Принципы современной антибактериальной терапии. Часть III

07 Марта в 8:18 985 0


В экспериментах на инфицированных животных показано, а в клинических исследованиях подтверждено, что при величине превышения МИК ≤25% от междозового интервала для всех антибиотиков смертность чрезвычайно высока. С этих позиций совершенно недопустима имеющая место тенденция к уменьшению частоты введения дорогостоящих β-лактамных антибиотиков («экономия») по сравнению с фармакодинамически обоснованными режимами их применения, что не просто снижает эффективность лечения, но и способствует селекции резистентных штаммов микроорганизмов.

В то же время с позиций фармакодинамики β-лактамов становится очевидной необоснованность их применения в максимальных дозах в некоторых клинических ситуациях. Так, появились доказательства равной эффективности имипенема в средних (1,5—2 г/сут) и больших (3—4 г/сут) дозах при тяжелых инфекциях; перестают использоваться мегадозы пенициллина, значительно превышающие 20 млн ЕД. Реально сохранение максимальных дозировок антибиотиков оправдано при лечении «синегнойной» инфекции, грамотрицательного менингита, при фебрильной нейтропении и в ряде других случаев. 

Учитывая фармакодинамические свойства β-лактамов, для них эффективен метод продолжительных внутривенных инфузий, обеспечивающий 100% междозовый интервал. Эта методика особенно важна у лиц с иммунодефицитом или при воздействии на патогены с исходно высокой МИК. Так, показана равная эффективность при грамотрицательных инфекциях цефтазидима, вводимого инфузионно (3-4 г за 24 ч) или дробно (6 г за сутки); аналогичные данные получены при «синегной» и стафилококковой инфекциях при использовании инфузионного или фракционного режима введения цефтазидима и оксациллина соответственно. 

Метод непрерывной инфузии снижает общий расход препарата и вероятность его токсического действия, связанного с «пиковой концентрацией» после каждого введения. Для инфузии наилучшим образом подходят препараты с коротким Т0,5 и стабильные в растворе при комнатной температуре не менее 12 часов, чему соответствуют большинство β-лактамных антибиотиков (малостабильны имипенем — 4 ч и ампициллин — 8 ч). Инфузия нерациональна при необходимости применения ударной дозы (например, при остеомиелите), в этих случаях следует использовать обычный дробный метод введения. 

Существуют специальные расчетные таблицы, показывающие время превышения МИК для различных микроорганизмов после однократного внутривенного введения β-лактамных антибиотиков, на основании чего рассчитывается минимально необходимое число введений в сутки. Например, 500 мг имипенема обеспечивают МИК90 для P. aeruginosa только на 4,4 ч, что составляет 18% от 24-часового междозового интервала, поэтому препарат необходимо вводить по 1 г каждые 8 ч, что дает превышение МИК уже в течение 55% от междозового интервала. Такие же расчеты определяют необходимые режимы введения для других β-лактамных антибиотиков как с коротким Т0,5 (к примеру, оксациллин следует вводить не менее 4 раз в сутки), так и длительным T0,5 (для цефтриаксона достаточно одноразового введения). 

При лечении менингита следует учитывать, что β-лактамные антибиотики гидрофильны, сравнительно плохо проникают через гематоэнцефалический барьер и создают в ликворе концентрацию, обычно не превышающую 10% от сывороточной. Для повышения их уровня в спинно-мозговой жидкости, что допустимо в связи с их низкой токсичностью, следует увеличить дозы, но не частоту введения (здесь это бессмысленно, так как для большинства β-лактамов Т0,5 в ликворе в 2-3 раза длиннее, чем в крови). 

Бактерицидный эффект фторхинолонов и аминогликозидов имеет дозозависимый характер, т. е. чем больше превышение концентрации антибиотика над величиной МИК, тем сильнее их антимикробное действие. Поэтому в качестве критерия оценки эффективности таких препаратов применяют не время их воздействия на патоген, а их суммарную эффективную концентрацию. 

В качестве показателя такой концентрации используют отношение величины площади под кривой «концентрация—время» (ППК), которая показывает общее количество антибиотика, присутствовавшего в крови (в мкг/мл/ч), к величине МИК. Показано, что 24-часовое ППК/МИК для свободной фракции антибиотика должно быть не менее 25 у иммунокомпетентных больных и более 100-125 у лиц с иммунодефицитом. 

