг каждые 12 ч.
• Надропарин 86 МЕ/кг каждые 12 ч.
• Нефракционированный гепарин внутривенно болюсно 60–70 МЕ/кг (максимум — 5000 МЕ) с последующей инфузией 12–15 МЕ/кг/ч (максимум — 1000 МЕ/ч), поддерживая АЧТВ в 1,5–2,5 раза выше контрольного значения.
• Бивалирудин внутривенно болюсно 0,1 мг/кг с последующей инфузией 0,25 мг/кг/ч. Дополнительное внутривенное введение болюсно 0,5 мг/кг и инфузией в повышенной дозе 1,75 мг/кг/ч перед проведением перкутанного коронарного вмешательства.

Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa
• Абциксимаб 0,25 мг/кг внутривенно болюсно с последующей инфузией 0,125 мг/кг/мин (максимум — 10 мг/мин) на протяжении 12–24 ч.
• Эптифибатид 180 мг/кг внутривенно болюсно (второй болюс через 10 мин после перкутанного коронарного вмешательства), в дальнейшем — инфузия 2,0 мг/кг/мин на протяжении 72–96 ч.
• Тирофибан 0,4 мг/кг/мин внутривенно на протяжении 30 мин с последующей инфузией 0,10 мг/кг/мин на протяжении 48–96 ч. Режим с более высокой дозой (болюс 25 мг/кг + инфузия 0,15 мг/кг/мин на протяжении 18 ч) сейчас проходит тестирование в клинических исследованиях.

Коррекция осложнений терапии блокаторами рецепторов гликопротеина IIB/IIIA, связанных с кровотечениями

Риск развития кровотечений, связанных с применением антитромбоцитарных средств и, в частности, блокаторов рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, непосредственно зависит от дозы одновременно применяемого гепарина, потому при использовании этих препаратов рекомендуют особый режим дозирования гепарина. При условии перкутанного коронарного вмешательства нецелесообразно повышать дозу гепарина >70 МЕ/кг массы тела, а целевое активированное время свертывания составляет 200 с. При возникновении локальных осложнений, таких как выраженная гематома или продолжительное кровотечение в месте пункции, может появиться потребность в хирургическом вмешательстве.

У незначительной части пациентов при парентеральном применении блокаторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa может возникнуть тромбоцитопения. После прекращения введения препарата уровень тромбоцитов обычно нормализуется. Для абциксимаба может быть актуальной проблема повторного назначения, поскольку этому препарату присуща иммуногенность. Впрочем, по данным реестров безопасность и эффективность абциксимаба оказались не хуже, чем при первом применении препарата.

В недавних рекомендациях «The Task Force on the Use of Antiplatelet Agents in Patients with Atherosclerotic Cardiovascular Disease of the European Society of Cardiology» итоговая таблица применения антиагрегантов выглядит следующим образом (табл. 2.2).

Фибринолитическая терапия

Фибринолитическая терапия уменьшает размер внутрикоронарного тромба и достоверно улучшает выживаемость у пациентов с острыми коронарными синдромами, которые сопровождаются элевацией сегмента ST. Вместе с тем при нестабильной стенокардии стрептокиназа, анистреплаза, тенектеплаза и урокиназа в нескольких исследованиях неизменно ухудшали выживаемость.

Риск смерти и ИМ в общем анализе данных нескольких исследований, в которые включили 2859 пациентов, составлял 9,8% при терапии фибринолитиками и 6,9% — в контрольной группе. Подобные результаты получены также в метаанализе результатов лечения 3563 пациентов. Итак, тромболитическую терапию не рекомендуют пациентам с острым коронарным синдромом без стойкой элевации сегмента ST.

Рекомендации по применению антиагрегантов
Таблица 2.2


М.И. Лутай, А.Н. Пархоменко, В.А. Шумаков, И.К. Следзевская "Ишемическая болезнь сердца"
Похожие статьи
показать еще
 
Сердечно-сосудистая хирургия