Cепсис. Патогенез

20 Апреля в 16:55 5301 0


Патогенез сепсиса сложен, однако, наше пони­мание воспалительного каскада резко возросло за последние 2 десятилетия из-за беспрецедентного увеличения количества исследований на живот­ных и у человека, направленных на изучение па­тофизиологии этого синдрома. Важно помнить, что воспалительная реакция организма при ин­фекции не уникальна и может встречаться при дру­гих состояниях, таких как травма, панкреатит и ожоги.

Пусковые механизмы

Пусковым механизмом сепсиса является высвобож­дение грамм отрицательными бактериями эндоток­сина, или ему подобного вещества (см. рис. 28-2) типа энтеротоксина, токсина-1 токсического шока, липоотеихоевои кислоты и пептидогликанов грамм положительных бактерий, вирусных частиц и гриб­ковых антигенов. Наиболее исследованным пуско­вым фактором являлся эндотоксин — липополи-сахарид (LPS) который находится во внешней мембране всех грамм-отрицательных бактерий. Он состоит из двух ядер — липидного (липид А) и полисахаридного, которые связаны с О-полисахаридной цепью. Эта О-полисахаридная цепь состоит из повторяющихся молекул сахара (разные у раз­ных грамм-отрицательных бактерий).

Пути гуморальной активации при сепсисе

Рис. 28-2. Пути гуморальной активации при сепсисе

Эндотоксин при попадании в кровь вызывает выброс эндогенных веществ, типа интерлейкинов и других полипептидов и пепидов факторов роста, как локально, так и на системном уровне. Эти эн­догенные продукты вырабатываются лейкоцитами, эндотелиальными клетками, В-лимфоцитами, мо­ноцитами/макрофагами, клетками-киллерами, фибробластами, клетками гладкой мускулатуры, эпителиальными клетками, гепатоцитами, керати-ноцитами и глиальными клетками. Эти клетки упо­мянуты в связи с важной ролью цитокинов в вос­палении.

Цитокины являются растворимыми регуляторными полипептидами, которые действуют местно как связующее звено между клетками. Действие цитокинов может быть или аутоетимулирующее или опосредовано стимулирующее, оказывая аутокринный или паракринный эффект на ткани. Их эффеккт включает в себя «заправку» и активацию фагоцитарных клеток, необходимых для индуци­рования, развития и поддержания воспаления с целью устранения повреждающего фактора как причины. Цитокины являются плейотропными мо­лекулами, способными вызывать различные эффек­ты в зависимости от окружающей гормональной среды. Время от времени системные эффекты ци­токинов могут оказывать повреждающее влияние на макроорганизм. Повреждение макроорганизма обычно предотвращается в результате баланса между провоспалительными и противовоспалительными медиаторами. Провоспалительные медиаторы необ­ходимы, чтобы сдержать и уничтожить инфекци­онные микроорганизмы. Противовоспалительные медиаторы необходимы, для ограничения воспа­ления в области инфекции и предотвращения по­вреждения макроорганизма. В случае отсутствия контроля, провоспалителъный ответ может «без разбора» повреждать нормальные ткани.

Цитокины присоединяются к определенным рецепторам на поверхности клеток-мишеней. Эти рецепторы связаны с внутриклеточным проведе­нием сигнала и путями вторичных мессенджеров. Например, липополисахарид активирует митоген-активную протеинкиназу (МАПК) и ядерный фак­тор регуляции транскрипции кВ фактора (ЯФРТкВ). Это, в свою очередь, активирует специфические гены для выработки цитокинов или других медиа­торов воспаления.

Цитокины имеют различные характеристики и вызывают различные эффекты. Некоторые из этих характеристик включают: 1) индукцию производ­ства других цитокинов 2) подавление выработки ци­токинов; 3) при определённых заболеваниях, име­ется характерная модель выработки цитокинов (вы­работка IL-4 и IL-5 при астме) 4) чёткий, «твер­дый» контроль выработки, поддержание баланса между провоспалительными и противовоспалитель­ными цитокинами, для увеличения степени защи­ты макроорганиззма и уменьшения степени его по­вреждения. Эта последняя характеристика цитоки­нов особенно важна, иллюстрируя прекрасный ба­ланс между провоспалением и антивоспалением.

Данный баланс необходим в попытке сдержать токсическую защитную реакцию макроорганизма на участке инфекции, таким образом ограничивая повреждение здоровых тканей. Бесконтрольная ак­тивация воспалительного каскада может кончится повреждением ткани и, возможно, даже гибелью макроорганизма. Поэтому, цитокины могут также классифицироваться на провоспалительные, про­тивовоспалительный и двуэффектные. Примером подобной регуляции может служить Фактор сти­мулирующий гранулоциты (G-CSF), который, с одной стороны, является провоспалительным цитокином (увеличивает производство нейтрофилов), а с другой — противовоспалительным цитокином (он уменьшает дальнейшее производство фактора некроза опухоли (TNF-a), главного провоспалительного цитокина). Другим примером может слу­жить — простагландин Е2 (PGE2), который явля­ется провоспалительным медиатором. Однако он также ингибирует выработку провоспалительных цитокинов TNF-A и IL-1 макрофагами и моноци­тами.

