Для обоснования приоритетных β-лактамных антибиотиков приведем их «фармакодинамическую» классификацию, позволяющую ранжировать препараты по предполагаемой эффективности при наиболее тяжелых полибактериальных инфекциях. Согласно этой классификации, основанной на взаимодействии препаратов с разными типами пенициллинсвязывающих белков («рецепторов»), скорости начального бактерицидного (killing) эффекта и длительности постантибиотического действия, «инокулуюм эффекте» и ряде других факторов, β-лактамы в порядке убывающей «надежности действия» подразделяются на три класса. К первому из них (А- классу) относятся карбапенемы и цефепим, примерами антибиотиков классов Б и В являются соответственно тикарциллин, цефтазидим и пиперациллин, азтреопам.
В уже упоминавшемся исследовании «Micromax» проведена оценка чувствительности наиболее значимых грамотрицательных патогенов к указанным выше и другим современным антибактериальным препаратам. Эти результаты имеют чрезвычайное значение для отечественных клиницистов, поскольку впервые дают реальную картину уровня резистентности микроорганизмов в стране (хотя в идеале подобные данные должны быть в каждом крупном стационаре) и обосновывают выбор тех или иных антибиотиков (табл. 1).
Таблица 1
Сравнительная чувствительность к антибиотикам внутригоспитальных штаммов, изученных в рамках программы «Micromax»
| Антибиотик | P.aeruginosa, Acinetabacter spp. | E.coli | Klebsiella spp. | Proteus spp. | Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Morganella, Providencia spp. |
|
Пиперациллин/тазобактам |
71 |
97 |
83 |
99 |
79 |
|
Цефтазидим |
71 |
95 |
69 |
97 |
79 |
|
Цефтриаксон |
37 |
87 |
60 |
90 |
76 |
|
Цефепим |
74 |
97 |
84 |
97 |
89 |
|
Имипенем |
86 |
100 |
100 |
100 |
97 |
|
Ципрофлоксацин |
61 |
88 |
86 |
85 |
91 |
Из представленных данных видно, что наибольшей устойчивостью к «мощным» антибиотикам обладают неферментирующие микроорганизмы, что связано с многообразием формируемых ими механизмов резистентности (широкий «набор» плазмидных и хромосомных β-лактамаз, снижение проницаемости микробной клетки, активное выведение из нее антибиотиков — multidrug efflux pump).
Подтверждена низкая активность цефтриаксона против неферментирующих патогенов, их постоянно нарастающая устойчивость к ципрофлоксацину. Устойчивость Р. aeruginosa к β-лактамным антибиотикам, связанная с продукцией β-лактамаз класса А (угнетаемых ингибиторами β-лактамаз), встречается не часто, вследствие этого защищенные пенициллины имеют лишь незначительные преимущества в сравнении с незащищенными. Пенициллины в комбинации с ингибиторами β-лактамаз также недостаточно защищены от хромосомных β-лактамаз Enterobacter spp. и плазмидных ферментов расширенного спектра, поэтому по данным зарубежных авторов, эти пенициллины наиболее известны как компоненты комбинации с аминогликозидами.
Суду по приведенным данным, при планировании эмпирической терапии инфекций, вызванных неферментирующими микроорганизмами, приоритетными антибиотиками служат карбапенемы и цефепим. В то же время их лидерство является «усредненным», и в отдельных стационарах лучшие результаты может дать применение цефтазидима или того же пиперациллин/тазобактама (опять к вопросу о крайней необходимости локальных эпидемиологических данных).
Основной причиной устойчивости Klebsiella spp. к антибиотикам является продукция β-лактамаз расширенного спектра класса А (ЕSRL), против которых особенно беззащитны цефалоспорины III поколения, и лишь отчасти устойчивы цефалоспорины IV поколения и защищенные пенициллины. Характерной особенностью Enterobacter spp. и объединенных с ними других представителей семейства Enterobacteriaceae является наличие индуцибельных хромосомных β-лактамаз класса С, не угнетаемых ингибиторами, способных разрушать большинство β-лактамных антибиотиков, кроме цефалоспоринов IV поколения и карбапенемов. В то же время все исследованные препараты были весьма эффективны прогни Е. coli и Proteus spp., за исключением штаммов кишечной палочки, «подозрительных» на продукцию ESRL.
