Принципы современной антибактериальной терапии. Часть IV

13 Марта в 9:16 907 0


Примерно 70% «бытовых» штаммов и до 95% внутригоспитальных S. aureus вырабатывают специфические Р-лактамазы (пенициллиназы), разрушающие природные и большинство полусинтетических пенициллинов (табл. 1). Устойчивость S.aureus может быть обусловлена также изменением к нему мишеней для Р-лактамов — пенициллинсвязывающих белков, локализованных в цитоплазматической мембране, и дефицитом продуцирования бактериями аутолитических ферментов. Среди коагулазонегативных стафилококков пенициллиназообразующие штаммы чаще всего встречаются у S. epidermidis и S. Saprophiticus, однако клиническое значение последних как этиологических агентов четко не определено (их считают ответственными за инфекции мочеполовой системы, особенно у молодых, сексуально активных индивидуумов). 

Таблица 1
«Классификация» штаммов S. aureus по их чувствительности к пенициллинам

Штаммы S. aureus

Минимальная ингибирующая концентрация ( мкг/мл)

Бензилпенициллин

Метициллин

Пенициллинчувствительные

0,01-0,06

1-2

Пенициллиназообразующие (чувствительные к метициллину) (MS)

0,1-0,4

4-6

Mетициллинрезистентные* (MR)

8-10

> 12,5

* Метициллин в настоящее время не применяется. Основным «антистафилококковым» пенициллином в России является оксациллин. Он активен против пенициллиназообразующих штаммов S. aureus в концентрациях 0,4-6 мкг/мл, реально после введения в терапевтических дозах концентрация оксациллина в крови 5-15 мкг/мл сохраняется не более 60 мин.

Как это ни банально звучит, основу профилактики стафилококковых инфекций составляет тщательное мытье рук между обследованиями больных и своевременная стерилизация медицинского оборудования. Инфицированные больные должны быть изолированы от других пациентов, особенно имеющих факторы предрасположенности. Нельзя допускать, чтобы с больными и оборудованием контактировали медицинские сотрудники со стафилококковыми инфекциями в активной форме, даже локальными (фурункулы, карбункулы), вплоть до излечения. Бессимптомных носителей бактерий в носовой полости (табл. 2) не обязательно изолировать от больных, кроме случаев, когда речь идет об особо опасных штаммах, и данный человек является предполагаемым источником внутрибольничной инфекции. 

Таблица 2
Частота обнаружения S.aureus в полости носа в различных популяциях [J. Kluytmans и соавт., 1997]

Популяция

Количество обследованных

Носительство (%)

В среднем

Разброс в разных исследованиях

Общая

13873

37

19-55

Здоровые молодые

2568

27

17-56

Госпитализированные

3879

30

14-53

Хирургические больные

21872

36

10-85

Больные инсулин­зависимым диабетом

454

56

24-76

Больные на гемодиализе

454

52

30-84

Внутривенные наркоманы

288

55

34-61

При кожных стафи­лококковых инфекциях

1439

66

42- 100


Важным средством устранения носительства стафилококков считается мупироцин (бактробан). Суть его антимикробного действия заключается в нарушении синтеза РНК и белков в клетках бактерий. Мупироцин высокоактивен против штаммов стафилококков, резистентных к метициллину и другим антибактериальным средствам. Его бактерицидный эффект развивается при местном применении в виде интраназальной или дерматологической мази в течение первых суток, причем он мало изменяет нормальную микрофлору кожи и слизистых оболочек — естественный защитный барьер макроорганизма. 

Важным условием сохранения эффективности мупироцина является его применение в течение не менее 5—7 дней, поскольку более кратковременное использование способствует быстрому формированию мупироцинрезистентных штаммов стафилококков. Считают также, что очень высокая местная концентрация мупироцина обусловливает надежную эрадикацию микроорганизмов даже при их высокой устойчивости к антибиотику in vitro. 

Лечение больных со стафилококковыми инфекциями должно включать три стратегических направления: хирургическое, корригирующее и антибактериальное, причем использование только последнего, как правило, недостаточно. Внутрибольничные и большинство штаммов «бытовых» стафилококков обычно устойчивы к природным пенициллинам и аминопенициллинам (ампициллин, амоксициллин). Эти антибиотики могут использоваться только тогда, когда подтверждена чувствительность к ним возбудителей.