Клиническая и микробиологическая эффективность аминогликозидов и фторхинолонов ассоциирует также с соотношением их другого фармакокинетического показателя — пиковой концентрации к МИК, которое должно быть не менее 10. 

При соблюдении этих условий у фторхинолонов и аминогликозидов выражен постантибиотический эффект, особенно в отношении грамотрицательных микроорганизмов, замедляется развитие к ним микробной резистентности. Напротив, субингибиторные концентрации фторхинолонов при их недостаточном дозировании провоцируют формирование «efflux» механизма резистентности за счет мутации в генах ДНК-гиразы для грамположительных и ДНК-топоизомеразы — для грамотрицательных бактерий. 

Известно, что в ряде случаев после удаления антибиотика из инкубационной среды наблюдается задержка возобновления роста бактерий. Этот феномен получил название «постантибиотический эффект — ПАЭ», конкретные биохимические механизмы которого для равных препаратов могут существенно различаться. Одни из вероятных общих механизмов ПАЭ — нелегальное повреждение бактерий антибиотиком и длительное связывание препарата с рецепторами бактериальной клетки после его удаления из среды. 

Помимо свойств самого антибактериального средства, ПАЭ зависит от вида микроорганизма, инокулюма, концентрации антибиотика, длительности его экспозиции. Есть различия в ПАЭ у грамположительных и грамотрицательных бактерий. Для многих антибиотиков, включая β-лактамы, ПАЭ против грамположительных патогенов от 1 до 2 ч, но против грамотрицательных микроорганизмов ПАЭ β-ликтамов (за исключением имипенема) не выражен. Предугадать ПАЭ антибиотика непросто, потому что данные in vitro не всегда совпадают с данными in vivo. Например, in vitro ПАЭ аминогликозидов не проявляется при дробном режиме введения, a in vivo ПАЭ этих антибиотиков длительно сохраняется (табл. 1). 

Таблица 1
Длительность постантибиотического эффекта аминогликозидов in vitro (R. В. Dew, G. M. Susla, 1996) 

Микроорганизмы

Постантибиотический эффект (ч)

Грамотрицательные:

 

Pseudomonas aeruginosa

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Enterobacter cloacae

Acinetobacter calcoaceticus

>3

>3

1,5-3

1,5-3

>3

Грамположительные:

 

Staphylococcus aureus

Enterococcus faecalis

1,5-3/>3

<0,5


Приведенные особенности обосновывают целесообразность однократного в сутки применения аминогликозидов в высоких, близких к суточной, дозах (от 75 до 100% суточной дозы — once-daily dosing). Подобная схема достоверно повышает их клиническую эффективность и снижает нефротоксические проявления. Дело в том, что использование 3-разового режима введения аминогликозидов обосновывалось необходимостью предотвращать высокую пиковую концентрацию препаратов в крови, с чем связывали их токсические эффекты. 

В последние годы стало понятно, что токсичность аминогликозидов связана не с их пиковой, а с общей стабильной концентрацией. Одноразовый режим как раз обеспечивает длительный период очень низкого сывороточного уровня препаратов между введениями и уменьшает их накопление в корковом веществе почек. Это особенно важно для гентамицина и тобрамицина, для которых характерно длительное (>90 ч) связывание с тканями почек. Разовый режим введения аминогликозидов удобнее для больного и персонала, экономически предпочтительнее, причем отпадает необходимость мониторинга уровня препаратов в крови. 

Кроме того, известным недостатком традиционной многоразовой схемы введения является тот факт, что вслед за начальной экспозицией антибиотика развивается нарушение поглощения аминогликозида бактериальной клеткой, что делает микроорганизм рефрактерным к антимикробному действию последующей дозы в течение нескольких часов. 

Считается, что одноразовый режим по эффективности по крайней мере не уступает многоразовому у взрослых больных с инфекциями различной тяжести при продолжительности лечения до 8 дней. Это заключение верно для иммунокомпетентных больных с нормальной функцией почек. У других категорий больных (дети и новорожденные, лица с нарушениями иммунитета, при почечной недостаточности, фебрильной нейтропении, инфекционном эндокардите) данных для подобного заключения пока недостаточно. Подчеркнем также, что однократный режим введения аминогликозидов не снижает частоту ототоксичегких осложнений. 

