Принципы современной антибактериальной терапии. Часть III

В экспериментах на инфицированных животных показано, а в клинических исследованиях подтверждено, что при величине превышения МИК ≤25% от междозового интервала для всех антибиотиков смертность чрезвычайно высока. С этих позиций совершенно недопустима имеющая место тенденция к уменьшению частоты введения дорогостоящих β-лактамных антибиотиков («экономия») по сравнению с фармакодинамически обоснованными режимами их применения, что не просто снижает эффективность лечения, но и способствует селекции резистентных штаммов микроорганизмов.

В то же время с позиций фармакодинамики β-лактамов становится очевидной необоснованность их применения в максимальных дозах в некоторых клинических ситуациях. Так, появились доказательства равной эффективности имипенема в средних (1,5—2 г/сут) и больших (3—4 г/сут) дозах при тяжелых инфекциях; перестают использоваться мегадозы пенициллина, значительно превышающие 20 млн ЕД. Реально сохранение максимальных дозировок антибиотиков оправдано при лечении «синегнойной» инфекции, грамотрицательного менингита, при фебрильной нейтропении и в ряде других случаев. 

Учитывая фармакодинамические свойства β-лактамов, для них эффективен метод продолжительных внутривенных инфузий, обеспечивающий 100% междозовый интервал. Эта методика особенно важна у лиц с иммунодефицитом или при воздействии на патогены с исходно высокой МИК. Так, показана равная эффективность при грамотрицательных инфекциях цефтазидима, вводимого инфузионно (3-4 г за 24 ч) или дробно (6 г за сутки); аналогичные данные получены при «синегной» и стафилококковой инфекциях при использовании инфузионного или фракционного режима введения цефтазидима и оксациллина соответственно. 

Метод непрерывной инфузии снижает общий расход препарата и вероятность его токсического действия, связанного с «пиковой концентрацией» после каждого введения. Для инфузии наилучшим образом подходят препараты с коротким Т0,5 и стабильные в растворе при комнатной температуре не менее 12 часов, чему соответствуют большинство β-лактамных антибиотиков (малостабильны имипенем — 4 ч и ампициллин — 8 ч). Инфузия нерациональна при необходимости применения ударной дозы (например, при остеомиелите), в этих случаях следует использовать обычный дробный метод введения. 

Существуют специальные расчетные таблицы, показывающие время превышения МИК для различных микроорганизмов после однократного внутривенного введения β-лактамных антибиотиков, на основании чего рассчитывается минимально необходимое число введений в сутки. Например, 500 мг имипенема обеспечивают МИК90 для P. aeruginosa только на 4,4 ч, что составляет 18% от 24-часового междозового интервала, поэтому препарат необходимо вводить по 1 г каждые 8 ч, что дает превышение МИК уже в течение 55% от междозового интервала. Такие же расчеты определяют необходимые режимы введения для других β-лактамных антибиотиков как с коротким Т0,5 (к примеру, оксациллин следует вводить не менее 4 раз в сутки), так и длительным T0,5 (для цефтриаксона достаточно одноразового введения). 

При лечении менингита следует учитывать, что β-лактамные антибиотики гидрофильны, сравнительно плохо проникают через гематоэнцефалический барьер и создают в ликворе концентрацию, обычно не превышающую 10% от сывороточной. Для повышения их уровня в спинно-мозговой жидкости, что допустимо в связи с их низкой токсичностью, следует увеличить дозы, но не частоту введения (здесь это бессмысленно, так как для большинства β-лактамов Т0,5 в ликворе в 2-3 раза длиннее, чем в крови). 

Бактерицидный эффект фторхинолонов и аминогликозидов имеет дозозависимый характер, т. е. чем больше превышение концентрации антибиотика над величиной МИК, тем сильнее их антимикробное действие. Поэтому в качестве критерия оценки эффективности таких препаратов применяют не время их воздействия на патоген, а их суммарную эффективную концентрацию. 

В качестве показателя такой концентрации используют отношение величины площади под кривой «концентрация—время» (ППК), которая показывает общее количество антибиотика, присутствовавшего в крови (в мкг/мл/ч), к величине МИК. Показано, что 24-часовое ППК/МИК для свободной фракции антибиотика должно быть не менее 25 у иммунокомпетентных больных и более 100-125 у лиц с иммунодефицитом. 

Клиническая и микробиологическая эффективность аминогликозидов и фторхинолонов ассоциирует также с соотношением их другого фармакокинетического показателя — пиковой концентрации к МИК, которое должно быть не менее 10. 

