Иммунокоррекция при сепсисе: состояние проблемы и перспективы

24 Марта в 11:21 1308 0


Объем наших знаний по проблеме воспаления и инфекции стремительно нарастает, способствуя все более полному и ясному пониманию процессов, происходящих во время их развития. К настоящему времени известен большой перечень медиаторов (групп медиаторов), обеспечивающих развитие воспалительной реакции. Антагонисты ко всем этим субстанциям были синтезированы в виде моноклональных антител, антагонистов рецепторов, блокирующих ферментов или других агентов; многие из них прошли клинические испытания.

Ведущая роль воспаления, инфекции, сепсиса в развитии полиорганной недостаточности определила главное направление клинических исследований в разработке так называемой «золотой пули», единственного средства, способного оборвать патологический процесс. Все клинические испытания этих препаратов показали и неэффективность, а иногда и негативный эффект, несмотря на положительные результаты и отчетливое защитное действие в экспериментальных моделях и испытаниях на добровольцах. Вероятно, это обусловлено двумя причинами: во-первых, неоднородной выборкой больных, подобранных не по нозологическим признакам, а по системным осложнениям, и, во-вторых, большому количеству и взаимно перекрывающему эффекту этих комплексных субстанций. 

Не так давно были опубликованы результаты III фазы многоцентрового двойного слепого (контролируемого плацебо) рандомизированного исследования клинической эффективности антагониста рецептора тромбоцит-активирующего фактора при лечении тяжелого грамотрицательного сепсиса. Результаты исследования свидетельствуют об отсутствии положительного влияния на летальность в опытной группе больных. 

Несмотря на то, что проведение исследования подверглось достаточно ядовитой редакционной критике (название статьи звучит как «Песни сирен о подтверждающих испытаниях при сепсисе: ошибки и нарушения в отборе пациентов») за нарушения и некоторую предвзятость в подборе больных для проведения испытаний, можно думать, что причина и этой, очередной, неудачи в создании «золотой пули» кроется в чрезвычайном упрощении подхода к регулированию воспалительной реакции при сепсисе.

Прогрессирующий воспалительный процесс, индуцированный травмой или инфекцией, может сам по себе стать опасным для пациента. Эти жизнеугрожающие процессы обеспечиваются огромным количеством медиаторов, не являющихся специфическими для какого-либо воздействия. Попадание медиаторов в системный кровоток вызывает дистантные поражения органов, непосредственно не задействованных в очаге повреждения. Так, легочная недостаточность может развиваться после восстановления кровотока в конечности, подвергшейся длительной ишемии, а может развиваться на фоне тяжелого панкреатита. Ответ на травму, инфекцию, ишемию, воспаление обеспечивается комплексной, многомедиаторной, многоуровневой, взаимно дополняющей системой. 

Многие экспериментальные и клинические модели демонстрируют опасность такого неконтролируемого ответа, а также проблемы, обусловленные медиаторами. Такое развитие аутодеструктивного процесса сформулировали еще 100 лет назад, в 1901 г., Ehrlich и Morganroth, предложившие определение аутоиммунной патологии как потенциальный «грозный аутотоксикоз» («horror autotoxicus»). В 1992 г. А. Ваuе (видный специалист по проблеме полиорганной недостаточности и сепсису) предложил называть процесс чрезмерного системного воспаления как «современный грозный аутотоксикоз» (modern horror autotoxicus). Чрезмерно избыточное воспаление несет угрозу жизни больного, но его характер не зависит от причины, вызвавшей воспалительный процесс, как нет и одного какого-либо медиатора, отвечающего за развитие всего каскада. 

Надо обязательно подчеркнуть, что воспаление является ведущим механизмом защиты организма, обеспечивая отграничение, нейтрализацию и удаление источника процесса. Оно является жизненно важным элементом существования организма. Но если это так, то каким образом мы можем контролировать процесс, в который вовлечено большое количество многократно взаимодействующих и перекрывающих друг друга медиаторов? Природные реакции и медиаторы, используемые организмом для контроля над степенью воспалительного процесса, хорошо известны и в основном изучены. Они включают в себя противовоспалительные цитокины, антагонисты рецепторов, белок-связывающий эндотоксин. Таким образом, функционирует система биологической обратной связи. Однако оценить, состояние какой системы считается ведущим, до настоящего времени представляет сложную и не до конца решенную в практическом плане задачу.