Чувствительные к метициллину (β-лактамазопродуцирующие) штаммы хорошо поддаются лечению оксациллином и ингибиторзащищенным пенициллинами (ампициллин/сульбактам, амоксициллин/клавулановая кислота). Как альтернатива могут использоваться цифалоспорины I—II поколений (цефазолин, цефуроксим), аминогликозиды, линкозамиды, гликопептиды и фторхинолоны. Многие, особенно внебольничные, штаммы чувствительны также к эритромицину, тетрациклинам, хлорамфениколу, хотя последний из-за своей потенциальной токсичности назначают редко. Выбор антибиотика из представленного в табл. 3 списка и его дозировка зависят от локализации инфекции, тяжести заболевания и чувствительности микроорганизмов. 

Таблица 3
Чувствительность стафилококков к антибактериальным средствам (M. Zoubkov и соавт., 2000)

Препарат

MSSA1

MSSE2

Препарат

MRSА3

MRSE4

Ампициллин

9

51

Ванкомицин

100

100

Окcациллин

100

100

Рифампицин

60

80

Цефазолин

46

98

Амикацин

47

90

Гентамицин

93

76

Гентамицин

0

2

Ципрофлоксацин

98

95

Ципрофлоксацин

40

55

Клиндамицин

95

85

Клиндамицин

13

49

Эритромицин

79

75

Эритромицин

7

13

Доксициклин

79

56

Доксициклин

20

25

1, 2 - Метициллинчувствительные (пенициллиназопродуцирующие) штаммы S. aureus и S. epidermidis, выделенные у пациентов с инфекцией мягких тканей.
3, 4 - Метициллинрезистентные штаммы S. aureus и S. epidermidis, выделенные у пациентов с остеомиелитом.

При нозокомиальных инфекциях все чаще выделяются штаммы S. aureus и S. epidennidis, резистентные не только ко всем пенициллинам, в том числе оксациллину (метициллину), но и ко всем цефалоспоринам, а также к большинству других антибиотиков. Такие штаммы называют метициллинрезистентными (MR) и лечение вызванных ими инфекций представляет весьма сложную задачу. 

По данным многоцентровых исследований в Европе в отделениях интенсивной терапии (ОИТ) S. aureus определяется в 30% случаев, причем более половины его штаммов могут быть устойчивы к метициллину (MRSA). В США, по данным Комитета по нозокомиальным инфекциям, доля MKSA достигает -40% (у больных с протезом клапана сердца — до 80%), частота MR S. epidemidis (MRSE) может быть больше. В последние годы описаны также MR штаммы S. haemolyticus. В России (имеются данные, преимущественно по Москве и Петербургу) отмечается более 50% штаммов MR коагулазонегагивных стафилококков в гематологических, онкологических, неопатологических ОИТ. В ОИТ носителъство MRSА выявлено в полости носа врачей и сестер у 23 и 34%, на коже рук — у 7 и 23%, соответственно. Их источником служат также инъекционные наркоманы и сами пациенты ОИТ. Указанная выше мультирезистентная флора нередко формируется после неудачного лечения карбапенемами или цефалоспоринами III—IV поколений. 

Резистентность S. aureus (как и других видов стафилококков) к метицинллину связывают с приобретением микроорганизмами новых, низкоаффинных пенициллин-связывающих белков — РВР2а, дополняющих обычные для стафилококков четыре типа РВР. Клинические изоляты MRSА отличаются наличием крупного дополнительного фрагмента mесА неизвестного происхождения на их хромосомах. Этот mесА-ген («детерминант резистентности») кодирует нечувствительность РВР2а — ферментов синтеза клеточной стенки бактерий — к антибиотикам. 

В настоящее время выделено три различных вида mесА, их сочетания с разными типами хромосом, содержащих фрагмент mесА, дает несколько «классов» MR-стафилококков. Например, катетер-ассоциированные MRSE относятся к клональному классу 3::F, а изоляты из крови — преимущественно к 3::В классу. Каждый стафилококк на пути формирования резистентности проходит три последовательных стадии: пpe-MR, частичная MR (не ко всем антибиотикам — гетерогенная популяция) и образование высокорезистентных к большинству антибиотиков MRSА и MRSE (гомогенная популяция). 

Сопоставление данных, полученных в нашей стране (табл. 3) и за рубежом (табл. 4), показывает, что при определенных «географических» различиях существует, в целом, сходный рейтинг антибиотиков для борьбы с МR-стафилококками. 