При соблюдении этих условий у фторхинолонов и аминогликозидов выражен постантибиотический эффект, особенно в отношении грамотрицательных микроорганизмов, замедляется развитие к ним микробной резистентности. Напротив, субингибиторные концентрации фторхинолонов при их недостаточном дозировании провоцируют формирование «efflux» механизма резистентности за счет мутации в генах ДНК-гиразы для грамположительных и ДНК-топоизомеразы — для грамотрицательных бактерий. 

Известно, что в ряде случаев после удаления антибиотика из инкубационной среды наблюдается задержка возобновления роста бактерий. Этот феномен получил название «постантибиотический эффект — ПАЭ», конкретные биохимические механизмы которого для равных препаратов могут существенно различаться. Одни из вероятных общих механизмов ПАЭ — нелегальное повреждение бактерий антибиотиком и длительное связывание препарата с рецепторами бактериальной клетки после его удаления из среды. 

Помимо свойств самого антибактериального средства, ПАЭ зависит от вида микроорганизма, инокулюма, концентрации антибиотика, длительности его экспозиции. Есть различия в ПАЭ у грамположительных и грамотрицательных бактерий. Для многих антибиотиков, включая β-лактамы, ПАЭ против грамположительных патогенов от 1 до 2 ч, но против грамотрицательных микроорганизмов ПАЭ β-ликтамов (за исключением имипенема) не выражен. Предугадать ПАЭ антибиотика непросто, потому что данные in vitro не всегда совпадают с данными in vivo. Например, in vitro ПАЭ аминогликозидов не проявляется при дробном режиме введения, a in vivo ПАЭ этих антибиотиков длительно сохраняется (табл. 1). 

Приведенные особенности обосновывают целесообразность однократного в сутки применения аминогликозидов в высоких, близких к суточной, дозах (от 75 до 100% суточной дозы — once-daily dosing). Подобная схема достоверно повышает их клиническую эффективность и снижает нефротоксические проявления. Дело в том, что использование 3-разового режима введения аминогликозидов обосновывалось необходимостью предотвращать высокую пиковую концентрацию препаратов в крови, с чем связывали их токсические эффекты. 

В последние годы стало понятно, что токсичность аминогликозидов связана не с их пиковой, а с общей стабильной концентрацией. Одноразовый режим как раз обеспечивает длительный период очень низкого сывороточного уровня препаратов между введениями и уменьшает их накопление в корковом веществе почек. Это особенно важно для гентамицина и тобрамицина, для которых характерно длительное (>90 ч) связывание с тканями почек. Разовый режим введения аминогликозидов удобнее для больного и персонала, экономически предпочтительнее, причем отпадает необходимость мониторинга уровня препаратов в крови. 

Кроме того, известным недостатком традиционной многоразовой схемы введения является тот факт, что вслед за начальной экспозицией антибиотика развивается нарушение поглощения аминогликозида бактериальной клеткой, что делает микроорганизм рефрактерным к антимикробному действию последующей дозы в течение нескольких часов. 

Считается, что одноразовый режим по эффективности по крайней мере не уступает многоразовому у взрослых больных с инфекциями различной тяжести при продолжительности лечения до 8 дней. Это заключение верно для иммунокомпетентных больных с нормальной функцией почек. У других категорий больных (дети и новорожденные, лица с нарушениями иммунитета, при почечной недостаточности, фебрильной нейтропении, инфекционном эндокардите) данных для подобного заключения пока недостаточно. Подчеркнем также, что однократный режим введения аминогликозидов не снижает частоту ототоксичегких осложнений. 

У фторхинолонов подобный режим дозирования лимитируется их потенциальной нейротоксичностью, поэтому для ципрофлоксацина оптимальным остается 2-кратное введение. Это плохо, поскольку провоцирует селекцию высокорезистентных штаммов, особенно при воздействии на патогены с начально высокими МИК, например P. aeruginosa. Здесь реально удается обеспечить соотношение «пик/МИК» 4—5, хотя нужно не менее 10. Иными словами, особенности фторхинолонов «провоцируют» их использование в комбинированном режиме, так как у больного с нормальной функцией почек и инфекцией видами Pseudomonas для обеспечения оптимального эффекта ципрофлоксацина его нужно назначать в дозе более 3 г/сут, что невозможно по соображениям безопасности. 