Оценка эффективности разработанных противовоспалительных медиаторов осуществляется в исследованиях, где основной критерий — 28-дневная выживаемость. Эти исследования проводились с НА-1А моноклональными антителами к эндотоксину, J-5 моноклональными антителами к эндотоксину, антителами к фактору некроза опухоли (ФНО), антагонистом рецептора ИЛ-1, растворимым рецептором к ФНО, антагонистом к фактору, активирующему тромбоциты, антагонистом к брадикинину, интерфероном-γ, концентратом антитромбина III. 

Все эти исследования потерпели неудачу. Было показано, что небольшие дозы антагониста рецептора ИЛ-1 защищают экспериментальных животных от Klebsiella pneumoniae, в то время как большие — увеличивают летальность. Ингибирование оксида азота приносит больше вреда, чем пользы. Антиэндотоксиновая стратегия эффективна, лишь если она используется перед введением эндотоксина. С другой стороны, было обнаружено, что низкий уровень ИЛ-1 определяет неблагоприятный прогноз у больных с сепсисом. Это только некоторые примеры, отражающие сложность взаимодействия элементов воспалительного каскада и невозможность на сегодняшний день достоверно прогнозировать эффект результирующего воздействия на организм больного наших попыток регуляции степени воспалительного ответа с помощью синтетических противовоспалительных или провоспалительных медиаторов. 

В связи с этим нельзя не остановиться на широко разрекламированном и доступном в клинической практике отечественном препарате интерлейкин-2 рекомбинантный дрожжевой (ронколейкин). В качестве одного из показаний для его использования значится сепсис. 

Авторы настоящей главы имеют собственный опыт использования этого препарата в клинической практике более чем у 100 больных. Надо сразу отметить, что несовершенство нашего законодательства допускает клиническое использование препарата, не имеющего доказанной эффективности в многоцентровом двойном, слепом, плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании. Учитывая, что интерлейкин-2 — один из основных провоспалительных медиаторов, его использование в клинической практике у больных с системной воспалительной реакцией может оказаться отнюдь не таким благотворным, как планировалось. Что, к сожалению, мы не раз и наблюдали. Еще в 1997 г. нами (Шляпников С. А., Бубнова Н. А., Ерюхин И. А.) была опубликована работа, в которой указывалось, что сам принцип цитокиновой (провоспалительной) терапии сепсис-синдрома должен быть чрезвычайно хорошо обоснован, потому что это нонсенс — в разгар воспалительной реакции добавлять медиаторы воспаления. 

Исходя из современных представлений, можно предполагать, что применение интерлейкина-2 действительно показано только тем больным с сепсисом, у которых доказанным в настоящий момент является наличие не синдрома системной воспалительной реакции, а заболевания, которое по предложению R. Вonе в 1997 г. получило название «синдром противовоспалительной компенсаторной реакции» (CПKP). Под этим термином понимают такое состояние баланса провоспалительных и противовоспалительных медиаторов, при котором ведущую роль в формировании системного ответа играют противовоспалительные цитокины, причем их активность значительно превышает потребности для нивелирования избыточного воспалительного ответа.

Однако до тех пор, пока критерии диагностики СПКР не войдут в клиническую практику, использование препарата «ронколейкин» у больных с сепсисом целесообразно предоставить специализированным отделениям реанимации и интенсивной терапии, обладающих всем набором средств для выведения больных из возможных побочных реакций.

В подтверждение этой позиции можно привести цитату, принадлежащую Eugen Faist, Президенту «Surgical Infection Society — Europe», координатору Европейской части III фазы клинических испытаний применения рекомбинантного интерферона-γ (провоспалительный медиатор, как и ИЛ-2, Ред.) для профилактики инфекционных осложнений у ожоговых больных: «Мы, как и другие авторы, убеждены, что интерферон-γ может показать свою значительную эффективность при условии, что удастся отобрать группу больных, которым он будет показан. Самое главное в этом — быстро и адекватно оценить иммунный и воспалительный статус больного с ССВР или CПKP, для того чтобы точно определить, какой препарат и в какой дозе показан этому больному. 


