Варианты развития системной воспалительной реакции

21 Марта в 12:13 2243 0


Представленная теория развития синдрома системной воспалительной реакции основывается на нарушении ограничительной функции локального воспаления и попадании провоспалительных цитокинов и медиаторов воспаления в системный кровоток. Клиническая картина, соответствующая этим механизмам, описывается симптомами, входящими в синдром системной воспалительной реакции: лихорадка, лейкоцитоз, тахикардия и тахипноэ. Такая клиническая картина достаточно хорошо соответствует гиперергическому типу течения сепсиса, по которому, вероятно, проходит большинство больных с сепсисом. 

Разработанные схемы лечения, особенно в экспериментальной фазе исследования, дают очень хорошие результаты. В то же время имеется огромное количество публикации о неудачах, постигших, казалось бы, прекрасные по своей идее препараты (например, антицитокиновые моноклональные антитела) при проведении клинических фаз испытаний. Все это приводит к мысли, что, по-видимому, гиперергическая реакция не единственный путь реализации системного воспаления. 

Необходимо отметить и еще несколько обстоятельств. Во-первых, клиницистам хорошо известны не только гиперергический тип сепсиса, но и нормоергический, гипоергический и анергический. Каким образом надо относиться к таким вариантам течения системного воспалительного ответа и какова должна быть лечебная тактика при их развитии? Во-вторых, помимо большого количества медиаторов, обладающих провоспалительным эффектом, существует примерно такое же количество веществ, обладающих обратным, противовоспалительным действием. Какова их роль в развитии системного ответа на воспаление? 

Одну из своих последних работ, опубликованную за несколько месяцев до кончины, R. Воnе, по праву считающийся «отцом современного учения о сепсисе», назвал следующим образом: «Сепсис: новая гипотеза патогенеза болезненного процесса». В ней он довольно подробно попытался объяснить ряд фактов, не вписывающихся в ставшие уже традиционными представления о патогенезе сепсиса, и, таким образом, представить новый взгляд на теорию развития этого заболевания. Надо сразу подчеркнуть, что эта гипотеза в настоящее время не является общепринятой не только в отечественной, но и в зарубежной литературе. Вместе с тем, авторы не сочли возможным обойти ее своим вниманием, потому что представленный подход достаточно хорошо согласуется с клиническими наблюдениями, логически корректен и убедителен. 

К настоящему времени известно довольно большое количество как медиаторов, выполняющих функцию стимуляторов воспалительного процесса, так и медиаторов, выполняющих функцию противовоспалительной защиты. В табл. 1 представлены лишь некоторые из них. Объем и цели настоящего руководства, к сожалению, не позволяют представить полный список известных к настоящему времени медиаторов. 

Таблица 1
Медиаторы, стимулирующие воспалительный процесс и реализующие противовоспалительную защиту  

Провоспалительные медиаторы

Противовоспалительные медиаторы

ФНО-α

Тромбоксан

ИЛ-1 ?

ИЛ-1β

Фактор, активирующий тромбоциты

ИЛ-4

ИЛ-2

Растворимые адгезивные молекулы

ИЛ-10

ИЛ-6

Вазоактивные нейропептиды

ИЛ-13

ИЛ-8

Фосфолипаза А2

Тип II ИЛ-1-рецептор

ИЛ-15

Тирозинкиназа

Трансформирующийся фактор pocтa-?

Нейтрофильная эластаза

Ингибитор активации плазминогена-1

Эпинефрин

IFN-γ

Свободные радикалы

Растворимые ФНО-? рецепторы

Протеинкиназа

Неоптерии

Лейкотриен В4-рецептор, антагонист

МСР-1 *

CD14

Растворимый рекомбинантный CD-14

МСР-2

Простациклин

ЛПС-связывающий белок *

Фактор, ингибирующий лейкемию (D-фактор)

Простагландины

 

* МСР — monocyte chemoattractant protein (хемоаттрактатный белок моноцитов); ЛПС — липополисахарид.

Гипотеза R. Bone и соавт. основана на результатах исследований, подтверждающих тот факт, что активация хемоаттрактантов и провоспалительных цитокинов как индукторов воспаления стимулирует высвобождение контрагентов — противовоспалительных цитокинов, основная функция которых состоит в уменьшении выраженности воспалительного ответа. Этот процесс начинается непосредственно сразу за активацией индукторов воспаления и получил название «противовоспалительная компенсаторная реакция» (ПКР), в оригинальной транскрипции — «Compensatory Antiinflammatory Reaction Syndrome» (CARS). Выраженность этого процесса может не только достигать такой же силы, как и провоспалительной реакции, но даже превосходить ее. 

