Особенности патогенеза сепсиса

21 Марта в 8:16 901 0


Термин сепсис (Sepsis) в значении, близком к нынешнему, впервые был использован Гиппократом более 2000 лет назад. Он подразумевал под этим термином процесс патологического распада тканей, неизбежно сопровождающийся гниением, болезнью и смертью. Правда, еще ранее, я VIII—VII вв. до н. э. в 19-й песне «Илиады» этот термин был использован Гомером, но там речь шла о последствиях гниения ран. 

В смысле, вложенном Гиппократом, сепсис был противоположностью пепсису (pepsis), процессу распада тканей, несущего в себе созидательную основу, — ферментное переваривание пищи, брожение и т. д. Эти два процесса сосуществовали вместе, представляя как бы две стороны одной медали, что отражает их диалектическое единство и противоположность. Вероятно, это была одна из первых известных нам теорий патогенеза сепсиса. 

Много внимания тяжелым формам хирургических инфекций уделял Н. И. Пирогов, который еще до открытия микроорганизмов и их роли в инфекционном процессе писал о взаимодействии неких болезнетворных веществ, «миазмов», и организма больного как о причине инфекционного процесса. 

Решающую роль в переходе от эмпирики к научному изучению проблемы хирургических инфекций сыграло открытие Луи Пастера. Можно сказать, что после этого события проблема патогенеза сепсиса становится в явном виде проблемой взаимоотношений макро- и микроорганизмов. Сам термин «сепсис» становится в каком-то роде вторичным, синонимом тяжелых и крайне тяжелых форм хирургической инфекции. 

В последующие практически 100 лет основное внимание в изучении проблемы патогенеза хирургических инфекций и сепсиса отводилось микроорганизму, его виду, патогенности, вирулентности. Этот период можно характеризовать как эпоху описательной микробиологии. В этот период каждый специалист занимался своим делом. Микробиологи пытались найти возбудитель, соответствующий каждому патологическому процессу, а хирурги доводили до совершенства хирургическую технику, пытаясь добиться стерильности раны в ходе ее хирургической обработки. Именно в этот период на основе достижений микробиологии Гансом Шотмюллером была сформулирована первая, научно обоснованная бактериемическая теория патогенеза сепсиса. По его представлениям именно циркуляция патогенных микроорганизмов в кровеносном русле является ведущей причиной сепсиса, поэтому и выявление бактериемии становится важнейшим звеном диагностики этого патологического процесса. 

Открытие пенициллина Флеммингом (1928) и начало промышленного его производства (1940) явились логическим следствием этой эпохи и ее завершением. Врачи получили средство, которое могло в большей или меньшей степени селективно воздействовать на микроорганизмы, не причиняя выраженного вреда микроорганизму. Как оказалось, это не стало окончательной победой в извечной борьбе врачей с хирургической инфекцией, а лишь ознаменовало начало нового этапа, где резистентность и изменчивость микроорганизмов вступили в соревнование с творческой мыслью исследователей, разрабатывающих все новые и новые классы антибактериальных препаратов. 

Важным следствием начала антибиотической эры можно считать появившееся в конце 40-х — начале 50-х годов XX века убеждение, что не в той или иной разновидности микроорганизма надо искать главную причину развития сепсиса, а в реактивности микроорганизма. Нельзя не отметить столь присущую отечественному исследователю любовь к самобытному, только нам свойственному пути. В трудах выдающегося отечественного патоморфолога И. В. Давыдовского была четко сформулирована идея о ведущей роли реактивности макроорганизма в патогенезе сепсиса, что было прогрессивным шагом, ориентирующим клиницистов на рациональную терапию, направленную, с одной стороны, на тщательную эрадикацию возбудителя, а с другой — на коррекцию нарушений органов и систем макроорганизма. 

Вместе с тем ориентировка только на явные макроскопические признаки («септическая селезенка», септикопиемия) и неявный, с трудом стандартизируемый признак, — бактериемия — способствовали искусственному выделению так называемой «гнойно-резорбтивной лихорадки». Введение в клиническую практику этого понятия надолго определило этот самобытный подход к генерализованным воспалительным реакциям, до сих пор внося неоднозначность суждений в диагностику и вызывая взаимное непонимание клиницистов и патоморфологов.