В целом анализ приведенных в табл. 2 данных подтверждает, что и в нашей стране, наиболее «надежными» антибиотиками, способными в значительной части случаев преодолеть множественные механизмы резистентности типичных нозокомиальных грамотрицательных патогенов, являются карбапенемы. Именно они позволяют рассчитывать на близкую к 100% эрадикацию возбудителей в рамках монотерапии, кроме случаев идентификации или подозрения на синегнойную инфекцию. Полученные данные убедительно подтверждают мнение о том, что именно последняя - наиболее серьезное показание для комбинированного применения антибактериальных средств.
Таблица 2
Суточные дозы цефалоспоринов при лечении нозокомиальных инфекций (M. Halpern, и соавт., 1997)
| Суточные дозы (г) при инфекциях | |||||
| Антибиотик |
нижних
дыхательных
путей
|
мочевы-
водящих
путей
|
кожи
и
мягких
тканей
| септицемии |
фебрильной
нейтропении
|
|
Цефепим Цефтазидим Цефотаксим Цефтриаксон |
2 3 5 2 |
1,5 1,5 2 1 |
2 3 6 2 |
4 6 4 4 |
6 6 8 2 |
Из антибиотиков группы цефалоспоринов выделяется препарат цефепим (максипим) — базовый цефалоспорин IV поколения, всесторонняя информация по которому сконцентрирована в специальном выпуске «Journal of Chemotherapy, 1996, Vol.2, Supp. 2» и которому посвящены 9-й и 11-й номера журнала «Антибиотики и химиотерапия» за 1999 и 2001 годы. Он превосходит цефалоспорины предыдущей генерации по широте спектра в отношении грамположительных аэробных патогенов, устойчивости к разным типам β-лактамаз грамотрицательных микроорганизмов. Это обусловливает наилучшие показатели его МИК для последних и соответственно экономически выгодные режимы дозирования (табл. 2), как правило, эффективен на фоне резистентности к цефалоспоринам III поколения.
Среди штаммов неферментирующих микроорганизмов (Pseudomonas spp., Acinetobacter spp.), характеризующихся высоким уровнем устойчивости ко всем антибиотикам, высокорезистентны к цефепиму только около 7% (для сравнения, к цефтазидиму — 17%). Рассматривая цефепим как вполне достойного претендента для монотерапии тяжелых инфекций (табл. 3), следует учитывать, что он не влияет на анаэробы и при малейшем подозрении на их наличие требуется его сочетание с антианаэробным средством.
Еще одна ситуация, когда целесообразно использовать цефепим в комбинаций с аминогликозидами или фторхинолонами — это инфекции, вызванные P. aeruginosa. Положительные свойства цефалоспоринов IV поколения в еще большей степени присущи карбапенемам, причем они имеют выраженную антианаэробную активность и являются наиболее сбалансированными средствами монотерапии тяжелых нозокомиальных инфекций.
Таблица 3
Вероятная клиническая эффективность цефалоспоринов* при нозокомиальных инфекциях (М.Т. Halpern и соавт., 1997)
| Антибиотик | Нозокомиальная инфекция | ||||
| Пневмония |
Кожа/
мягкие
ткани
|
Мочевыво-
дящие пути
|
Бактерие-
мия
|
Нейтропе-
ния
| |
|
Цефепим Цефтазидим Цефтриаксон Цефотаксим |
0,78 0,84 0,65 0,63 |
0,84 0,80 0,71 0,65 |
0,89 0,83 0,76 0,90 |
0,71 0,62 0,77 0,77 |
0,75 0,57 0,63 0,77 |
* Базируется па данных US FDA или результатах мета-анализа.
Первым и до сих пор наиболее клинически значимым карбапенемом является имипенем (имипенем/циластатин), известный в нашей стране под коммерческим названием тиенам. Накапливается также положительный опыт использования меропенема (меронем). Оба препарата обладают принципиально сходным и наиболее широким спектром антимикробной активности не только среди β-лактамов, но и среди антибиотиков других классов. Они проявляют активность, в том числе постантибиотическую, против большинства клинически значимых грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. К ним природно устойчивы метициллинрезистентные стафилококки, Enterococcus faecium, Stenotrорhomonas maltophilia, причем последний имеет пока ограниченное значение в клинической практике.
Примечательно, что имеются данные о прямом стимулирующем эффекте имипинема и меропенема на бактерицидную активность фагоцитов. Из других антибиотиков подобные свойства выявлены только у цефалоспоринов III поколения цефотаксима и цефодизима, причем последний в России практически не применяется.