У фторхинолонов подобный режим дозирования лимитируется их потенциальной нейротоксичностью, поэтому для ципрофлоксацина оптимальным остается 2-кратное введение. Это плохо, поскольку провоцирует селекцию высокорезистентных штаммов, особенно при воздействии на патогены с начально высокими МИК, например P. aeruginosa. Здесь реально удается обеспечить соотношение «пик/МИК» 4—5, хотя нужно не менее 10. Иными словами, особенности фторхинолонов «провоцируют» их использование в комбинированном режиме, так как у больного с нормальной функцией почек и инфекцией видами Pseudomonas для обеспечения оптимального эффекта ципрофлоксацина его нужно назначать в дозе более 3 г/сут, что невозможно по соображениям безопасности. 

Таким образом, при нозокомиальных инфекциях может быть использована как монотерапия, так и более традиционный подход, основанный на назначении комбинации антибактериальных препаратов. Очевидно, что именно карбапенемы и (при уверенности в отсутствии анаэробов) цефалоспорины IV поколения сочетают в себе свойства, делающие их наиболее адекватными средствами стартовой эмпирической монотерапии. 

Карбапенемы как средства 1-го ряда («деэскалационной терапии») показаны в следующих основных ситуациях: 
  • инфекции в ОИТ у больных, находящихся в критическом состоянии (APACHE II > 15); 
  • панкреонекроз, абдоминальный сепсис; 
  • менингит тяжелого течения не установленной этнологии или вызванный грамотрицательными бактериями;
  • документированная инфекция при фебрильной нейтропении;
  • инфекция наиболее резистентными возбудителями (ESBL-продуцирующие штаммы Klebsiella spp., Р aeruginosa). 
Тенденция к выдвижению карбанепемов на стартовые позиции в эмпирическом лечении тяжелых инфекций отражает современные реалии: возрастающая антибиотикорезистентность на фоне недостаточной микробиологической информации для практического врача, что затрудняет выбор более узкоспектрового пpeпapaта. Несмотря на все достоинства карбапенемов, вероятно, что их применение повышает риск развития резистентности в целом, а также суперинфекции природоустойчивыми к ним микроорганизмами. В то же время, более широкое и своевременное использование карбапенемов (по строго обоснованным показаниям) неизбежно, поскольку во многих случаях только они могут решить основную задачу антибиотикотерапии - спасение жизни больного. 

Напомним, что имипенем выпускают в лекарственных формах как для внутривенного, так и внутримышечного введения. Поэтому интерес представляет анализ режима дозирования антибиотика при разных способах его введения. Исходная предпосылка анализа включает два известных обстоятельства: 

1) адекватный эффект при применении имипенема достигается, если его концентрации в крови превышает значения МИК в течение как минимум 40% интервала дозирования; 

2) у большинства грамотрицательных микроорганизмов значения МИК90 имипенема не превышают 2 мкг/мл и только для P. aeruginosa эти значения существенно выше — 4-8 мкг/мл. 

Полученные данные показали (табл. 2), что эффективные концентрации имипенема, как правило, достигаются при назначении препарата в дозе 0,5 г с интервалом 8 ч внутривенно или 12 ч — внутримышечно. Исключение составляет P. aeruginosa, и для обеспечения антипсевдомонадного эффекта необходимо внутривенное введение имипенема в большей дозе 1 г каждые 4-6 ч. При внутримышечном введении имипенема его эффекта против P. aeruginosa можно ожидать не более 1 ч. 

Очевидно, что при инфекции, вызванной неферментирующими и другими высокорезистентными микроорганизмами, а также при эмпирическом лечении тяжелых инфекций, когда нарушена микроциркуляция, следует первоначально использовать только внутривенное введение карбапенемового антибиотика. В то же время, при положительной динамике вероятен переход на его внутримышечное введение, являющееся существенно более экономичным.