Таким образом, при нозокомиальных инфекциях может быть использована как монотерапия, так и более традиционный подход, основанный на назначении комбинации антибактериальных препаратов. Очевидно, что именно карбапенемы и (при уверенности в отсутствии анаэробов) цефалоспорины IV поколения сочетают в себе свойства, делающие их наиболее адекватными средствами стартовой эмпирической монотерапии. 

Карбапенемы как средства 1-го ряда («деэскалационной терапии») показаны в следующих основных ситуациях: 

• инфекции в ОИТ у больных, находящихся в критическом состоянии (APACHE II > 15); 
• панкреонекроз, абдоминальный сепсис; 
• менингит тяжелого течения не установленной этнологии или вызванный грамотрицательными бактериями;
• документированная инфекция при фебрильной нейтропении;
• инфекция наиболее резистентными возбудителями (ESBL-продуцирующие штаммы Klebsiella spp., Р aeruginosa). 

Тенденция к выдвижению карбанепемов на стартовые позиции в эмпирическом лечении тяжелых инфекций отражает современные реалии: возрастающая антибиотикорезистентность на фоне недостаточной микробиологической информации для практического врача, что затрудняет выбор более узкоспектрового пpeпapaта. Несмотря на все достоинства карбапенемов, вероятно, что их применение повышает риск развития резистентности в целом, а также суперинфекции природоустойчивыми к ним микроорганизмами. В то же время, более широкое и своевременное использование карбапенемов (по строго обоснованным показаниям) неизбежно, поскольку во многих случаях только они могут решить основную задачу антибиотикотерапии - спасение жизни больного. 

Напомним, что имипенем выпускают в лекарственных формах как для внутривенного, так и внутримышечного введения. Поэтому интерес представляет анализ режима дозирования антибиотика при разных способах его введения. Исходная предпосылка анализа включает два известных обстоятельства: 

1) адекватный эффект при применении имипенема достигается, если его концентрации в крови превышает значения МИК в течение как минимум 40% интервала дозирования; 

2) у большинства грамотрицательных микроорганизмов значения МИК90 имипенема не превышают 2 мкг/мл и только для P. aeruginosa эти значения существенно выше — 4-8 мкг/мл. 

Полученные данные показали (табл. 2), что эффективные концентрации имипенема, как правило, достигаются при назначении препарата в дозе 0,5 г с интервалом 8 ч внутривенно или 12 ч — внутримышечно. Исключение составляет P. aeruginosa, и для обеспечения антипсевдомонадного эффекта необходимо внутривенное введение имипенема в большей дозе 1 г каждые 4-6 ч. При внутримышечном введении имипенема его эффекта против P. aeruginosa можно ожидать не более 1 ч. 

Очевидно, что при инфекции, вызванной неферментирующими и другими высокорезистентными микроорганизмами, а также при эмпирическом лечении тяжелых инфекций, когда нарушена микроциркуляция, следует первоначально использовать только внутривенное введение карбапенемового антибиотика. В то же время, при положительной динамике вероятен переход на его внутримышечное введение, являющееся существенно более экономичным.

В целом ряде ситуаций, даже при наличии в распоряжении врача карбапенемов, следует предпочитать комбинированную антибактериальную терапию:

• если предполагается инфекция P. aeruginosa, видами Acinetobacter или другими микроорганизмами с множественной резистентностью к антибиотикам; 
• если спектр вероятных возбудителей инфекции настолько широк, что борьба с ними с помощью одного препарата невозможна (наличие метициллин-резистентных стафилококков, энтерококков, внутриклеточных патогенов — легионелл, патогенных грибов).

Как видно из представленных выше данных, особые сложности возникают при лечении инфекций, вызванных представителями неферментирующих возбудителей семейства Pseudomonadасеaе (их современная классификация представлена С. В Сидоренко и соавт.) и видами Acinetobacter. Из этих микроорганизмов наиболее распространена Р. aeruginosa. Она продуцирует несколько типов аминогликозид-модифицирующих трансфераз, ее наружная мембрана плохо проницаема для гидрофильных антибиотиков. 

Кроме того, P. aeruginosa имеет особый «multidrug efflux pump», что определяет ее устойчивость к β-лактамам, фторхинолонам, тетрациклинам и левомицетину. Хромосомные индуцибельные β-лактамазы синегнойной палочки могут активироваться азтреонамом и цефалоспоринами III поколения. Формирование резистентности к карбапенемам ассоциирует с тремя механизмами: уменьшением числа специфических OprD-поринов и ухудшением проницаемости наружной мембраны; продукцией плазмидных металло-β-лактамаз, разрушающих все антибиотики β-лактамной и некоторые иной структуры; повреждением пенициллин-связывающих белков. Резистентность к фторхинолонам объясняется повреждением аминокислот в ДПК-гиразе и топоизомеразе IV, что нередко сочетается с efflux. 