К сожалению, явных клинических симптомов соответствия той или иной степени активности этих систем, особенно в ранних стадиях процесса, выявить практически невозможно в связи с продолжающимися нейрогуморальными последствиями «провоспалительного медиаторного взрыва», что иногда характеризуется типичной клиническом картиной СВР. Это состояние предлагается определить как «синдром смешанной антагонистической реакции» (ССАР), в оригинальной транскрипции — «Mixed Antagonists Response Syndrome» (MARS). 

На отсутствие явных клинических признаков указывают скептики, когда ставят вопрос о целесообразности вообще выделения такой реакции. В то же время проведенные исследования динамики активности некоторых провоспалительных и противовоспалительных цитокинов на поверхности циркулирующих в периферической крови моноцитов, позволили определить резкое возрастание активности ИЛ-4, при сниженной активности интерферона-? и ИЛ-2. Также было показано, что важными критериями ПКР, доступными для лабораторного определения, могут служить: снижение HLA-DR на поверхности моноцитов <30%, а также снижение способности макрофагов к синтезу провоспалительных цитокинов — ФНО-? и ИЛ- 6. 

Исходя из этого, в настоящее время предлагаются следующие диагностические критерии синдрома противовоспалительной компенсаторной реакции и синдрома смешанной антагонистической реакции. 

1. Синдром противовоспалительной компенсаторной реакции — снижение уровня HLA-DR на поверхности моноцитов (<30%), а также снижение способности к синтезу провоспалительных цитокинов — ФНО-? и ИЛ-6.

2. Синдром смешанной антагонистической реакции — клинические признаки системной воспалительной реакции у пациентов с иммунологическими критериями синдрома ПКР. 

Авторы обращают внимание, что определение свободно циркулирующих цитокинов несет в себе настолько значительную вероятность ошибки (не учитываются цитокины, фиксированные к клеточной поверхности), что оно не может быть использовано в качестве диагностического критерия синдрома ПКР.

Оценивая варианты клинического течения, можно выделить четыре их разновидности: 

1. Больные с тяжелыми повреждениями, ожогами, гнойными заболеваниями, у которых отсутствуют клинические признаки синдрома СВР и тяжесть основной патологии определяет течение и прогноз.

2. Больные с сепсисом или тяжелыми заболеваниями (травмой), у которых развиваются средней степени тяжести синдром СВР, возникает дисфункция одного или двух органов, но которые (при адекватной терапии) достаточно быстро восстанавливаются. 

3. Больные, у которых быстро развивается тяжелая форма синдрома СВР, переходящая в тяжелый сепсис или септический шок. Летальность в этой группе больных максимальная. 

4. Больные, у которых воспалительная реакция на первичное повреждение выражена не столь значительно, однако через несколько дней после появления признаков инфекционного процесса («two-hit») нарастает органная недостаточность. Легальность в этой группе пациентов также достаточно высока. 


Такое выделение различных видов клинического течения сепсиса каждый врач, имеющий опыт работы с больными тяжелыми формами хирургической инфекции, может считать обоснованным. Каждый из этих вариантов течения инфекционного процесса достаточно часто встречается в клинической практике, не являясь чем-то исключительным. Но каким образом можно объяснить столь значительно отличающиеся варианты клинического течения с точки зрения лишь активности провоспалительных медиаторов? 

Ответ на поставленный вопрос лежит в предлагаемой R. Bone и соавт. новой гипотезе развитии системной воспалительной реакции. В соответствии с ней выделяется пять фаз. 

1. Локальная реакция на повреждение или инфекцию. Первичное механическое повреждение приводит к активации провоспалительных медиаторов, которые отличаются многократно перекрывающими эффектами взаимодействия друг с другом. Главной задачей такого ответа является: определение объема поражения, локальные ограничения очага поражения, создание условий для последующего благоприятного исхода. 

Биологический смысл развивающегося вскоре после начала активации компенсаторного противовоспалительного ответа состоит в обеспечении механизмов ограничения воспаления для того, чтобы воспалительная реакция носила созидательный, а не деструктивный характер. В состав противовоспалительных медиаторов входят: ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-13, растворимый рецептор к ФНО-?, антагонист ИЛ-1-рецептора и другие субстанции. Они снижают экспрессию моноцитарного комплекса гистосовместимости (monocytic major histocompatibility complex class II), прекращают антиген-презентирующую активность, снижают способность клеток к продукции провоспалительных цитокинов.