Некоторые различия в антимикробной активности имипенема (выше грамположительная активность) и меропенема (выше грамотрицательная активность) in vitro имеют клиническое значение в ограниченном числе случаев. Возможно, что при инфекциях, вызванных пенициллин- и цефалоспоринрезистентными пневмококками, предпочтительнее имипенем.
В то же время, меропенем умеренно активен против Burkholderia cepacia (у больных муковисцидозом), который не чувствителен к имипенему. Кроме того, в нашей стране имипенем имеет существенно больший период клинического использования, чем меропенем, что может объяснять несколько большую частоту встречаемости резистентных к имипенему штаммов P. aeruginosa (табл. 4). В основе этого различия лежит утрата поринового белка OprD, «специфичного» дня имипенема, тогда как транспорт меропинема может осуществляться и через другие пориновые белки.
Доказано также, что у меропенема отсутствует просудорожная активность, что может давать ему преимущества при инфекциях ЦНС (менингит, менингоэнцефалит), особенно когда есть необходимость в его высоких (до 6 г) суточных дозах. Просудорожная активность имипенема реальна при превышении его обычных доз (3-4 г/сутки) у больных с патологией ЦНС и почек. Важно, что в обычных дозах карбапенемы редко нарушают нормальную микрофлору.
Таблица 4
Сравнительная активность антибиотиков против Р. aeruginosa в ОИТ у больных с предшествующей антибактериальной терапией (С. В. Сидоренко и соавт., 1999)
|
Антибиотики |
% штаммов* |
мкг/мл | |||
|
S |
I |
R |
МИК50 |
МИК90 | |
|
Меропенем Имипенем Цефтазидим Цефепим Пиперациллин/тазобактам Ципрофлоксацин Гентамицин Амикацин |
82 81 45 53 40 55 39 89 |
9 4 18 31 15 1 1 1 |
9 15 37 16 45 44 60 10 |
2 2 16 8 64 0,5 256 4 |
8 16 64 32 256 64 256 32 |
* S — чувствительные, I — промежуточные, R — устойчивые штаммы.
В целом имипенем и меропенем весьма близки по своим характеристикам и некоторые другие их особенности, выявленные in vitro, не имеют принципиального клинического значения. Объективные подтверждения этому получены и крупном международном исследовании «MYSTIC» (Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection) (табл. 5). В ряде статей, опубликованных в отечественной литературе, также подчеркивается равная клиническая и микробиологическая эффективность обоих препаратов при тяжелых инфекциях.
Таблица 5
Чувствительность in vitro (%) грамположительных и грамотрицательных нозокомиальных патогенов к карбапенемам (Pfaller, Jones, 2000)
|
Антибиотики |
Америка |
Европа |
|
Мероненем Имипенем Цефотаксим Цефтазидим Цефоперазон Пиперациллин/тазобактам Ципрофлоксацин Гентамицин |
96 95 84 86 92 88 83 89 |
89 88 61 71 76 74 71 69 |
При ряде инфекций — эндокардите, менингите, остеомиелите, абсцессах — наблюдается высокий инокулюм (заражающая доза), когда число колоний патогенных микроорганизмов достигает 109—10¹° на грамм ткани или миллилитр биологической жидкости.
В то же время лабораторная оценки активности антибиотиков осуществляется при «стандартном инокулюме» — 105. С этих позиций очень показательны данные о влиянии инокулюма на чувствительность грамотрицательных бактерий к карбапенемам и другим антимикробным препаратам. Установлено, что МИК и чувствительность к меропенему продуцентов ESBL и АmрС ферментов практически не изменяются при инокулюме 105 и 107, тогда как МИК пиперациллин/тазобактама, цефалоспоринов III поколения, а также цефепима, считающегося сравнительно устойчивым к большинству β-лактамаз, возрастают в десятки раз.
Выявлено также, что интенсивность гидролизующего эффекта разных ESHL может существенно различаться (понятно, что рассчитывать на подобную информацию в рутинной клинической работе не приходится). На этом основании выражается сомнение по поводу того, что какие-либо β-лактатные антибиотики, кроме карбапенемов, целесообразно использовать при подозрении на ESBL-продуцирующие патогены.
