Принципы современной антибактериальной терапии. Часть I

04 Марта в 9:19 3198 0


Хирургические инфекции являются проявлением сложных процессов взаимодействия макро- и микроорганизмов, отражающих возникновение и прогрессирование благоприятных условий для размножения и распространения патогенных микроорганизмов. Патологическое значение таких процессов серьезно усугубляется пребыванием больного в стационаре, особенно в отделении интенсивной терапии (ОИТ), поскольку каждый стационар представляет собой искусственный резервуар, в котором сконцентрированы этиологические и патофизиологические факторы инфекции. Последние полностью соответствуют критериям внутригоспитальных или нозокомиальных инфекций, лечение которых составляет одну из наиболее сложных проблем современной медицины. 

В последние годы в отечественной литературе приведены объемные обзорные данные, показывающие особенности эпидемиологии, патогенеза и контроля различных нозокомиальных инфекций. Подчеркнем лишь, что несмотря па постоянное совершенствование диагностических методов, расширение «агрессивной» тактики немедикаментозного лечения и спектра антибактериальных препаратов, летальность при интраабдоминальных инфекциях, тяжелых пневмониях, осложненных инфекциях мочевыводящих путей, сепсисе остается чрезвычайно высокой, особенно в группах риска. 

Считается, что к нозокомиальной инфекции можно отнести следующие случаи:
  • если инфекция развилась через 48 ч и более после поступления больного в стационар; 
  • если пациент повторно поступает в лечебное учреждение с установленной инфекцией, явившейся следствием предыдущей госпитализации. 
Учитывая эмпирический характер антибактериального лечения по крайней мере в первые его дни, чрезвычайно важно ориентироваться на представления о преобладающих при внутригоспитальных инфекциях возбудителях и их динамике (табл. 1). 

Считается, что на ранних этапах заболеваний больные поражаются специфическими возбудителями (так называемыми «основными» микроорганизмами), к которым относятся грамотрицательные бактерии — Enterobacter spp., E.coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Scrratia spp., H. influenzae, и грамположительные микроорганизмы — метициллин-чувствительные S. aureus и S. pneumoniae. В более поздние сроки (через 5-7 дней) у больных может быть инфицирование теми же «основными» микроорганизмами. Однако (в зависимости от факторов риска) велика вероятность наличия наиболее резистентных к антибиотикам неферментирующих бактерий (виды Pseudomonas, Acinetobacter) и метициллин-резистентного S. aureus и S. epidermidis, ряда видов энтерококков, а также дополнительных возбудителей, например, анаэробов или легионелл. Как правило, этиология хирургической и (в целом) нозокомиальной инфекции коррелирует с ее локализацией. 

Таблица 1
Основные возбудители внутригоспитальных инфекций (R. Jones, 1996)

Локализация инфекции

Возбудители

Частота (%)*

Пневмония

P. aeruginosa

S. aureus

Enterobacter spp.

17 (12)

16 (13)

11 (9)

Мочевыводящие пути

E.coli

Enterococci

P. aeruginosa

26 (32)

16 (14)

12 (12)

Раневая инфекция

S. aureus

Enterococci

S.epidermidis.

17 (18)

13 (11)

12 (6)

Бактериемия

S. epidermidis

S. aureus

Enterococci

27 (10)

16 (14)

8 (6)

В СРЕДНЕМ

E.coli

Enterococci

P. aeruginosa

S. aureus

S. epidermidis

Enterobacter spp.

16 (23)

12 (11)

11 (10)

10 (9)

9 (4)

7 (5)

* По данным National Nosocomial Infections Surveillance System, США, на 1990 г. (в скобках — на 1980 г.). 