Таблица 2
Время сохранения в крови эффективных концентраций имипенема при внутривенном и внутримышечном введениях в дозе 0,5 г в зависимости от МИК90 микроорганизмов (С. В. Яковлев, 2000)

МИК90 (мкг/мл)

Время (ч)

Внутривенно

Внутримышечно

8

4

2

1

0,5

0,25

4

6

9

10

12,5

15

1

9

13

18

24

30


В целом ряде ситуаций, даже при наличии в распоряжении врача карбапенемов, следует предпочитать комбинированную антибактериальную терапию:
  • если предполагается инфекция P. aeruginosa, видами Acinetobacter или другими микроорганизмами с множественной резистентностью к антибиотикам; 
  • если спектр вероятных возбудителей инфекции настолько широк, что борьба с ними с помощью одного препарата невозможна (наличие метициллин-резистентных стафилококков, энтерококков, внутриклеточных патогенов — легионелл, патогенных грибов).
Как видно из представленных выше данных, особые сложности возникают при лечении инфекций, вызванных представителями неферментирующих возбудителей семейства Pseudomonadасеaе (их современная классификация представлена С. В Сидоренко и соавт.) и видами Acinetobacter. Из этих микроорганизмов наиболее распространена Р. aeruginosa. Она продуцирует несколько типов аминогликозид-модифицирующих трансфераз, ее наружная мембрана плохо проницаема для гидрофильных антибиотиков. 

Кроме того, P. aeruginosa имеет особый «multidrug efflux pump», что определяет ее устойчивость к β-лактамам, фторхинолонам, тетрациклинам и левомицетину. Хромосомные индуцибельные β-лактамазы синегнойной палочки могут активироваться азтреонамом и цефалоспоринами III поколения. Формирование резистентности к карбапенемам ассоциирует с тремя механизмами: уменьшением числа специфических OprD-поринов и ухудшением проницаемости наружной мембраны; продукцией плазмидных металло-β-лактамаз, разрушающих все антибиотики β-лактамной и некоторые иной структуры; повреждением пенициллин-связывающих белков. Резистентность к фторхинолонам объясняется повреждением аминокислот в ДПК-гиразе и топоизомеразе IV, что нередко сочетается с efflux. 

Теоретически существует много «антипсевдомонадных» антибиотиков — некоторые пенициллины и цефалоспорины, карбапенемы, аминогликозиды, фторхинолоны, но иногда штаммы P. aeruginosa приобретают резистентность ко всем из них, особенно при длительном применении антибиотиков в режиме монотерапии. Учитывая изложенное, именно подозрение на синегнойную инфекцию является «абсолютным» показанием к комбинированному антибактериальному лечению. 

Все сказанное в еще большей степени характеризует проблемы антибактериального воздействия на основного представителя Acinetobacter spp. — A. baumannii. По данным многоцентрового исследования 1995-1996 гг. в России, посвященного распространенности грамотрицательных инфекций в ОИТ и их антибиотикорезистентности, виды Acinetobacter высоко устойчивы (> 80% штаммов) к большинству β-лактамов (кроме имипенема), аминогликозидов (кроме амикацина) и ципрофлоксацину. За рубежом описывается постепенное развитие резистентности A. baumannii и к карбапенемам, что связывают с продукцией микроорганизмом двух новых типов серин-β-лактамаз. Последние имеют сходные характеристики с пенициллиназами, но отличаются высокой устойчивостью ко всем β-лактамам и ингибиторам β-лактамаз. Например, клавулановая кислота подавляет их только на 4%, сульбактам — на 14%. 

Чрезвычайно ограничены современные возможности борьбы с еще одним представителем семейства Pseudomonadaсeae — Stenotrophomonas maltophilia — возрастающим по значению нозокомиальным возбудителем и важным оппортунистическим патогеном у больных с иммунодефицитом. Этот микроорганизм устойчив к β-лактамным (даже к имипенему) и аминогликозидным антибиотикам. Как это не странно звучит в наши дни, средствами выбора при обнаружении S. maltophilia считаются антибактериальные средства преимущественно «поликлинического уровня» — ко-тримоксазол (бисептол) и тетрациклины; иногда рекомендуются фторхинолоны, хотя сведения об их эффективности весьма противоречивы.