Теоретически существует много «антипсевдомонадных» антибиотиков — некоторые пенициллины и цефалоспорины, карбапенемы, аминогликозиды, фторхинолоны, но иногда штаммы P. aeruginosa приобретают резистентность ко всем из них, особенно при длительном применении антибиотиков в режиме монотерапии. Учитывая изложенное, именно подозрение на синегнойную инфекцию является «абсолютным» показанием к комбинированному антибактериальному лечению. 

Все сказанное в еще большей степени характеризует проблемы антибактериального воздействия на основного представителя Acinetobacter spp. — A. baumannii. По данным многоцентрового исследования 1995-1996 гг. в России, посвященного распространенности грамотрицательных инфекций в ОИТ и их антибиотикорезистентности, виды Acinetobacter высоко устойчивы (> 80% штаммов) к большинству β-лактамов (кроме имипенема), аминогликозидов (кроме амикацина) и ципрофлоксацину. За рубежом описывается постепенное развитие резистентности A. baumannii и к карбапенемам, что связывают с продукцией микроорганизмом двух новых типов серин-β-лактамаз. Последние имеют сходные характеристики с пенициллиназами, но отличаются высокой устойчивостью ко всем β-лактамам и ингибиторам β-лактамаз. Например, клавулановая кислота подавляет их только на 4%, сульбактам — на 14%. 

Чрезвычайно ограничены современные возможности борьбы с еще одним представителем семейства Pseudomonadaсeae — Stenotrophomonas maltophilia — возрастающим по значению нозокомиальным возбудителем и важным оппортунистическим патогеном у больных с иммунодефицитом. Этот микроорганизм устойчив к β-лактамным (даже к имипенему) и аминогликозидным антибиотикам. Как это не странно звучит в наши дни, средствами выбора при обнаружении S. maltophilia считаются антибактериальные средства преимущественно «поликлинического уровня» — ко-тримоксазол (бисептол) и тетрациклины; иногда рекомендуются фторхинолоны, хотя сведения об их эффективности весьма противоречивы.

Итак, при наличии синегнойной инфекции необходимы комбинации β-лактамов, например с аминогликозидным антибиотиком. Во многих исследованиях убедительно доказано, что именно монотерапия ассоциирует с высоким риском развития устойчивости P. aeruginosa к так называемым «антинсевдомонадным» β-лактамам — цефтазидиму, пиперациллину и имипенему. При этом следует помнить, что динамика распространения устойчивости микроорганизмов явно опережает устоявшиеся представления об эффективных схемах терапии. 

Распространенное мнение о том, что при сочетании цефалоспоринов с аминогликозидами возможно получение большего эффекта (за счет того, что при устойчивости к цефалоспоринам микроорганизмы могут сохранить чувствительность к аминогликозидам), на практике нередко не оправдывается. Так, установлено беспрецедентное нарастание устойчивости к гентамицину нозокомиальных патогенов в России (50-90% штаммов в ОИТ). Вероятно, это связано с многолетним и неоправданно широким использованием гентамицина в нашей стране, в том числе — в амбулаторной практике. Поэтому следует предпочитать аминогликозиды последнего поколения — амикацин (амикин) и нетилмицин (нетромицин), которые благодаря структурным особенностям более стабильны к аминогликозид-модифицирующим ферментам. Кроме того, эти аминогликозиды, особенно нетилмицин или липосомальная форма амикацина (микасом), менее токсичны. 

Интересно, что в ряде стран гентамицин в течение длительного времени сохраняет свои лидирующие позиции среди антипсевдомонадных антибиотиков. Например, в Англии при оценке в динамике с конца 80-х годов чувствительность P. aeruginosa к гентамицину постоянно превышает 90%. Это связано с тем, что в разных странах преобладают разные механизмы формирования резистентности к этой группе антибиотиков (табл. 3). Например, в Германии, Финляндии, Италии резистентность Enterobacteriaceae определяется гентамицин-модифицирующими ферментами AAC(3)-I, ААС(3)-II и (или) ANT(2”). В других странах (Греция, Турция, Южная Америка) преобладает амикацин-модифицирующий AAC(6’)-I. Соответственно «географические» особенности распространения тех или иных ферментов могут определять эмпирический выбор препарата: в первой группе стран (по-видимому, к ним относится и Россия) следует предпочитать амикацин или нетилмецин; во второй группе стран можно ожидать достаточно эффекта и от гентамицина. 