Более 80% всех нозокомиальных инфекций имеют эндогенное происхождение, т. е. вызываются микроорганизмами, которые колонизировали пациента до его поступления в стационар. После госпитализации, особенно в ОИТ, неизбежно происходит колонизация кожи и слизистых оболочек госпитальными штаммами микроорганизмов (в том числе — от медицинского персонала). Особенность этих штаммов заключается в приобретении непредсказуемой антибиотикорезистентности в соответствии со сложившейся практикой применения антимикробных препаратов в данном учреждении. 

К экзогенным факторам риска нозокомиальных инфекций (т. е. факторам, способствующим переходу колонизации и инфекцию) относятся: 
  • медицинский инструментарий (различные катетеры, аппараты искусственной вентиляции легких и др.); 
  • терапевтические мероприятия (в первую очередь применение антибактериальных средств, иммуносупрессивная терапия, гемотрансфузии); 
  • хирургические манипуляции. 
Примечательно, что даже при оптимальной организации лечебного процесса в стационаре показана возможность снижения количества нозокомиальных инфекций только на 30%. Применение антибиотиков с целью профилактики таких инфекций оказалось неэффективным и более того, можно считать доказанным, что развитие устойчивости к антибиотикам неизбежно и связано как раз с их широким, часто нерациональным применением. Именно популярность схем комбинированной антибиотикотерапии, особенно на основе широкоспектровых цефалоспоринов III поколения, обусловила появление прежде редко встречавшихся в клинической практике Enterococcus faecium, Stenotrophomonas maltophilia, Flavobacterium spp. и некоторых других бактерий, увеличение частоты грибкового сепсиса. 

Обращает на себя внимание, что, по данным середины 90-х годов, наибольший рост встречаемости при госпитальных инфекциях отмечался для S. aureus — на 22%, и неферментирующих возбудителей P. aeruginosa и А. baumannii — на 16 и 14% соответственно. 

Иными словами, есть тенденция к изменению этиологической структуры инфекций и повышению роли грамположительных мультирезистентных микроорганизмов. Это ставит задачу при определении тактики антимикробной терапии предусмотреть использование препаратов или их комбинаций, захватывающих нe только традиционно распространенную грамотрицательную флору. 

В свою очередь все большее беспокойство вызывают многообразные механизмы антибиотикорезистентности последней, в частности, приобретенная ими способность продуцировать новые виды β-лактамаз, против которых беззащитны многие из ранее активных антибактериальных средств. Особый пессимизм вызывают возможности борьбы с такими грамотрицательными микроорганизмами, как Acinetobacter spp., P. aeruginosa, S. maltophilia. 

Чувствительность штамма бактерии к данному антибиотику обычно выражают в величине минимальной ингибирующей концентрации (МИК), при которой антибиотик еще подавляет рост микроорганизмов in vitro. В клинической практике штамм считается устойчивым (резистентным) к антибактериальному препарату, если величина МИК превышает некий заранее установленный порог. Если величина МИК меньше или равна пороговой концентрации, то штамм бактерий считается чувствительным к данному антибиотику. Следует помнить, что установленная in vitro резистентность в клинической практике иногда может быть преодолена увеличением дозы антибиотика. 

Обычно при госпитальных инфекциях из-за тяжести состояния больного нельзя ждать идентификации возбудителя. Как же следует в современных условиях планировать эмпирическую антибактериальную терапию? На этот вопрос в использовании современной микробиологической диагностики, мониторинге этиологической структуры инфекций и антибиотикорезистентности их возбудителей в каждом конкретном учреждении. Причем сформулированные на этой основе рекомендации имеют лишь локальное значение и не должны механически переноситься в другие учреждения. Исходя из реалий очевидно, что такой подход - дело будущего. 

Поэтому в наши дни планировать эмпирическую терапию необходимо с учетом общих сведений о свойствах антибиотиков, известных механизмов устойчивости к ним и общих представлений об уровне антибиотикорезистентности в мире и если есть данные — в стране. Естественно, что при таком более «грубом» подходе следует ориентироваться на наиболее сильные препараты и максимально соблюдать режимы их применения, основанные на их фармакодинамических и фармакокинетических свойствах. 