До сих пор, по-видимому, мы не обладаем такой возможностью... Поэтому самое тщательное внимание должно быть уделено показаниям для введения рекомбинантного интерферона-γ, так как несвоевременное назначение препарата (во время фазы нераспознанного прогрессирующего септического воспаления) приводит к разрушительному, неконтролируемому прогрессированию острой фазы воспаления». 

Мы видим, что полиморфизм воспалительной реакции настолько высок, что найти одного-единственного агента («золотую пулю»), обеспечивающего выздоровление больного, чрезвычайно трудно, если вообще возможно. 

Вполне понятно то чувство, которое испытывают исследователи, занимающиеся синтезом все новых и новых препаратов, стремясь найти если не одни какой-то медиатор, то хотя бы комбинацию двух или трех цитокинов, достаточных для достижения эффекта. Об эффективности этого пути судить пока еще рано. Имеются весьма противоречивые данные, свидетельствующие как о явно неудачных комбинациях (антицитокины, ФНО-связывающий белок и рекомбинантный антагонист рецептора к ИЛ-1), так и о весьма обнадеживающих, но пока еще не прошедших стадию клинической апробации. 

Разработка методов активного воздействия нa иммунную систему с помощью регуляторов и контррегуляторов воспалительной реакции представляет весьма перспективное направление, подкупающее своей научной четкостью, технологичностью и возможностью прогнозирования последствий. В то же время пока нам не удается достичь желаемого результата в стратегии активной иммунизации при развитии сепсиса, тяжелого сепсиса и септического шока; ведущую роль занимает пассивная иммунотерапия. 

В клинической практике для пассивной иммунотерапии применяют гипериммунную плазму и внутривенный иммуноглобулин. Достаточно широко использовавшаяся еще совсем недавно (10-15 лет назад) гипериммунная донорская плазма к настоящему времени становится уже крайне редко встречающимся средством. Это обусловлено, конечно, ростом заболеваемости гепатитами В и С, СПИДом, которые наиболее часто встречаются у потенциальных доноров. В связи с этим пристальное внимание обращается на препараты, содержащие внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ). 

Классически, потенциальная эффективность поливалентного ВВИГ у больных с сепсисом определяется тремя механизмами. Во-первых, содержанием различных антител, которые могут защищать от бактериальных эндотоксинов и экзотоксинов, напрямую связываясь с антигенами. Во-вторых, опсонизирующие антитела, содержащиеся во ВВИГ, могут стимулировать фагоцитоз и усиливать бактерицидную активность нейтрофилов. В-третьих, in vitro и in vivo доказано, что ВВИГ может действовать синергически с β-лактамными антибиотиками, что обусловливается их собственными антилактамазными антителами и способностью сенсибилизировать грамотрицательные микроорганизмы путем дезорганизации их внешних мембран. 

Ниже приведен список медиаторов повреждения, воспаления и инфекции. 
  • Фактор, активирующий тромбоциты
  • Эндотоксин
  • Интерлейкины
  • Фактор некроза опухоли
  • Метаболиты циклооксигеназы
  • Брадикинии
  • Эндорфины
  • Адгезивные молекулы
  • Оксид азота
  • Лейкоцитарные эластазы
  • Перекисные радикалы
  • Комплемент
Модуляция воспалительного ответа моноцитами и макрофагами путем выделения цитокинов рассматривается как еще одна точка приложения ВВИГ в формировании защитной реакции. Иммуноглобулин G ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1, интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли, т. е. ФНО, в моноцитах) и оказывает в влияние на выделение других цитокинов. В дополнение к ингибированию продукции ФНО, стимулированной действием липополисахарида (ЛПС), ВВИГ также снижает уровень ФНО в плазме. Антицитокиновый эффект достигается через Fe-фрагмент. Иммуноглобулин G влияет на Т-клеточную популяцию через регуляцию выработки интерлейкина-2 и интерлейкина-4. Он также способен ингибировать продукцию индуцированного грамположительным суперантигеном интерферона-γ и ФНО-β. Также иммуноглобулин G содержит антитела к интерлейкину-1 и антивирует синтез естественного рецептора антагониста к интерлейкину-1 в моноцитах. 