Цитокины вырабатываются и накапливаются клетками несколькими способами. Их высвобож­дение зависит от типа и силы полученных стиму­лов. Синтез, накопление и хранение цитокинов в клетках осуществляется следующими способами: 1) синтезируется как часть комплекса, необходи­мого для поддержания гематопоэза (M-CSF, G-CSF, S-CF, IL-6, ЕРО); 2) пресинтезируется и запасется в эндоплазматических гранулах (GM-CSF, TGF-B, PF4, PDGF) для высвобождения только в случае соответствующего индуцирования клетки; 3) синтезируется и транспортируется к мембране клетки для самостоятельного образования по­верхности или включения в сложный комплекс её обязательной белковой системы (TNF-a, IL-1/3, EGF, TGF-a); 4) формируют часть внеклеточного матрикса (TGF-/3, MIP-1B, IL-8); или, 5) синтези­руются как ответ-реакция на инфекционные аген­ты, антигены, тромбоцит активирующие факторы или комплемент (IL-1, TNF, INF-y).

В результате высвобождения бактерией, липополисахарид или другое активное пусковое вещество, становятся наиболее доступным моноцитам и мак­рофагам, клеткам, ответственным за пуск воспали­тельного каскада. Липополисахарид связывается с лип о полисахарид-комплиментарным протеином, синтезированным в печени. Этот липополисахаридно-ЛПСК-белковый комплекс связывается в свою очередь с CD14 мембранным рецептором, глюко-зилфосфо-инозитольным (Gpi) рецептором лейко­цитов макроорганизма. Это соединение усили­вает эффект на клетки-мишени (моноциты или мак­рофаги), посредством триггерного пуска систем вторичных мессенджеров, которые, в свою очередь, стимулирует выработку цитокинов TNF-a, IL-1 и IL-6. Альтернативный путь: липополисахаридно-ЛПСК-белковый комплекс может связываться с растворимыми CD-14 молекулами, что выражается в активации систем комплемента. В дополнение к выработке этих цитокинов, данное взаимодействие также ведет к производству метаболитов арахидо-новой кислоты, увеличению экспресси интегринов, активации кининовой системы и выработке оксида азота (см. ниже).

Двумя важными цитокинами в процессе запуска и поддержания воспаления являются TNF-a и IL-1. TN F-a в первую очередь вырабатывается моноцита­ми и макрофагами в ответ на воздействие ЛПС, или других цитокинов. TNF-a получается в резуль­тате распада под воздействием фермента металло-протеазы, высвобождающей более мелкий раство­римый белок, из промолекулы — npo-TNF-a, ко­торая находится в мембранах лейкоцитов. Од­нако, биологическая активность TNF-a зависит от формирования гомотриметричных комплексов из 3 мономеров зрелых TNF-a молекул. Эти гомотриметричные комплексы могут связыватся с одним из двух типов рецепторов на мембранах клетки (тип I-TN F или тип I1-TNF рецепторы (TN FR)). Тип I TNFR ответственен за модуляцию большинства из ЛПС-индуцированной активности TNF-as. В результате активации этого рецептора, возникает усиление клинической картины сепсиса. Тип II TNFR играет важную роль в опосредованной TNF-a цитотоксичности.

TNF-a также ответственен за стимуляцию вы­работки других цитокинов раннего ответа, таких как IL-1, мощного фактора хемотаксиса нейтрофилов — цитокина IL-8, IL-6, который стимули­рует реактивные белки острой стадии (С реактив­ный белок, ферритин), и активизирует индуциру­емую NO-синтазу (iNOS), для выработки оксида азота (см. ниже). Другие эффекты TNF-a включают в себя активацию метаболизма арахидоновой кис­лоты с выработкой простагландинов и лейкотриенов, и увеличивают образование микротромбов в результате триггерного воздействия на свёртываю­щую систему, что приводит к диссеминированному внутрисосудистому свёртыванию (ДВС-синдром) в результате активации тканевого фактора (TF) и фактора XII. TNF-a также является эндо­генным пирогеном и ответственен за катаболическую фазу сепсиса.