Многоцентровые исследования, проведенные в последние годы в нашей стране (в частности, программа «Micromax»), впервые дают ориентиры предикции вероятных грамотрицательных микроорганизмов и их чувствительности к антибактериальным средствам в стационарах. Как и за рубежом, преобладающими патогенами являются P. aeruginosa, Е. coli, К. pneumoniae (табл. 2), причем суммарно доля наиболее антибиотикорезистентных неферментирующих возбудителей превышает 35%. 

При лечении нозокомиальной инфекции помимо общих принципов антибиотикотерапии, обязательно должны учитываться следующие положения: 
  • следует сразу использовать «сильный» антибиотик внутривенно в достаточной дозе, что значительно снижает летальность и препятствует формированию резистентности; 
  • не должны использоваться заведомо малоэффективные препараты — природные и аминопенициллины, ампиокс, цефалоспорины I поколения, сульфаниламиды (ко-тримоксазол), на фоне лечения которыми летальность приближается к 90%; 
  • во многих случаях достаточно применение одного антибиотика, поскольку преимущества комбинированного лечения доказаны только при синегнойной этиологии заболевания и в некоторых других конкретных ситуациях. 
Таблица 2
Наиболее частые грамотрицательные возбудители нозокомиальных инфекций в ОИТ 

Возбудители

Частота (%)

Продукция ESBL (%)*

P. aeruginosa

28,8

Е. coli

21,4

8,4

К. pneumoniae

16,7

59,4

Р. mirabilis

9,7

20.0

Enterobacter spp.

8,2

25,8

Acinetobacter spp.

7,7

* Частота штаммов, продуцирующих β-лактамазы paсширенного спектра: extended spectrum β-lactamase — ESBL (по данным В. Tomanovich к соавт., 1999); по результатам программы «Micromax» частота штаммов Klebsiella spp. с вероятной продукцией ESBL 64% (разброс по стационарам от 0 до 93%), Е. coli — 27% (8—48%).

Обоснованный клиническим опытом перечень средств, подпадающих под критерии «сильные, парентеральные» антибиотики, представляет собой приведенный ниже набор препаратов, которые по частоте использования можно подразделить на «основные» и «дополнительные». 

Первые включают β-лактамы: цефалоспорины III поколения цефотаксим, цефтриаксон и «антипсевдомонадные» цефтазидим, цефоперазон, IV поколения - цефепим, «защищенные» уреидопенициллины — пиперациллин/тазобактам и карбоксипенициллины — тикарциллин/клавулановая кислота, карбапенемы — имипенем, меровенем, а также антибиотики других групп: аминогликозиды (нетилмицин, амикацин) и фторхинолоны «классические» (ципрофлоксацин) и новые «респираторные» (левофлоксацин, моксифлоксацин). 

В качестве «дополнительных» средств рассматриваются препараты разных групп, показанные при наличии более редких и (или) резистентных возбудителей: гликопептиды ванкомицин и тейкопланин и представитель оксалидиполов линезолид, антианаэробные средства метронидазол, клиндамицин (последний активен также против стафило- и стрептококков); парентеральные макролиды, эффективные в отношении легионеллы — эритромицин, спирамицин, кларитромицин; противогрибковые средства для лечения системных микозов — флуконазол, амфотерицин В и его липосомальные формы; β-лактамный антибиотик (монобактам) с узкой грамотрицательной активностью - азтреонам. 


Поскольку основу антибиотикотерапии нозокомиальных инфекций составляют β-лактамные антибиотики, следует хотя бы принципиально оценить их устойчивость к основным типам β-лактамаз (табл. 3), выработка которых во многом определяет успехи или неудачи лечения. 