Завершая опенку двух антибиотиков-лидеров, обращаем внимание на некоторые моменты, которые упоминаются в научной литературе. Об их практическом значении каждый клиницист может сделать следующие выводы:
- более 40% импенем-резисторных штаммов P. aeruginosa сохраняют свою чувствительность к меропенему;
- меропенем лучше растворяемся в воде (1 г в 20 мл);
- меропенем можно вводить болюсом в течение 3-5 мин, что может иметь значение при использовании в домашних условиях (муковисцидоз, нейтропения) и при необходимости ограничения «водной нагрузки» (левожелудочковая, почечная недостаточность);
- меропенем реже вызывает тошноту и рвоту, что особенно актуально у нейтропеничных пациентов;
- активность меропенема пpaктически не снижается в кислой среде воспаленных тканей, тогда как МИК имипенема против, например В. fragilis возрастает в 10 раз при изменении pH с 6,8 до 5,5;
- при почечной недостаточности, когда Т0,5 карбапенемов увеличивается в 2 раза, возникает опасность кумуляции циластатина, Т0,5 которого возрастает в 10 раз;
- при необходимости суточная доза меропинема может быть увеличена до 6 г.
В последние годы класс карбапенемовых антибиотиков постоянно расширяется и включает в себя панипенем, биапенем, эртапенем, фаропенем, а также ряд новых соединений «доклинического» уровня. Не все из указанных карбапенемов получили широкое распространение (например, панипенем и биапенем используются только в Японии), но важно, что все они выгодно отличаются от антибиотиков других классов не только ультрашироким спектром антимикробного действия, но и устойчивостью к различным типам β-лактамаз, что позволяет с успехом применять их для эмпирической монотерапии серьезных инфекций. Принципиально важно, что создаются оральные лекарственные формы карбапенемов (санфетринем, фаропенем), способные в перспективе изменить подходы к лечению не только нозокомиальных, но и внебольничных инфекций.
Следует подчеркнуть, что современные β-лактамные антибиотики имеют высокий индекс безопасности и серьезные опасения вызывают лишь их аллергизирующие свойства. Перекрестная аллергенность между разными группами β-лактамов неполная (например, между пенициллинами и цефалоспоринами в 5-15% случаев). Тем не менее у лиц с аллергией к этим антибиотикам безопаснее монобактам азтреонам (азактам). Его спектр ограничивается грамотрицательными аэробными и факультативными анаэробными бактериями (к нему малочувствительны продуценты ESBL), в связи с чем при интраабдоминальных инфекциях и вообще при риске присоединения анаэробов азтреонам следует сочетать с линкосамидами (клиндамицин, линкомицин). Последние обладают бактериостатической активностью и воздействуют также на аэробные грамположительные бактерии, включая многие штаммы стафилококка.
Другое антианаэробное средство - метронидазол, характеризующийся бактерицидным эффектом против большинства грамотрицательных бацилл. Он (в противоположность линкосамидам) эффективен у пациентов с клостридиальным колитом. Следует подчеркнуть, что совершенно необоснованно мнение о существенном снижении активности метронидазола в связи с его многолетним интенсивным использованием. Это подтверждает крупное сравнительное исследование «антианаэробных» препаратов, проведенное в 1992-1997 гг. в США и Канаде (табл. 6). Подчеркивается, что именно к метронидазолу и имипенему реже всего развивается устойчивость анаэробов, кроме того, устойчивость штаммов снижается при комбинировании антибиотиков группы пенициллина с любым из известных ингибиторов β-лактамаз.
Таблица 6
Активность антибиотиков (%) против анаэробных микроорганизмов (A.Labbe et al., 1997)
|
Clostridium spp. |
Fusobacterium spp. |
Prevotella sрр. |
Bacteroides group |
Bacteroides fragilis |
|
Пенициллин G | ||||
|
98 |
98 |
79 |
14 |
6 |
|
Пиперациллин | ||||
|
99 |
98 |
99 |
77 |
87 |
|
Пиперациллин/тазобактам | ||||
|
100 |
100 |
100 |
98 |
100 |
|
Тикарциллин/клавулановая кислота | ||||
|
100 |
100 |
100 |
92 |
99 |
|
Цефокситин | ||||
|
88 |
100 |
100 |
75 |
95 |
|
Имипенем | ||||
|
100 |
100 |
100 |
100 |
99 |
|
Клиндамицин | ||||
|
87 |
97 |
97 |
89 |
92 |
|
Метронидазол | ||||
|
100 |
100 |
100 |
100 |
100 |
Как уже упоминалось, сочетание клиндамицина или метронидазола с цефалоспоринами или аминогликозидами относится к наиболее распространенным режимам комбинированной антибиотикотерапии. Аминогликозиды могут быть активными против грамотрицательных микроорганизмов, которые продуцируют β-лактамазы и резистентны к β-лактамам.