Таблице 4
Антистафилококковая активность антибиотиков (в %) in vitro [Y. Zhang et al., 1997]

Препарат

MRSА1

MRSE2

Ванкомицин

100

100

Тейкопланин

98

96

Рифампицин

94

81

Нетилмицин

88

87

Амикацин

65

70

Имипенем

65

70

1, 2 - Метициллинрезистентные штаммы S. aureus и S. epidermidis.

Видно, что при обнаружении или подозрении на MR-стафилококки средствами выбора являются гликопептидные антибиотики ванкомицин и тейкопланин. При нетяжелых инфекциях мягких тканей (целлюлит, импетиго, паронихия, конъюнктивит), вызванных MRSA, эффект может быть достигнут при применении рифампицина, ко-тримоксазола или ципрофлоксацина. Дискутируется вопрос о комбинированном лечении MR-инфекций: добавление рифампицина (внутривенно) к ванкомицину + аминогликозиду может дать эффект в самых тяжелых случаях, связанных с присутствием инородных тел в организме или затрагивающих серозные полости. 

Существенный вклад грамположительных патогенов в тяжелые инфекции вынуждает совершенствовать подходы к преодолению их резистентности. За рубежом проводится интенсивный поиск новых антибактериальных средств, преодолевающих не только MR-стафилококков, но и обнаруженную в 90-х годах устойчивость отдельных штаммов стафилококков даже к гликопептидным антибиотикам. Его направлениями являются как создание новых антибиотиков, так и возврат к ранее отвергнутым препаратам в связи со сложностями применения или тиксичностью. Разработаны и находятся на разных этапах клинического применения или испытаний производные оксазолидинонов — linezolid, стрептограминов — qinupristin/dalfopristin (synercid), олигосахаридов — everninomicin (ziracin), гликопептидов — LY 333328 и некоторые другие.

Для отечественной клинической практики доступными и базовыми на ближайшие годы антистафилококковыми антибиотиками остаются ванкомицин и тейкопланин, хотя последний пока используется значительно реже. Это определяет необходимость четкого понимания их фармакологических свойств и особенностей, значения в схемах лечения тяжелых инфекций и принципов применения. 

Ванкомицин — антибиотик гликопептидного строения, продуцируемый актиномицетой Streptococcus orientalis, выделенной из почвы в Индонезии и Индии. Его очистка и первичное фармакологическое изучение было проведено более 40 лет назад.

Ванкомицин представляет собой комплекс трициклических гликопептидов необычного строения и имеет молекулярную массу около 1500 Да. Он имеет узкий спектр антимикробного действия, но активен против всех штаммов стафилококков, включая MRSA и MRSE, которые подавляются им в концентрациях от 1 до 5 мкг/мл. К ванкомицину высокочувствительны также различные виды стрептококков (включая пенициллинрезистентные S. pneumoniae), энтерококков, а также дифтероиды, актиномицеты и анаэробы (С. difficile). К нему природно резистентны грамотрицательные микроорганизмы и микобактерии. 

До сих пор в нашей стране не выявлено штаммов таких возбудителей, устойчивых к ванкомицину, хотя за рубежом описаны подобные случаи в отношении стафилококков и, особенно, энтерококков. Очевидно, что это связано с массивным использованием авопарцина и других веществ гликопептидной структуры в качестве пищевых добавок в животноводстве и значительно более широким, чем в России, применением ванкомицина внутрь. Вообще же процесс формирования устойчивости к гликопептидам занял наиболее длительное время, и первые резистентные к этим антибиотикам штаммы MR-стафолококков были описаны только в 1997 г., т.е. спустя более 40 лет после внедрения в практику ваякомицина. 

Бактерицидная активность ванкомицина против МR-стафилококков, отличающихся наличием низкоаффинных РВР2а, объясняется тем, что он связывается с прекурсорами пепидогликана и препятствует иx включению в клеточную стенку бактерий. Иными словами, его активность не зависит от аффинности «мишеней» — РВР. В определенной мере его антибактериальное действие связано также с нарушением проницаемости цитоплазматической мембраны и торможением синтеза РНК в клетке бактерий. Не обнаружено перекрестной резистентности ванкомицина с антибиотиками других групп. 

Ванкомицин плохо абсорбируется после энтерального приема, что обусловливает его внутривенное введение (внутрь ванкомицин используется только при псевдомембранозном колите, вызванном энтеро- и цитотоксинами С. difficile). После внутривенной инфузии в разовой дозе 1 г через 60 мин концентрация ванкомицина в крови достигает 15-30 мкг/мл. Считается целесообразным поддерживать «терапевтический диапазон» препарата 5-15 мкг/мл, что при нормальней функции почек достигается при его введении каждые 12 ч. 