Таблица 3
Чувствительность β-лактамных антибиотиков к β-лактамазам (С. В. Сидоренко и соавт. 1996)
АнтибиотикиПлазмидные бета-лактамазыХромосомные бета-лактамазы
Широкого спектраРасширенного спектра
Пенициллины
Ингибиторы β-лактамаз
Цефалоспорины I
Цефалоспорины II Цефалоспорины III
Цефалоспорины IV
Карбапенемы
Разрушаются
Угнетают
Разрушаются
Стабильны*
Стабильны
Стабильны Стабильны
Разрушаются
Угнетают*
Разрушаются
Разрушаются
Разрушаются
Частично стабильны Стабильны
Разрушаются
Не угнетают
Разрушаются
Разрушаются
Разрушаются
Стабильны
Стабильны
* Для отдельных антибиотиков и ферментов описаны исключения.

Первая β-лактамаза была описана в 1940 г., еще до начала клинического использования пенициллина. В настоящее время насчитывается около 200 типов β-лактамаз. Особые проблемы создает способность грамотрицательных микроорганизмов продуцировать хромосомные β-лактамазы класса С (АmрС) и плазмидные β-лактамазы расширенного спектра (ESBL) класса А. Первые возникают при мутациях в генах, регулирующих скорость синтеза ферментов, когда происходит «отключение» (депрессия) их тормозящей функции и начинается гиперпродукция β-лактамаз класса С. Наиболее энергичная селекция мутантных штаммов происходит на фоне интенсивного применения цефалоспоринов III поколения, которые наряду с карбапенемами и пинициллинами служат наиболее сильными индукторами этих ферментов (табл. 4).

Надо подчеркнуть, что сама по себе индукция АmрС β-лактамаз некоторыми антибиотиками не подразумевает проблем при их замене на другие препараты, поскольку гиперпродукция ферментов не проявляется после удаления индуктора (выведения антибиотика из организма). В то же время в комбинации с сильным индуктором может снижаться активность других «незащищенных» антибактериальных средств.

Таблица 4
«Индуцибельный потенциал» антибиотиков в концентрациях, ниже максимально ингибирующих (МИК) (R. Jones, 1997)

Индуцибельный потенциал

«Иерархия» антибиотиков

Наибольший

Кэрбапенемы

Аминопенициллины

Карбоксипенициллины

Уреидопенициллины

Цефалоспорины I-III поколений

Ингибиторы β-лактамаз

Цефалоспорины IV поколения

Наименьший

Монобактамы


ESBL являются мутантами плазмидопосредованных β-лактамаз класса А, отличающихся от них единичными аминокислотными заменами. Они способны гидролизовать пенициллины и цефалоспорины всех генераций. Их появлению также способствовало распространение в клиниках цефалоспоринов III поколения и сейчас число типов ESBL превысило 70. Основное различие между двумя рассматриваемыми группами β-лактамаз заключается в том, что первые устойчивы, a ESBL частично чувствительны к наиболее известным ингибиторам β-лактамаз (клавулановой кислоте, сульбактаму, тазобактаму). 

Вообще данные о сравнительной «анти-β-лактамазной» активности ингибиторов противоречив, но, по-видимому, в клинических условиях их можно считать приблизительно равноэффективными. Обычно результативность их применения определяется набором β-лактамаз, вырабатываемых микроорганизмом. Важно другое: помимо патентованных защищенных препаратов (ампициллин/сульбактам, амоксициллин/клавулановая кислота, пиперациллин/тазобактам) их можно применять в сочетаниях практически с любыми пенициллиновыми антибиотиками, что отчетливо повышает эффективность лечения аэробных грамотрицательных и анаэробных инфекций (при сочетании с цефалоспоринами выраженного эффекта не наблюдается). 

Ингибиторы β-лактамаз потенциируют действие пенициллинов не только за счет так называемого «суицидного ингибирования», но и антиинокуляционного эффекта и усиления бактерицидного действия полиморфноядерных нейтрофилов. На примере клавулановой кислоты показано, что у ингибиторов есть «пост-β-лактамазотормозное» действие (не путать с постантибиотическим эффектом антибиотиков), которое может сохраняться в отношении некоторых патогенов до 5-15 ч после снижения их концентрации в крови ниже той, в которой они активны in vitro. 