Выделение понятия и акцентирование важности первичного очага сепсиса определяли приоритетные для клинициста задачи в лечебном процессе — тщательный поиск, верификацию и санацию первичного очага. Надо отметить, что наряду с этим И. В. Давыдовским было введено понятие «оторванность от первичного очага», которое не имело однозначной трактовки и вносило только путаницу, однако ему оно было необходимо для проведения дифференциальной диагностики между сепсисом и гнойно-резорбтивной лихорадкой. 

Важнейшим моментом в развитии учения о сепсисе становится учение о цитокинах и их взаимодействиях, положивших основу «цитокиновой теории» сепсиса. Развитие в период 70-80-х годов наших представлений о формировании воспалительной реакции и роли в этом процессе цитокинов привело к совершенно новому взгляду на природу и патогенез сепсиса. 

С 1991 г., после введения в клиническую практику терминов и понятий, предложенных на Consensus Conference ACCP/SCCM R. Воnе и соавт., наступил новый этап в изучении сепсиса, его патогенеза, принципов диагностики и лечения. Был предложен единый, достаточно определенный, набор терминов и понятий, ориентированных на клинические признаки. Исходя из них, в настоящее время сложились довольно четкие представления о патогенезе генерализованных воспалительных реакций. 

Прежде всего главным пусковым моментом сепсиса считаются процессы, протекающие в зоне первичного очага. Именно они определяют последующую картину развивающейся (или нет) генерализации воспалительной реакции. 

Воспаление может быть определено как локализованный защитный ответ нa повреждение тканей, который имеет своей главной задачей удаление повреждающего агента (микроорганизмов) и поврежденных тканей. Этот процесс характеризуется каскадной активацией систем комплемента, свертывающей и противосвертывающей, калликреин-кининовой, клеточных элементов (эндотелиоцитов, лейкоцитов, моноцитов, макрофагов, тучных клеток) и высвобождением медиаторов (гистамина, эйкозаноидов, факторов свертывания, цитокинов). 

Первым звеном любой воспалительной реакции является внутриклеточная экспрессия генов, обеспечивающих экскрецию цитокинов и соответствующих ферментов в клетках, реализующих иммунный ответ. Необходимым условием для развития этой активации является появление избытка кислородных радикалов (reactive oxygen species) на митохондриях этих клеток. Важно отметить, что независимо от причины, вызвавшей активацию, процесс захватывает клетки эндотелия, полиморфноядерные лейкоциты и моноциты/макрофаги. 

Исходя из этого, хирургические инфекции определяются как местный воспалительный процесс, развивающийся в ответ на пролиферацию микробных патогенов в мягких тканях. Основными задачами локального воспаления являются: 
  • ограничение развития инфекции зоной первичного поражения; 
  • эрадикация возбудителя. 
В ряде случаев количество патогена может превосходить возможности фагоцитирования (фагоцитарная емкость), тогда возможно развитие абсцессов. Тем не менее, даже в этих ситуациях, функция ограничения играет важнейшую роль, не позволяя микроорганизмам попадать в системный кровоток. Таким образом, реализация ограничительной функции локального воспаления является важнейшей составной частью системы, предотвращающей развитие генерализованных воспалительных реакций.

Системная воспалительная реакция (СВР), исходя из этой концепции, представляет собой патологическое явление, при котором механизмы отграничения локального воспалительного процесса становятся несостоятельными. Это может быть обусловлено рядом ситуаций.

1. Микроорганизмы либо вследствие несостоятельности факторов сдерживания, либо вследствие своей высокой вирулентности и патогенности преодолевают вce линии защиты и попадают в системный кровоток. 

2. Продукты жизнедеятельности или распада микроорганизмов (экзотоксины, эндотоксины, клеточные структуры) периодически проникают в системный кровоток, несмотря на то, что сами возбудители находятся в местном очаге воспаления и не могут преодолеть факторы защиты. 

3. Местный воспалительный процесс сохраняет свою ограничительную функцию, однако интенсивность повреждения настолько высока, что в кровоток попадают продукты развившейся в очаге поражения «медиаторной бури». 

В тех ситуациях, когда реализуется последний механизм развития синдрома СВР, этот процесс может развиваться вообще без присутствия микроорганизмов. В качестве типичных клинических ситуаций можно привести тяжелую сочетанную травму, ожоговую травму, первый период (асептический) развития тяжелого панкреатита (панкреонекроза). 