Ванкомиицин показан для лечения тяжелых, жизнеугрожающих инфекций (бактериальный эндокардит, сепсис, остеомиелит, нозокомиальная пневмония и некоторые другие), вызванных грамположительными микроорганизмами, резистентными к иным антибактериальным средствам. Он целесообразен также у пациентов с аллергией на β- лактамные антибиотики. 

При использовании ванкомицина описаны отдельные проявления его нефро- и ототоксических свойств. Для снижения их вероятности чрезвычайно важно учитывать два основных обстоятельства. Первое — четко соблюдать рекомендации по режиму введения. Ванкомицин следует вводить внутривенно только путем медленной инфузии в течение не менее 60 мин (10 мг/мин). Описанный в литературе синдром «красной шеи» (прилив крови к верхней части тела) с признаками анафилактической реакции может развиваться только при превышении указанной скорости введения. Следует учитывать функциональное состояние почек и исключить одновременное применение нефротоксичных (ототоксичных) препаратов. Ванкомицин можно назначать больным с нарушенной функцией почек, но доза должна быть уменьшена в зависимости от клиренса креатинина (расчеты представлены в инструкции к препарату). 

Второе — частота нежелательных эффектов антибиотика зависит от степени его очистки. Минимизации осложнений способствует качественная очистка (например, хроматографическая), после которой содержание активного вещества в препарате ванкомицина превышает 90%. Этому критерию соответствуют некоторые из зарегистрированных в России препаратов ванкомицина, например ванкоцин и эдицин. 

Тейкопланин (таргоцид) - гликопептидный антибиотик, продуцируемый Actinoplanes teichomyetius. Препарат представляет собой смесь шести закрытых по структуре компонентов и широко распространен в Европе (кроме России). В целом у тейкопланина сходные с ванкомицином структура, механизм и спектр действия, а также путь элиминации (первично почечная). Из сравнительной характеристики обоих гликопептидов, представленной в табл. 5, видно, что тейкопланин имеет предпочтительные «потребительские» свойства и лучше переносится больными.

Таблица 5
Сравнительная характеристика ванкомицина и тейкопланина (С. В. Яковлев, 2000)

Признак сравнения

Ванкомицин

Тейкопланин

Активность

Выше против коагулазонегативных стафилококков

Выше против S. aureus, стрептококков, энтерококков

Резистентность

Увеличение резистентности энтерококков

Некоторые штаммы ванкомицин-резистентных энтерококков сохраняют чувствительность

Клиническая эффективность

Одинаковая в сравнительных

исследованиях

Одинаковая в сравнительных

исследованиях

Путь введения

Внутривенно капельно в течение не менее 60 мин

Внутривенно струйно или внутримышечно

Суточная доза

30 мг/кг или 2 г

6 мг/кг или 400 мг

Интервал дозирования

12 ч

24 ч

Частота побочных реакций

20-40% в зависимости от чистоты препарата

<10%


Отметим появление на отечественном фармацевтическое рынке представителя нового класса антибиотиков-оксазалидинонов линезолида (коммерческое название зивокс). Он в отличие от гликопептидных антибиотиков выпускаемся в лекарственных формах для энтерального и парентерального введения, причем его биодоступность при приеме внутрь достигает 100%. Линезолид неплохо переносится больными и пo состоянию на 2001 год он лицензирован в США для применения по следующим показаниям: инфекции, вызванные резистентными к ванкомицину штаммами E. faecium и E. faecalis, нозокомиальные пневмонии, сопровождающиеся бактериемией; осложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные MR-штаммами S. aureus. Отечественный опыт работы с линезолидом минимальный. 

Очевидно, что современная антибиотическая политика должна предусматривать два стратегических направления: практическое — основанное на современных представлениях об эпидемиологии инфекций и четком понимании фармакодинамических и фармакокинетических особенностей реально существующих антибактериальных средств с целью получения максимально возможного клинического результата уже в наши дни; теоретическое — учитывающее тенденции эпидемиологии и формирования резистентности возбудителей и с целью разработки превентивных мер хотя бы по сохранению существующего баланса «инфекционные заболевания — результаты лечения» в перспективе. 