Итак, при наличии синегнойной инфекции необходимы комбинации β-лактамов, например с аминогликозидным антибиотиком. Во многих исследованиях убедительно доказано, что именно монотерапия ассоциирует с высоким риском развития устойчивости P. aeruginosa к так называемым «антинсевдомонадным» β-лактамам — цефтазидиму, пиперациллину и имипенему. При этом следует помнить, что динамика распространения устойчивости микроорганизмов явно опережает устоявшиеся представления об эффективных схемах терапии. 

Распространенное мнение о том, что при сочетании цефалоспоринов с аминогликозидами возможно получение большего эффекта (за счет того, что при устойчивости к цефалоспоринам микроорганизмы могут сохранить чувствительность к аминогликозидам), на практике нередко не оправдывается. Так, установлено беспрецедентное нарастание устойчивости к гентамицину нозокомиальных патогенов в России (50-90% штаммов в ОИТ). Вероятно, это связано с многолетним и неоправданно широким использованием гентамицина в нашей стране, в том числе — в амбулаторной практике. Поэтому следует предпочитать аминогликозиды последнего поколения — амикацин (амикин) и нетилмицин (нетромицин), которые благодаря структурным особенностям более стабильны к аминогликозид-модифицирующим ферментам. Кроме того, эти аминогликозиды, особенно нетилмицин или липосомальная форма амикацина (микасом), менее токсичны. 

Интересно, что в ряде стран гентамицин в течение длительного времени сохраняет свои лидирующие позиции среди антипсевдомонадных антибиотиков. Например, в Англии при оценке в динамике с конца 80-х годов чувствительность P. aeruginosa к гентамицину постоянно превышает 90%. Это связано с тем, что в разных странах преобладают разные механизмы формирования резистентности к этой группе антибиотиков (табл. 3). Например, в Германии, Финляндии, Италии резистентность Enterobacteriaceae определяется гентамицин-модифицирующими ферментами AAC(3)-I, ААС(3)-II и (или) ANT(2”). В других странах (Греция, Турция, Южная Америка) преобладает амикацин-модифицирующий AAC(6’)-I. Соответственно «географические» особенности распространения тех или иных ферментов могут определять эмпирический выбор препарата: в первой группе стран (по-видимому, к ним относится и Россия) следует предпочитать амикацин или нетилмецин; во второй группе стран можно ожидать достаточно эффекта и от гентамицина. 

Таблица 3
Основные механизмы резистентности бактерий к аминогликозидам

Механизм

Особенности

I

Нарушение транспорта антибиотиков внутрь бактериальной клетки

Для всех аминогликозидов, преодо­левается увеличением их дозы

II

Изменение «мишеней»-рибосом

Для стрептомицина и гентамнцина

III

Формирование «efflux multidrug systems»

Для всех аминогликозидов (характерно для P.aeruginusa)

IV

Ферментативная инактивация антибиотиков

A)   Фисфорилирование 

Б) Аденилирование для стрептомицина, гентамицина, тобрамицина

B)   Ацетилирование для всех аминогликозидов


Учитывая изложенное, современная стратегия выбора аминогликозидного антибиотика определяет место гентамицина как базового препарата только в отделениях общего профиля. В ОИТ, а также при высоком уровне резистентности к гентамицину в отделениях общего профиля препаратами выбора являются амикацин, нетилмицин (на фоне хронической почечной недостаточности или слуховых расстройств) и, возможно, торбамицин (при высоком уровне резистентности P. aeruginosa). 

Возможно также сочетание β-лактама с ципрофлоксацином, что обусловливает по-крайней мере аддитивное действие против синегнойной палочки и Enterobacteriaceae, тем более что фторхинолоны хорошо проникают в органы брюшной полости и в легкие при меньшей нефротоксичности по сравнению с аминогликозидами. 

Помимо сложности воздействия па определенные микроорганизмы, нередкие причины неудач антибактериальной терапии заключаются в выборе препаратов без учета полимикробной этиологии инфекции, в недостаточных концентрациях препаратов в очаге инфекции и в местах диссеминации микроорганизмов, в развитии побочных и токсических реакций при применении антимикробных средств. 