2. Первичная системная реакция. При тяжелой степени первичного повреждения провоспалительные, а позже и противовоспалительные медиаторы попадают в системную циркуляцию. Биологический смысл попадания провоспалительных медиаторов в системный кровоток заключается в мобилизации защитных систем организма уже не на локальном, а на системном уровне. Надо отметить, что этот процесс является частью нормального воспалительного ответа организма. Провоспалительные медиаторы обеспечивают участие ПМЯЛ, Т- и В-лимфоцитов, тромбоцитов, факторов свертывания в воспалительном каскаде с целью локализации участков повреждения. Компенсаторный противовоспалительный ответ снижает выраженность воспалительной реакции достаточно быстро. Произошедшие в этот период органные нарушения за счет поступления в системный кровоток провоспалительных медиаторов являются, как правило, преходящими и быстро нивелируются. 

3. Массивное системное воспаление. Снижение эффективности регуляции провоспалительного ответа приводит к выраженной системной реакции, клинически проявляющейся в признаках синдрома CBР. Патофизиологические изменения, составляющие основу этих проявлений, могут быть следующими:
  • прогрессивная дисфункция эндотелия, ведущая к возрастанию микрососудистой проницаемости; 
  • стаз и агрегация тромбоцитов, приводящая к блокированию микроциркуляторного русла, перераспределению кровотока и, вслед зa ишемией, к постперфузионным нарушениям;
  • активация свертывающей системы;
  • глубокая вазодилатация, транссудация жидкости в межклеточное пространство, сопровождающиеся перераспределением кровотока и, в результате, развитием тока. Первоначально следствием является органная дисфункция, которая перерастает в органную недостаточность. 
4. Избыточная иммуносупрессия. Избыточная активация противовоспалительной системы встречается не так редко, как хотелось бы. В отечественных публикациях она известна как «гипоергия» или «анергия». В зарубежной литературе это состояние получило название «иммунопаралич», «окно в иммунодефицит». R. Bone и соавт. предложили назвать это состояние «синдром противовоспалительной компенсаторной реакции», вкладывая в его значение больше, нежели иммунопаралич. Преобладание противовоспалительных цитокинов не позволяет развиваться не только избыточному, патологическому воспалению, но и нормальному воспалительному процессу, который необходим для завершения раневого процесса. Именно эти события лежат в основе длительно не заживающих ран с большим количеством патологических грануляций, когда создается впечатление, что движение больного к выздоровлению остановилось. 

Было проведено исследование, в котором изучалась активность HLA-DR на поверхности моноцитов у больных, перенесших тяжелую ожоговую травму. В группе пациентов, у которых уровень экспрессии HLA-DR был ниже 30%, для лечения применяли интерферон-γ. Полученные результаты приятно удивили: состояние больных в значительной степени улучшилось, а иммунологические тесты показали восстановление HLA-DR и способности моноцитов к экспрессии ФНО-α и ИЛ-6. Это можно рассматривать как восстановление иммунологического баланса между синдромами СВР и НКР. 

5. Иммунологический диссонанс. Конечную стадию полиорганной несостоятельности (недостаточности) авторы этой гипотезы предлагают называть фазой иммунологического диссонанса. В этот период может встречаться как прогрессирующее воспаление, так и противоположное состояние — глубокий синдром НКР. Отсутствие устойчивого баланса — наиболее характерная черта этой фазы. Можно наблюдать довольно быструю смену ведущих синдромов (воспалительного и компенсаторного) буквально в течение суток, что свидетельствует об истощении механизмов, отвечающих за паритет указанных систем. Несомненно, что это способствует дисбалансу не только провоспалительных и противовоспалительных механизмов, но также и остальных органов и систем организма.

С точки зрения авторов приведенной выше гипотезы баланс между провоспалительными и противовоспалительными системами может быть нарушен в одном из трех вариантов: 
  • когда инфекция, тяжелая травма, кровотечение и т. д. настолько сильны, что их силы вполне достаточно для массивной генерализации процесса, синдрома СВР и ПОН; 
  • когда больные уже «подготовлены» к развитию синдрома СВР и ПОН предсуществующими тяжелыми заболеваниями; 
  • большинство из предсуществующих состояний связано с патологическим цитокиновым уровнем. 
Авторы обращают внимание на следующее обстоятельство: гипотеза об «уготованности» больного к развитию синдрома СВР или ПОН означает, что больной к моменту травмы, кровотечения, острого панкреатита и т. д. должен уже иметь значительную (совсем не обязательно официально оформленную) патологическую составляющую в своем «анамнезе» и поэтому его нельзя рассматривать как исходно здорового пациента (рис. 1). 