В ряде случаев развитие синдрома СВР может происходить при отсутствии локального внутритканевого воспалительного процесса. Это происходит при поступлении продуктов жизнедеятельности или распада микроорганизмов (экзотоксинов, эндотоксинов, участков клеточных структур) из каких-либо резервуаров микробиоты в системный кровоток. Одним из наиболее вероятных и потенциально опасных источников такого поступления является просвет желудочно-кишечного тракта. Впервые гипотезы о решающей роли несостоятельности стенки кишечника в развитии постшокового (посттравматического, постожогового и т. д.) сепсиса выдвинул Jakob Fine в 50-х годах XX столетия. 

Большое количество экспериментальных и клинических исследований было выполнено для подтверждения этой гипотезы как за рубежом, так и у нас в стране. Учитывая важность этого механизма для развития генерализованных воспалительных реакций у больных с тяжелыми механическими повреждениями (включая перенесших большие плановые оперативные вмешательства), а также у всех, кто перенес шоковые состояния любого генеза, этот вопрос будет подробно рассмотрен в специальном разделе настоящей главы. 

Нельзя не признать, что указанный выше механизм развития СВР, имеющий в качестве источника просвет желудочно-кишечного тракта, является частным, хотя и чрезвычайно важным, аспектом генерализации воспалительного процесса. Основной же путь развития хирургического варианта системной воспалительной реакции происходит от первичного очага повреждения. Исходя из этого, рабочим определением СВР может быть следующее: СВР — системная активация воспалительного ответа, вторичная по отношению к функциональной несостоятельности механизмов отграничения распространения микроорганизмов, продуктов их жизнедеятельности (экзотоксинов, эндотоксинов, участков клеточных структур) или медиаторов из локального очага повреждения.


Таким образом, события, происходящие в зоне раневого воспалления, становятся фактором, определяющим количественную и качественную характеристики развития СВР.

Повреждение мягкотканных структур активирует пять различных звеньев, участвующих в развитии воспалительного ответа (D. Fry), которые, взаимодействуя между собой, приводят уже к формированию морфологических признаков воспаления. 

1. Активация свертывающей системы является ведущим, если не самым главным, индуктором воспаления. Биологический смысл этого феномена заключается, очевидно, в достижении локального гемостаза. В то же время активированный в ходе этого процесса фактор Хагемана (XII фактор) становится центральным звеном последующего развития воспалительного ответа. 

2. Активация тромбоцитарного звена гемостаза выполняет ту же биологическую функцию, что и факторы свертывающего каскада, — остановку кровотечения. Однако выделяющиеся в ходе их (тромбоцитов) активации продукты (тромбоксан А2, простагландины) играют важнейшую роль в последующем развитии воспаления за счет своих вазоактивных свойств. 

3. Тучные клетки, активированные фактором XII и продуктами активации тромбоцитов, стимулируют высвобождение гистамина и других вазоактивных элементов. Гистамин, непосредственно воздействуя на гладкую мускулатуру, расслабляет последнюю и обеспечивает вазодилатацию микрососудистого русла, что приводит к увеличению проницаемости сосудистой стенки, возрастанию общего кровотока через эту зону, при одновременном снижении скорости кровотока. 

4. Активация калликреин-кининовой системы становится возможной в связи с действием фактора XII, обеспечивающего конверсию прекалликреина в калликреин, являющегося катализатором синтеза брадикинина, действие которого также сопровождается вазодилатацией и возрастанием проницаемости сосудистой стенки. 

5. Активация системы комплемента происходит как по классическому, так и по альтернативному пути. Это приводит, во-первых, к созданию условий для лизиса клеточных структур микроорганизмов, а во-вторых, активированные элементы комплемента обладают важными вазоактивными и хемоаттрактантными свойствами. 

Важнейшими общими свойствами этих пяти различных индукторов воспалительной реакции являются их интерактивность и взаимное усиление эффекта. Это означает, что при появлении любого из них в зоне повреждения активизируются все остальные.

Суммарным результирующий эффект всех пяти активаторов можно охарактеризовать следующим образом: увеличение микрососудистой проницаемости, увеличение объема кровотока в микрососудистом русле, снижение скорости кровотока и формирование отека мягких тканей. 

Продукты метаболизма индукторов воспалительного каскада и ферменты, высвобождающиеся при их действии, образуют широкую гамму хемоаттрактантных цитокинов — хемокинов. Основная особенность этих низкомолекулярных белков — выраженная специфичность действия для каждой популяции (а иногда и субпопуляции) лейкоцитов. За счет этого обеспечивается их (лейкоцитов: нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов) селективное накопление в очаге повреждения. 