Итак, со времени начала бурного развития иммунологии исследователи пытаются найти тот ключ, ту «золотую пулю», использование которой восстановит нарушенное патологическим процессом равновесие в иммунной системе и обеспечит выздоровление больного. История изучения различных препаратов, претендовавших на роль «ключевого фактора», со всей очевидностью показывает, что это, к сожалению, путь в никуда. 

Причин для этого, вероятнее всего, несколько. Главные из них, видимо, следующие.

1. Развивающийся сепсис, несмотря на универсальность системной воспалительной реакции, имеет определенные характерные черты для каждой из нозологических форм, его вызывающих (посттравматический, ожоговый, интраабдоминальный, особенно панкреатогенный и т. д). В большинстве проводимых исследований учитывается тяжесть системной реакции, а не ее причина. В рассмотрение не принимаются такие факторы, как развитие сепсиса после тяжелой механической травмы и после перфорации сигмовидной кишки в результате дивертикулеза, которые имеют свои патогенетические особенности. Таким образом, получаются достаточно гетерогенные группы больных, что не может не сказаться на результатах исследования. 

2. Предложенное R. Вonе и соавт. выделение синдромов (системной воспалительной реакции, противовоспалительной компенсаторной реакции, смешанной антагонистической реакции) достаточно хорошо обоснована теоретически, но до сих пор не имеет простых клинических и лабораторных тестов, позволяющих верифицировать их в динамике воспалительного и иммунного ответов. Это в значительной мере усложняет своевременное использование препаратов. 

3. Очевидно, что лечение сепсиса, тяжелого сепсиса и, особенно, септического шока всегда комплексное, подразумевает использование большого количества препаратов различных групп и механизмов действия, вспомогательных устройств. В связи с этим применять в качестве единственного критерия эффективности какого-либо одного препарата или метода только 28-дневную выживаемость представляется не совсем корректным. По-видимому, было бы целесообразным включать такие критерии, как динамика тяжести состояния и ряд других параметров после введения препарата, чтобы непосредственно оценить его эффективность. 

Перечисленные причины возможных неудач клинических испытаний препаратов заставляют исследователей разрабатывать новые протоколы клинических испытаний. 

Надо еще раз отметить, что широко используемые в отечественной медицине препараты, претендующие на роль иммуномодуляторов, не прошли строгих клинических испытаний с доказанной на основе принципов доказательной медицины эффективностью. В связи с этим их использование в клинической практике (пока оно у нас еще не запрещено законом) должно производиться чрезвычайно осторожно и опираться на клинический опыт, знания и совесть врача.

Использование для пассивной иммунотерапии внутривенных иммуноглобулинов — в настоящее время единственный реально доказанный эффективный метод иммунокоррекции при сепсисе. Из достаточно большого количества имеющихся на рынке препаратов иммуноглобулинов только препарат «пентаглобин» производства немецкой фирмы «Biotest Pharma» зарегистрирован Кохрейновским центром как получивший доказательную базу в слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях.

Шляпников С.А., Ерюхин И.А.
Похожие статьи
  • 15.03.2013 21524 26
    Гнойные заболевания грудной стенки. Гнойный мастит

    Мастит, грудница (mastitis) — воспаление паренхимы и интерстициальной ткани молочной железы; изолированное воспаление молочных ходов — галактофорит (galactoforitis); воспаление желез околососочковой зоны — ареолит (areolitis). Мастит следует отличать от других воспалительных ...

    Инфекционные заболевания
  • 12.03.2013 19646 28
    Сепсис. Лечение

    Лечение сепсиса проводят в отделении интенсивной терапии. Оно включает в себя хирургическое лечение, антибактериальную терапию, детоксикационную терапию и иммунотерапию, устранение водно-электролитных и белковых нарушений, восстановление нарушенных функций органов и систем, сбалансированное высокока...

    Инфекционные заболевания
  • 15.03.2013 19246 28
    Гнойные заболевания легких. Острый абсцесс легкого

    Абсцесс легкого — гнойно-деструктивная наполненная гноем полость, окруженная участком воспалительной перифокальной инфильтрации легочной ткани. Абсцесс легкого — заболевание полиэтиологическое. Острые легочно-плевральные нагноения возникают в результате полимикробного инфицирования аэробно-анаэробны...

    Инфекционные заболевания
показать еще
 
Общее в медицине