Схема развития ПОН в результате двух повреждений.
Рис. 1. Схема развития ПОН в результате двух повреждений.

Подводя итог обсуждению современной концепции патогенеза сепсиса, необходимо вновь вернуться к основополагающим понятиям проблемы с тем, чтобы избежать нередко встречающихся неоднозначных толкований и более четко определить роль и место каждого из понятий в теоретической концепции генерализованных форм инфекции и в клинической практике их лечения. 

Прежде всего речь идет о системной воспалительной реакции. Обозначение ее в литературе встречается в двух формах: системная воспалительная реакция (СВР) организма и синдром системной воспалительной реакции (ССВР). Следует иметь в виду, что в зависимости от целей использования и контекста обсуждения в эти обозначения вкладывается равный смысл. Синдром системной воспалительной реакции (ССВР, или SIRS) — это скрининговая категория, позволяющая выделить из популяции группу индивидуумов, у которых имеются 3 или 4 известных признака, имеющих статус определяющих критериев (соответственно SIRSIII или SIRSIV). В этом смысле ошибочно стремление дополнить скрининговые критерии различными лабораторными, функциональными или иными показателями. 

Некорректно также противопоставлять два понятия, предложенные R. Воnе и соавт. — синдром системной воспалительной реакции (SIRS) и синдром компенсаторной противовоспалительной реакции (ПКР или CARS). Последнее из понятий имеет более емкое и сложное смысловое содержание. В качестве естественного «противовеса» эта реакция контролирует избыточную экспрессию системной воспалительной реакции, являясь по своей глубинной сути столь же многофакторной, как СВР. Она не имеет краткого и четкого синдромного выражения, а следовательно, не должна использоваться как альтернативная ССВР (SIRS). Синдром ПКР (CARS) проявляется опосредованно, через соотношение с многофакторными механизмами СВР, получая выражение через одну из выделенных фаз (форм) генерализованного воспалительного ответа организма на инфекцию. 

Согласно концепции авторов, патогенетическую основу клинических проявлений составляет соотношение каскада провоспалительных медиаторов (для СВР) и противовоспалительных медиаторов (для ПКР). Формой клинической презентации этого многофакторного взаимодействия служит степень выраженности полиорганной несостоятельности (ПОН), определяемая на основе одной из согласованных шкал (АРАСН, SOFA и др.). В соответствии с этим выделяются градации тяжести сепсиса: сепсис, сепсис-синдром, септический шок. 

Таким образом, каждое из обозначений, предлагаемых для систематизации современных представлений о сепсисе, имеет определенной целевое предназначение в общей концепции. 

Изложенные представления о патогенезе генерализованных воспалительных осложнений представляют лишь ту их часть, которая к настоящему времени считается уже достаточно доказанной и апробированной. В то же время количество данных (как лабораторных, так и клинических), посвященных этой проблеме, увеличивается с каждым днем. Ряд из них носит оценочный, гипотетический характер. Надеемся, что те сведения, которые легли в основу настоящей главы, помогут читателю разобраться в этом потоке информации.

Шляпников С.А., Гельфанд Б.Р.
Похожие статьи
  • 15.03.2013 21401 26
    Гнойные заболевания грудной стенки. Гнойный мастит

    Мастит, грудница (mastitis) — воспаление паренхимы и интерстициальной ткани молочной железы; изолированное воспаление молочных ходов — галактофорит (galactoforitis); воспаление желез околососочковой зоны — ареолит (areolitis). Мастит следует отличать от других воспалительных ...

    Инфекционные заболевания
  • 12.03.2013 19502 28
    Сепсис. Лечение

    Лечение сепсиса проводят в отделении интенсивной терапии. Оно включает в себя хирургическое лечение, антибактериальную терапию, детоксикационную терапию и иммунотерапию, устранение водно-электролитных и белковых нарушений, восстановление нарушенных функций органов и систем, сбалансированное высокока...

    Инфекционные заболевания
  • 15.03.2013 19066 28
    Гнойные заболевания легких. Острый абсцесс легкого

    Абсцесс легкого — гнойно-деструктивная наполненная гноем полость, окруженная участком воспалительной перифокальной инфильтрации легочной ткани. Абсцесс легкого — заболевание полиэтиологическое. Острые легочно-плевральные нагноения возникают в результате полимикробного инфицирования аэробно-анаэробны...

    Инфекционные заболевания
показать еще
 
Общее в медицине