К сожалению, все аминогликозиды имеют небольшую терапевтическую широту, они нефро- и ототоксичны, что обусловливает необходимость фармакокинетического мониторинга. Они плохо проникают в ткани, в частности бронхолегочной системы и поджелудочной железы, их бактерицидная активность уменьшается при низких значениях pH в кислой среде воспаленных тканей. К некоторым из них особенно гентамицину, много устойчивых штаммов в ОИТ.
Не следует забывать о хинолонах, фторированные производные которых могут быть выгодной альтернативой аминогликозидам у лиц с почечной недостаточностью, а также показаны при аллергии к β-лактамным антибиотикам. В целом по антимикробному спектру против грамотрицательных бактерий ципрофлоксацин вполне сопоставим с аминогликозидами. Фторхинолоны пользуются все большей популярностью при лечении нозокомиальных инфекций, их доля в зарубежных госпиталях превышает 15% всех антимикробных средств, причем в связи с высокой эффективностью их нередко называют «антибиотиками».
Наиболее распространены в России производные хинолона II поколения. Норфлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, особенно ципрофлоксацин, активны и клинически эффективны против грамотрицательных микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae, метициллинчувствительных стафилококков, а также внутриклеточных (атипичных) возбудителей, хотя все чаще описываются резистентные к ним штаммы P. aeruginosa. Они характеризуются меньшей по сравнению с β-лактамами, активностью в отношении пневмококков, но выраженность их действия не зависит от вида штаммов пенициллинчувствительные или пенициллинрезистентные. Их бактерицидный эффект формируется быстрее (действуют как на растущие, так и «стационарные» бактерии) и уже в течение 24 ч они подавляют 99% чувствительных S. pneumoniae. Фторхинолоны II поколения мало активны против клостридий и бактероидов.
Фторхинолоны обладают оригинальным механизмом действия (ингибируют фермент ДНК-гиразу бактерий) и, несмотря на сравнительно быстрое формирование к ним микробной резистентности, могут подавлять патогены, устойчивые к аминогликозидам. В ряде наблюдений, в которых сравнивали активность различных противомикробных препаратов против грамотрицательных нозокомиальных бактерий, подчеркивается близость эффектов ципрофлоксацина и таких мощных антибиотиков, как цефтазидим, цефепим, имипенем, в том числе против штаммов Enterobacteriaceae, продуцирующих ESBL.
Более того, по отдельным данным ципрофлоксацин может превосходить эти антибиотики по активности против S. maltophilia, актуального возбудителя пневмоний у больных со сниженным иммунитетом. Примечательно, что к фторхинолонам не описано развитие резистентности атипичных патогенов.
In vitro показан синергизм бактерицидного действия ципрофлоксацина с β-лактамами (и аминогликозидами) против Enterobacteriaceae и Р. aeruginosa, причем подчеркивается, что в концентрациях, не ниже МИК для каждого из компонентов антибактериальной комбинации. Иными словами, используя ципрофлоксацин как замену аминогликозидам в сочетаний с β-лактамными антибиотиками для лечения серьезных инфекций, следует предусмотреть введение препаратов в полных дозах. Предполагается, что указанный синергизм может объясняться усилением проникновения β-лактамов в микробную клетку в присутствии хинолонов, причем в этих условиях наблюдается возрастание индукции β-лактамаз.
Учитывая все возрастающую роль грамположительных патогенов, большие надежды в лечении нозокомиальных инфекций возлагаются на фторхинолоны III поколения. К сожалению, в отношении первых из них, названных «антипневмококковыми», — тровафлоксацина (мрован), гренафлоксацина (раксар) — регистрация в России отменена в связи со случаями серьезных нежелательных явлений — соответственно, гепатотоксичности и фатальных аритмий.