В табл. 6 суммированы представления о том, с чем могут столкнуться врачи, занимающиеся лечением инфекций, в начале XXI века. Несмотря на всю «гипотетичностью таких представлений, наиболее перспективными считаются поиски в следующих направлениях. 
  • Синтез совершенно новых групп антибактериальных препаратов, способных преодолевать разнообразные существующие и вновь формирующиеся механизмы устойчивости патогенных микроорганизмов. Уже упоминалось о подобных разработках, направленных на борьбу со стафилококковой и энтерококковой инфекциями; есть данные о создании новых антибиотиков карбапенемовий структуры, ориентированных на лечение инфекций, вызванных неферментирующими возбудителями и другими множественно резистентными грамотрицательными патогенами. 
  • Синтез новых ингибиторов β-лактамаз, эффективно тормозящих ферменты расширенного спектра и металло-β-лактамазы, приобретающие важное значение в формировании устойчивости бактерий к карбапенемам. Определенные успехи в этом направлении (пока в исследованиях in vitro) уже есть. 
  • Создание принципиально новых ингибиторов других механизмов резистентности — аминогликозид-модифицирующих ферментов, бактериального насоса (efflux) и других. Это направление в настоящее время находится в «зачаточном» состоянии. 
  • Определенные перспективы может дать углубленное исследование «модификаторов резистентности». Так называют фармакологические средства различных классов, не обладающие прямым антимикробным эффектом, но усиливающие действие антибиотиков. Уже сейчас такие свойства приписываются веществам фенотиазиновой структуры, антигистаминным и некоторым другим препаратам, которые в экспериментах устраняют пенициллин- и метициллинрезистентностъ стафилококков, опосредованно тормозят факторы вирулентности синегнойной палочки, замедляют развитие пенициллинрезистентности пневмококков и т. д. 
Таблица 6
Основные тенденции антибиотикорезистентности возбудителей нозокомиальных инфекций
1950-1970 гг.1960-1980 гг.Настоящее время
Будущее
Пенициллин-резистентные стафилококки
Метициллин-резистентные стафилококки

Аминогликозид-резистентные грамотрицательные бактерии
Множественно­-резистентные грамотрицательные бактерии

Ванкомицин-резистентные энтерококки
Ванкомицин-резистентные стафилококки

Пан-резистентные грамотрицательные бактерии

Множественно-резистентные энтерококкии

Практическое направление антибиотической политики, направленное на оптимизацию антибактериальной терапии в наши дни, должно предусматривать замедление формирования устойчивости микроорганизмов путем: 
  • снижения общего объема применения антибиотиков за счет улучшения диагностики и уточнения показаний к их назначению, расширения практики лечения в режиме монотерапии, укорочения курсов лечения; 
  • «ротации» антибактериальных средств (в больнице, в регионе, возможно, в стране); 
  • распространения формуляров и протоколов (стандартов) антибактериального лечения. 
Еще раз подчеркнем, что для реализации указанных направлений, особенно создания обоснованных формуляров и протоколов, первичным является организация современной микробиологическом базы на всех уровнях (начиная с конкретного стационара) и мониторинг локальной антибиотикорезистентности.

Зайцев А.А.
Похожие статьи
  • 15.03.2013 21463 26
    Гнойные заболевания грудной стенки. Гнойный мастит

    Мастит, грудница (mastitis) — воспаление паренхимы и интерстициальной ткани молочной железы; изолированное воспаление молочных ходов — галактофорит (galactoforitis); воспаление желез околососочковой зоны — ареолит (areolitis). Мастит следует отличать от других воспалительных ...

    Инфекционные заболевания
  • 12.03.2013 19576 28
    Сепсис. Лечение

    Лечение сепсиса проводят в отделении интенсивной терапии. Оно включает в себя хирургическое лечение, антибактериальную терапию, детоксикационную терапию и иммунотерапию, устранение водно-электролитных и белковых нарушений, восстановление нарушенных функций органов и систем, сбалансированное высокока...

    Инфекционные заболевания
  • 15.03.2013 19146 28
    Гнойные заболевания легких. Острый абсцесс легкого

    Абсцесс легкого — гнойно-деструктивная наполненная гноем полость, окруженная участком воспалительной перифокальной инфильтрации легочной ткани. Абсцесс легкого — заболевание полиэтиологическое. Острые легочно-плевральные нагноения возникают в результате полимикробного инфицирования аэробно-анаэробны...

    Инфекционные заболевания
показать еще
 
Общее в медицине