Учитывая изложенное, современная стратегия выбора аминогликозидного антибиотика определяет место гентамицина как базового препарата только в отделениях общего профиля. В ОИТ, а также при высоком уровне резистентности к гентамицину в отделениях общего профиля препаратами выбора являются амикацин, нетилмицин (на фоне хронической почечной недостаточности или слуховых расстройств) и, возможно, торбамицин (при высоком уровне резистентности P. aeruginosa). 

Возможно также сочетание β-лактама с ципрофлоксацином, что обусловливает по-крайней мере аддитивное действие против синегнойной палочки и Enterobacteriaceae, тем более что фторхинолоны хорошо проникают в органы брюшной полости и в легкие при меньшей нефротоксичности по сравнению с аминогликозидами. 

Помимо сложности воздействия па определенные микроорганизмы, нередкие причины неудач антибактериальной терапии заключаются в выборе препаратов без учета полимикробной этиологии инфекции, в недостаточных концентрациях препаратов в очаге инфекции и в местах диссеминации микроорганизмов, в развитии побочных и токсических реакций при применении антимикробных средств. 

В последние годы за рубежом получает распространение циклическая схема эмпирического назначения антибиотиков, предусматривающая смену каждые несколько месяцев «базовых» для данного стационара препаратов. Например, после применения «защищенных» пенициллинов (в комбинации с аминогликозидами) временный отказ от них в пользу карбапенемов, затем переход на цефалоспорины IV поколения (с метронидазолом) и «все с начала». Считают, что циклическая методика может снизить селекцию резистентных нозокомиальных патогенов при стабильных экономических показателях лечения весьма затратных нозокомиальных инфекций. Такая «ротационная» политика может быть целесообразной и в общегосударственном масштабе, примером чего является Финляндия (ограничение использования эритромицина в течение ряда лет привело к восстановлению его эффективности) или Франция (та же ситуация с цефалоспоринами III поколения). 

Как уже упоминались, современная эпидемиологическая ситуация характеризуется нарастанием этиологической роли грамположительных патогенов, прежде всего стафилококков и энтерококков, особенно при раневой (хирургической) инфекции и бактериемии. Патогенные стафилококки распространены повсеместно. Они и в норме содержатся в полости носа примерно у 30%, на поверхности кожи — у 20% здоровых взрослых; у стационарных больных и медицинского персонала показатели носительства несколько выше. Существует предрасположенность к стафилококковым инфекциям у новорожденных, кормящих матерей, на фоне ряда заболеваний (например, грипп), при хирургических вмешательствах, постоянных внутрисосудистых катетерах и других имплантатах. Риск стафилококковых инфекций повышается вследствие лечения кортикостероидами, облучением, противоопухолевыми средствами.

Клинические проявления стафилококковой инфекции определяются ее локализацией, они чрезвычайно вариабельны — от «местных» кожных заболеваний, шовных абсцессов до обширных поражений раневой области, пневмонии, эндокардита, остеомиелита, энтероколита и генерализованных процессов — бактериемии с последующим развитием синдрома токсического шока. 

Наибольшее значение в развитии заболеваний у человека имеют коагулазопродуцирующие (S. aureus) и коагулазонегативные (S. epidermidis, S. saprорhiticus, S. haemolyticus) виды стафилококков. S. aureus чаще других обусловливает «бытовые» и внутрибольничные инфекции. Именно вырабатываемые им суперантигены— энтеротоксин В и токсин синдрома токсического шока-1 играют ведущую роль в развитии этого синдрома и стафилококкового сепсиса. Коагулазонегативные стафилококки — важная причина нозокомиальных инфекций у больных с ослабленным иммунитетом, при протезировании суставов (только в США ежегодно проводится более 200 000 таких операций), так называемых полимер-ассоциированных инфекций (силиконовые имплантаты молочных желез, искусственные хрусталики, внутрижелудочковый катетер при гидроцефалии и др.). Несмотря на постоянное совершенствование имплантатов, в частности их покрытие или пропитывание антибиотиками, такие инфекции регистрируются более чем в 20% случаев.

Зайцев А.А.