Общин биологический смысл действия этих активаторов воспаления, описываемого как первая фаза воспаления, заключается в подготовке для обеспечения перехода ко второй фазе воспаления — активного фагоцитоза. С этой целью в межклеточное пространство к очагу повреждения должны подойти все задействованные участники этого события: лейкоциты, моноциты. Важнейшую роль в этом процессе играют клетки эндотелия. 

Эндотелий (700 м² и 1,5 кг на 70 кг массы тела) не является пассивной выстилкой сосудистой трубки. Он участвует и регулирует постоянный обмен субстанций, растворенных в плазме крови, и клеточных структур между просветом сосудистого русла и межклеточным пространством. Высокореактивный радикал молекулы оксида азота (NO) постоянно синтезируется в небольших количествах из L-аргинина ферментом NO-синтетазой в эндотелий. Действие окиси азота выражается в двух основных эффектах: во- первых, в расслаблении гладкой мускулатуры сосудистой стенки и, во-вторых, в ингибировании адгезии тромбоцитов и лейкоцитов внутри просвета сосудистого русла. Это позволяет сохранять просвет сосудистого русла открытым и предотвращает стаз форменных элементов. В связи с коротким временем полураспада NO оказывает эффект только на клетки, его синтезирующие, и соседние. 

Повреждение эндотелиального барьера приводит к активации клеток эндотелия, моноцитов и клеток сосудистой гладкомышечной мускулатуры, которые выделяют растворимую форму NO-синтетазы. Последняя обеспечивает синтез больших количеств окиси азота, ограниченных только наличием L-аргинина и кислорода. Таким образом достигается максимальная дилатация интактных сосудов, что обеспечивает пассаж лейкоцитов и тромбоцитов в зону повреждения. 

Продукция NO полиморфноядерными лейкоцитами и макрофагами способствует гибели микроорганизмов. Эндотелиальная активация сама может стать повреждающим фактором для эндотелия, что, однако, вызывается достаточно ограниченным набором активаторов. К ним относятся эндотоксин-липополисахарид (ЛПС), цитокины — фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) и интерлейкин-1 (ИЛ-1), a также кислородные радикалы, включающие и NO. Эти активаторы из фиксированных лейкоцитов могут в значительной степени усиливать клеточную проницаемость, разрушение и окончательно приводить к лизису эндотелиоцитов. 

Вторая фаза воспаления (фаза фагоцитоза) начинается, когда концентрация хемокинов достигает критического уровня, необходимого для создания соответствующей концентрации лейкоцитов. Компоненты комплемента С3а и С5а являются выраженными аттрактантами и стимуляторами для полиморфноядерных (ПМЯ) лейкоцитов. В качестве других активаторов хемотаксиса наиболее часто выступают ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-8, лейкотриены и тромбоцитактивирующий фактор (ТАФ). Высвобождение в ходе этой активации гранулоцит/макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) и макрофагального колониестимулирующего фактора (МКФ) как эндокринных гормонов усиливает миелопоэз и дополнительно активирует циркулирующие лейкоциты. В этих условиях циркулирующие полиморфноядерные лейкоциты могут наносить повреждения в дистантных участках тканей, не вовлеченных в воспалительный процесс.

Градиент хемоаттрактантов, направленный от центра пораженного участка к периферии, определяет и направление миграции лейкоцитов. Разделение связей между эндотелиальными клетками в результате микрососудистой вазодилатации способствует экспозиции рецепторов, которые распознаются нейтрофилами, и начинается их движение к месту повреждения. Отек мягких тканей не только создает жидкостные каналы, необходимые для продвижения лейкоцитов к месту повреждения, но и обеспечивает постоянную опсонизацию, облегчая идентификацию клеток-мишеней для фагоцитоза. Процесс фагоцитоза начинается с достижения полиморфноядерными лейкоцитами участка повреждения. 

Важнейшим участником второй фазы воспаления являются моноциты. В период формирования воспалительной реакции, который может продолжаться до нескольких дней, моноциты достигают места повреждения, где они дифференцируются на две различных субпопуляции: одна предназначена для уничтожения микроорганизмов, а другая — для фагоцитоза некротизированных тканей. Тканевые макрофаги обрабатывают антигены и представляют их Т- и В-клеткам, которые участвуют в эрадикации микроорганизмов. 