Проблемы оптимизации антибактериальной терапии связаны не только с тем, что многие возбудители госпитальных инфекций характеризуются высоким уровнем и сложными механизмами резистентности. Частота устойчивости и ее механизмы могут существенно отличаться в стационарах, расположенных даже в одном городе. Например, в Москве в Городской клинической больнице им. С.П.Боткина и в Медицинском центре при Президенте РФ среди изученных штаммов Klebsiella spp. вероятная продуция ESВL выявлена в 93 и 0% соответственно. 

Эффективность антибактериальной терапии во многом зависит от соответствия ее режима (комбинированного или с помощью одного препарата) виду и тяжести инфекции. «Золотым стандартом» комбинированного антимикробного лечения госпитальной инфекции считается сочетание β-лактамного и аминогликозидного антибиотиков, нередко с добавлением метронидазола. Альтернативным вариантом является сочетание β-лактама с клиндамицином и (или) с фторхинолоном, чаще всего ципрофлоксацином. 

Из β-лактамов в зарубежных исследованиях дается высокая оценка цефамицинам II поколения — цефокситину и цефотетану, которые активны против β-лактамазопродуцирующих стафилококков, многих грамотрицательных бактерий и, что важно, анаэробов (к сожалению, в России эти препараты распространения не получили). Более высокая грамотрицательная активность характерна для цефалоспоринов III поколения, в частности цефтазидима, обладающего хорошим антипсевдомонадным эффектом. Подобные сочетания направлены на расписание спектра антимикробного действия, что чрезвычайно актуально при эмпирическом подходе к лечению, имеют еще ряд достоинств (табл. 5). В то же время комбинации увеличивают вероятность осложнений, риск несовместности лекарств, особенно в условиях интенсивной терапии, когда и так применяется большой набор сильнодействующих разноплановых средств, способных усугубить полиорганную недостаточность. 

Таблица 5
Достоинства разных режимов антибактериальной тирании

Комбинированная терапия

Монотерапия

  • Более широкий спектр антимикробной ак­тивности
  • Синергизм в отношении слабочувствительных микроорганизмов
  • Предотвращение развития вторичной резистентности во время лечения
  • Меньший риск развития суперинфекции

  • Уменьшение риска неадекватного взаимо­действия антибиотиков
  • Уменьшение риска нежелательных взаимо­действий антибиотиков с другими лекарст­вами
  • Уменьшение риска токсических влияний (аминогликозиды)
  • Уменьшенне стоимости лечения


В первой половине 90-х годов среди средств антибактериального лечения тяжелых нозокомиальных инфекций, в частности в ОИТ, преобладали цефалоспорины III поколения, доля которых, по данным многоцентрового исследования в 1500 стационарах Европы и США, составляла 23%. В настоящее время наблюдается отчетливое снижение их эффективности. В табл. 6 представлен фрагмент клинических данных, иллюстрирующих не только возрастание уровня устойчивости микроорганизмов к указанным антибиотикам, но и возможность ее быстрого формирования непосредственно в процессе лечения. 

Таблица 6
Развитие резистентности Enterobacter spp. в процессе антибиотикотерапии

Антибиотики

МИК до лечения (мкг/мл)

МИК после лечения (мкг/мл)

Время развития резистентности (дни)

Цефотаксим

<4

>32

16

Цефтазидим

<2

>16

18

Цефтазидим

<2

>16

5

Цефотаксим

<4

>32

6

Цефотаксим

8

32

7


В качестве основных причин снижения эффективности цефапосноринов III поколения считается: 

1. возрастание при нозокомиальных инфекциях роли грамположительных микроорганизмов, сравнительно устойчивых к этим антибиотикам; 

2. гиперпродукция грамотрицательными бактериями хромосомных β-лактамаз класса С; 

3. выработка ими плазмидных β-лактамаз — мутантов класса А, обладающих расширенным спектром активности (ESBL), способных разрушать цифалоспорины I—III поколении и даже препараты не β-лактамной структуры — аминогликозиды и фторхинолоны. 