В последние годы за рубежом получает распространение циклическая схема эмпирического назначения антибиотиков, предусматривающая смену каждые несколько месяцев «базовых» для данного стационара препаратов. Например, после применения «защищенных» пенициллинов (в комбинации с аминогликозидами) временный отказ от них в пользу карбапенемов, затем переход на цефалоспорины IV поколения (с метронидазолом) и «все с начала». Считают, что циклическая методика может снизить селекцию резистентных нозокомиальных патогенов при стабильных экономических показателях лечения весьма затратных нозокомиальных инфекций. Такая «ротационная» политика может быть целесообразной и в общегосударственном масштабе, примером чего является Финляндия (ограничение использования эритромицина в течение ряда лет привело к восстановлению его эффективности) или Франция (та же ситуация с цефалоспоринами III поколения). 

Как уже упоминались, современная эпидемиологическая ситуация характеризуется нарастанием этиологической роли грамположительных патогенов, прежде всего стафилококков и энтерококков, особенно при раневой (хирургической) инфекции и бактериемии. Патогенные стафилококки распространены повсеместно. Они и в норме содержатся в полости носа примерно у 30%, на поверхности кожи — у 20% здоровых взрослых; у стационарных больных и медицинского персонала показатели носительства несколько выше. Существует предрасположенность к стафилококковым инфекциям у новорожденных, кормящих матерей, на фоне ряда заболеваний (например, грипп), при хирургических вмешательствах, постоянных внутрисосудистых катетерах и других имплантатах. Риск стафилококковых инфекций повышается вследствие лечения кортикостероидами, облучением, противоопухолевыми средствами.

Клинические проявления стафилококковой инфекции определяются ее локализацией, они чрезвычайно вариабельны — от «местных» кожных заболеваний, шовных абсцессов до обширных поражений раневой области, пневмонии, эндокардита, остеомиелита, энтероколита и генерализованных процессов — бактериемии с последующим развитием синдрома токсического шока. 

Наибольшее значение в развитии заболеваний у человека имеют коагулазопродуцирующие (S. aureus) и коагулазонегативные (S. epidermidis, S. saprорhiticus, S. haemolyticus) виды стафилококков. S. aureus чаще других обусловливает «бытовые» и внутрибольничные инфекции. Именно вырабатываемые им суперантигены— энтеротоксин В и токсин синдрома токсического шока-1 играют ведущую роль в развитии этого синдрома и стафилококкового сепсиса. Коагулазонегативные стафилококки — важная причина нозокомиальных инфекций у больных с ослабленным иммунитетом, при протезировании суставов (только в США ежегодно проводится более 200 000 таких операций), так называемых полимер-ассоциированных инфекций (силиконовые имплантаты молочных желез, искусственные хрусталики, внутрижелудочковый катетер при гидроцефалии и др.). Несмотря на постоянное совершенствование имплантатов, в частности их покрытие или пропитывание антибиотиками, такие инфекции регистрируются более чем в 20% случаев.

Зайцев А.А.
Похожие статьи
  • 15.03.2013 21401 26
    Гнойные заболевания грудной стенки. Гнойный мастит

    Мастит, грудница (mastitis) — воспаление паренхимы и интерстициальной ткани молочной железы; изолированное воспаление молочных ходов — галактофорит (galactoforitis); воспаление желез околососочковой зоны — ареолит (areolitis). Мастит следует отличать от других воспалительных ...

    Инфекционные заболевания
  • 12.03.2013 19502 28
    Сепсис. Лечение

    Лечение сепсиса проводят в отделении интенсивной терапии. Оно включает в себя хирургическое лечение, антибактериальную терапию, детоксикационную терапию и иммунотерапию, устранение водно-электролитных и белковых нарушений, восстановление нарушенных функций органов и систем, сбалансированное высокока...

    Инфекционные заболевания
  • 15.03.2013 19066 28
    Гнойные заболевания легких. Острый абсцесс легкого

    Абсцесс легкого — гнойно-деструктивная наполненная гноем полость, окруженная участком воспалительной перифокальной инфильтрации легочной ткани. Абсцесс легкого — заболевание полиэтиологическое. Острые легочно-плевральные нагноения возникают в результате полимикробного инфицирования аэробно-анаэробны...

    Инфекционные заболевания
показать еще
 
Общее в медицине