Эндотоксин от грамотрицательных микроорганизмов (липополисахарид — ЛПС) является специфическим, сильным активатором для моноцитов, особенно после обработки (связывания) с липополисахаридсвязывающим белком (ЛПСБ). Движение моноцитов к центру раны стимулируется такими же механизмами, как и у полиморфноядерных лейкоцитов. Учитывая значительно большие размеры моноцитов, чем полиморфноядерных лейкоцитов, процесс трансэндотелиальной миграции и диапедеза идет значительно медленнее. При достижении соответствующего уровня индукторов (хемоаттрактантов) моноциты поступают к очагу поражения, обеспечивая полноценный провоспалительный ответ: фактор некроза опухоли, интерлейкины 1, 6 и 8. Эти цитокины выступают и как полноправные участники воспаления, и как медиаторы фагоцитоза. 

Несмотря на то, что моноциты играют центральную роль в развитии иммунокомпетентной реакции, их основная роль во второй фазе воспалительной реакции сводится, по образному выражению D. Fry, к «локальному управлению функциями фагоцитирующих нейтрофилов и переводу систем организма на положение «военного времени». Локальный эффект ФНО на нейтрофилы заключается в выраженной стимуляции фагоцитарной активности. Сосуществуя вместе в очаге повреждения, нейтрофилы и моноциты активно высвобождают протеолитические ферменты, такие как эластаза и мяелопептидаза, а также токсические кислородные радикалы, которые разрушают и микроорганизмы и клетки окружающих тканей. 

Сохраняющийся отек мягких тканей (вместе с продуктами работы фагоцитов) приводит к образованию жидкой субстанции, хорошо известной клиницистам под названием «гной». В среде, богатой хемоаттрактантами, которая способна к формированию гноя, градиент ограничительной функции воспаления нарастает от центра очага к периферии. Полная активация полиморфноядерных лейкоцитов с высвобождением кислородных радикалов, кислых гидролаз и других лизосомальных продуктов приводит к тромбозу предлежащего микроциркуляторного русла. Развивающийся феномен микроциркуляторного тромбоза способствует, с одной стороны, формированию гнойного содержимого, а с другой — предохраняет от попадания в системный кровоток бактерий, их токсинов и других продуктов воспаления. 

Противовоспалительные механизмы запускаются одновременно с началом акта воспаления. Они включают в себя обладающие прямым противовоспалительным эффектом цитокины — интерлейкины 4, 10 и 13. Также происходит экспрессия рецепторов антагонистов — интерлейкин-1-рецептор-антагониста (ИЛ-1ра). Кортикостероиды вместе с катехоламинами также обладают прямым противовоспалительным эффектом. 

Механизмы прекращения воспалительного ответа до сих пор не вполне изучены. Наиболее вероятно, что ключевую роль в прекращении воспалительной реакции имеет снижение активности процессов, вызвавших ее. Известно, что полиморфноядерные лейкоциты не имеют механизма, который бы восстанавливал их после действия в очаге воспаления. Считается, что апоптоз — программированная гибель клетки — ведущий процесс прекращения активности полиморфноядерных лейкоцитов. Как только снижается цитотоксическая активность моноцитов и полиморфноядерных лейкоцитов, в зоне воспаления начинают превалировать процессы рапаративной регенерации.

Шляпников С.А., Гульфанд Б.Р.
Похожие статьи
  • 15.03.2013 21514 26
    Гнойные заболевания грудной стенки. Гнойный мастит

    Мастит, грудница (mastitis) — воспаление паренхимы и интерстициальной ткани молочной железы; изолированное воспаление молочных ходов — галактофорит (galactoforitis); воспаление желез околососочковой зоны — ареолит (areolitis). Мастит следует отличать от других воспалительных ...

    Инфекционные заболевания
  • 12.03.2013 19635 28
    Сепсис. Лечение

    Лечение сепсиса проводят в отделении интенсивной терапии. Оно включает в себя хирургическое лечение, антибактериальную терапию, детоксикационную терапию и иммунотерапию, устранение водно-электролитных и белковых нарушений, восстановление нарушенных функций органов и систем, сбалансированное высокока...

    Инфекционные заболевания
  • 15.03.2013 19229 28
    Гнойные заболевания легких. Острый абсцесс легкого

    Абсцесс легкого — гнойно-деструктивная наполненная гноем полость, окруженная участком воспалительной перифокальной инфильтрации легочной ткани. Абсцесс легкого — заболевание полиэтиологическое. Острые легочно-плевральные нагноения возникают в результате полимикробного инфицирования аэробно-анаэробны...

    Инфекционные заболевания
показать еще
 
Общее в медицине