Напомним, что по разным данным наиболее характерна продукция ESBL для К. pneumoniae — от 30 до 90% штаммов, видов Enterobacter — около 25%, Е. coli — до 20-30% штаммов (см. табл. 1). 

С учетом этого к основным «кандидатам» на роль средств интенсивной антибиотикотерапии (в том числе монотерапии) относят β-лактамные антибиотики последних поколений, выделяющиеся расширенным спектром действия — «антисинегнойные» карбокси- и уреидопенициллинны с ингибиторами β-лактамаз (соответственно тикарциллин/клавулановая кислота и пиперациллин/тазобактам), цефалоспорины IV поколения (цефеним, цефпиром), карбапенемы (имипенем, меропенем), а также фторхинолоны последних поколений. 

Именно указанные препараты в той или иной степени соответствуют современным требованиям, включающим: широкий спектр, быстрое бактерицидное действие, сравнительно невысокий уровень резистентности, благоприятная фармакокинетика, хорошая переносимость, а главное — доказанная эффективность в контролируемых сравнительных исследованиях. 

В идеале схема монотерапии нозокомиальной инфекции включает в себя стартовую (на 1-й день) терапию, которая неизбежно носит эмпирический характер. Но уже на 2-й день предусматривается идентификация возбудителя и определение его чувствительности к антибиотику выбора. Если чувствителен — применение стартового препарата продолжается, причем в динамике оценивается его эффективность (клиническое улучшение) и выраженность побочных эффектов. При нечувствительном возбудителе на 2-й день осуществляется смена стартового антибиотика. В случае отсутствия клинического улучшения в течение 3-4 дней терапии целесообразна смена ее режима и переход на комбинацию антибактериальных средств. 

Несмотря на всю кажущуюся простоту и логичность описанной схемы, она не лишена кардинального недостатка — в подавляющем большинстве клиник, в том числе зарубежных, точное определение возбудителя и его чувствительности на 2-й день нереально, что неизбежно пролонгирует эмпирический характер лечения. К тому же, как правило отсутствуют локальные (для данного стационара) эпидемиологические данные. Отсюда главной задачей становится выбор такого стартового антибиотика, который имеет максимальную надежность бактерицидного действия. 

Зайцев А.А.
Похожие статьи
  • 15.03.2013 21434 26
    Гнойные заболевания грудной стенки. Гнойный мастит

    Мастит, грудница (mastitis) — воспаление паренхимы и интерстициальной ткани молочной железы; изолированное воспаление молочных ходов — галактофорит (galactoforitis); воспаление желез околососочковой зоны — ареолит (areolitis). Мастит следует отличать от других воспалительных ...

    Инфекционные заболевания
  • 12.03.2013 19538 28
    Сепсис. Лечение

    Лечение сепсиса проводят в отделении интенсивной терапии. Оно включает в себя хирургическое лечение, антибактериальную терапию, детоксикационную терапию и иммунотерапию, устранение водно-электролитных и белковых нарушений, восстановление нарушенных функций органов и систем, сбалансированное высокока...

    Инфекционные заболевания
  • 15.03.2013 19093 28
    Гнойные заболевания легких. Острый абсцесс легкого

    Абсцесс легкого — гнойно-деструктивная наполненная гноем полость, окруженная участком воспалительной перифокальной инфильтрации легочной ткани. Абсцесс легкого — заболевание полиэтиологическое. Острые легочно-плевральные нагноения возникают в результате полимикробного инфицирования аэробно-анаэробны...

    Инфекционные заболевания
показать еще
 
Общее в медицине