На разных фазах клинических исследовании находятся гатифлоксациин, гемифлоксацин, клинафлоксацин и некоторые другие, причем с 2000 г. в нашей стране разрешены к клиническому применению препараты широкого спектра действия, моксифлоксацин (авелокс) (его детальная характеристика представлена в журнале «Инфекции и антимикробная терапия», 2000, №4) и левофлоксацин (таваник). Они обладают повышенной активностью против пневмококков (отсюда и название — «респираторные» фторхинолоны), сопоставимы с ципрофлоксацином против Enterobacteriacaea, за счет лучшего проникновения в эукариотические клетки — против атипичных микроорганизмов, а моксифлоксацин отличается также высокой антианаэробной активностью.
Выявлена более энергичная динамика бактерицидного эффекта левофлоксацина по сравнению с ванкомицином против стафилококков, в том числе метициллинрезистентных штаммов, интенсивное проникновение фторхинолона в формируемые стафилококками биопленки. У названных фторхинолонов улучшенные фармакокинетические показатели, например биодоступность левофлоксацина при приеме внутрь, составляет около 100%. Удобный режим введения — 1 раз в сутки и наличие энтеральной и парентеральной лекарственных форм делает указанные препараты «идеальными» для ступенчатой тактики лечения. Все сказанное может определить широкие перспективы их клинического использования. В то же время очевидно, что потребуется время для уточнения показании и профиля безопасности новых препаратов, и в ближайшие годы в госпитальной практике будут по-прежнему доминировать ципрофлоксацин и другие «классические» фторхинолоны.
Применение ципрофлоксацина оправдано с позиций «оздоровления» внутрибольничной флоры, в частности, снижения частоты энтерококковых инфекций, крайне резистентных к антибиотикам. Сами фторхинолоны реальным антиэнтерококковым эффектом не обладают, однако в отличие от широкоспектровых цефалоспоринов или карбапенемов не являются факторами риска распространения Е. faecium и, особенно, Е. faecalis. Поэтому рекомендуется периодическая «замена» цефалоспоринов на фторхинолоны, значительно уменьшающая частоту выявления изолятов энтерококков в стационарах.
Важным условием эффективности антибактериальных средств является правильное дозирование, учитывающее особенности их фармакодинамики и фармакокинетики (табл. 7). По этим особенностям антибиотики можно подразделить на две основные группы:
1) препараты, бактерицидный эффект которых прямо зависит от их концентрации в крови (аминогликозиды, фторхинолоны);
2) антибиотики, не имеющие подобной зависимости (β-лактамы, макролиды).
Таблица 7
Фармакодинамические особенности эффекта антибиотиков (D. Andes, W. Craig, 1998)
|
Антибиотики |
Бактерицидный эффект |
Постантибиотический эффект |
Показатель эффективности |
|
Пенициллины Цефалоспорины Карбапенемы Клиндамицин Макролиды |
Зависит от времени превышения МИК в крови |
Непродолжительный |
Время > МИК |
|
Аминогликозиды Фторхинолоны |
Зависит от концентрации в крови |
Длительный |
Пик / МИК или ППК / МИК |
|
Ванкомицин Азитромицин Тетрациклины |
Зависит от времени превышения МИК в крови |
Длительный |
ППК/МИК |
* Объяснения в тексте.
Бактерицидный эффект последних в концентрации выше МИК зависит от длительности воздействия антибиотика, а не от его концентрации. Бактерия будет убита как при очень высокой концентрации препарата, так и при концентрации, едва превышающей МИК, но эффект антибиотика тем сильнее, чем дольше он действует на бактерию. Поскольку после введения препарата его концентрация в крови изменяется, для оценки эффективности антибиотика важно, в течение какого срока его концентрация в крови превышает величину МИК для данного патогена. Этот срок называют «время превышения МИК» и обычно выражают в процентах от длительности междозового интервала (интервал дозирования).
Предполагается, что в оставшееся между введениями время антибиотики в суб-МИК концентрациях, уже не оказывая выраженного бактерицидного действия (хотя «killing» проявляется до 1/16 МИК), могут изменять физико-химические характеристики бактерий, архитектонику их поверхностных структур, снижая тем самым некоторые факторы их вирулентности.
Таким образом, для эффективности пенициллинов и цефалоспоринов определяющим является частота введения, учитывающая их фармакокинетику и обусловливающая превышение их МИК в отношении чувствительных микроорганизмов в 2—4 и более раз (особенно при сепсисе и менингите), и ее сохранение в течение не менее 40% от междозового интервала для пенициллинов и ≥50% для цефалоспоринов.
Зайцев А.А.