IL-1 обладает множеством биологических и фун­кциональных свойств TNF-a, и эти два вещества перекрывают друг друга в своих эффектах. Имеют­ся три различных белка в группе IL-1: IL-la, IL-1Б и IL-1 антагонист рецептора (IL-lra). И IL-1Б и IL-а усиливают сепсис-подобный синдром при внут­ривенном введении. Как и TNF-a, IL-1Б выраба­тывается внутри клетки в результате воздействия цистеинпротеазы IL-1 (ICE) на промолекулу — про-IL-lБ, что уменьшает биологическую актив­ность вещества. После выработки, IL-1Б связыва­ется с одним из двух типов рецепторов, тип I и тип II рецепторы передачи сигналов (IL-1R). Тип I ре­цептор передачи сигналов (IL-1R) вызывает био­логические эффекты этого интерлейкина. Тип II 1L-1R рецептора служит как «рецептор приманка», ко­торый комплиментарно связывает IL-1Б, и, таким образом, блокирует воспалительные эффекты это­го цитокина. Работа IL-IRm тип 11 IL-lRpeuenTO-ров синергична, и проявляется в блоке провоспа-лительных эффектов IL-1Б на клетки-мишени. Не­которые из противовоспалительных эффектов глюкокортикоидов опосредованы влиянием на тип II IL-1R рецепторы, таким образом работая как фи­зиологический регулятор ЛПС-вызванного воспа­лительного ответа. Другим примером того, как провоспалительные эффекты цитокинов сбалансиро­ваны противовоспалительными эффектами того же самого или другого цитокина может служить по­пытка ограничить воспалительную реакцию в об­ласти инфицирования.

Как и TNF-a, IL-1Б является мощным индукто­ром вторичных медиаторов сепсиса. Однако в тече­ние воспалительного процесса он стимулирует не только их выработку, но свою собственную. IL-1Б также стимулирует выработку других важных ве­ществ, таких как IL-8 и хемотактического протеи­на-1 моноцитов (МСР-1), которые являются мощ­ным хемоаттрактантами нейтрофилов и моноци­тов (табл. 28-3). Про-воспалительная деятельность продолжает вести процесс воспаления посредством: 1) увеличения выработки и секреции IL-2, кото­рый стимулирует быстрое увеличение количества Т-лимфоцитов; 2) увеличения выработки IL-6; и, 3) стимулирования выработки факторов форми­рования гранулоцитов и активирования свертыва­ющего каскада внешними путями.

Таблица 28-3 Хемотаксические факторы воспаления

Хемотаксические факторы воспаления

Источник: Bcllingan, G. Inflammatory cell activation in sepsis. British Medical Bulletin (1999) vol 55: 21.

Коллаген 1 типа и фибронектин протеолиттические фрагменты являются специфическими хемоатрактантами макрофагов

Подобно TNF-a, IL-1 также стимулирует выра­ботку метаболитов арахидоновой кислоты и опос­редует экспрессию интегринов на лейкоциты и паренхиматозные клетки, что является важным шагом в цикле полиморфноядерных лекоцитов. IL-1 также стимулирует выработку окисида азота. Дру­гие известные эффекты IL-1 включают в себя: ин­дукцию гипертермии, сна, анорексии и выброс нейропептидов в мозге.

Эффекты на сосудистый эндотелий и кровь

Перед тем, как пытаться понять какое влияние оказывается на сосудистый эндотелий и кровь, и какое участие они принимают в сепсисе, сначала необходимо представить то, что происходит в мик-роциркуляторном русле в зоне ограниченного очага инфекции. Воспалительная реакция макроорганиз­ма на инфекцию является нормальной. В попытке борьбы и локализации инфекции, первично мо­ноциты и макрофаги высвобождают цитокины (TNF-a, IL-1) приводя в готовность окружающие клетки, включая сосудистый эндотелий на участ­ке развивающейся инфекции. Хемотаксическая пе­редача сигналов (IL-8, С-5а, лейкотриен LTB2, и бактериально выработанные факторы, такие как М-формил-Ь-метионил-фенилаланин) активизиру­ет лейкоциты в окружающих тканях и в крови, при­влекая их к участку инфекции.

Перемещение лейкоцитов к участку инфекции не происходит ни случайно, ни хаотически. Оно является хорошо управляемым процессом, кото­рый скоординирован передачей сигналов местно выработанными провоспалительными медиатора­ми и сосудистым эндотелием. После передачи сиг­налов, описанных выше, переформирования или активизации сосудистого эндотелия и лейкоцитов, происходит перемещение клеток к инфицирован­ной области. Это осуществляется посредством ак­тивации, выработки и секреции эндотелием ве­ществ, которые, в свою очередь, вносят вклад в усиление и управление воспалительного каскада.

По. прибытии «незаправленных» нейтрофилов в очаг инфекции или в место травмы по микроциркуляторному руслу, они встречаются цитокинами и другими воспалительными веществами, ко­торыми «заправляются» и активируют ПЯЛ. Эта активация приводит к изменениям физических ха­рактеристик лейкоцитов, увеличивая их способ­ность к адгезии на эндотелии и проникновению в участок инфекции (главным образом через пост­капиллярную венулу). К тому же, активация при­даёт нейтрофилам больше устойчивости к дефор­мации и наращивает способность к адгезии к эндотелиальным клеткам, увеличивая активацию мембран при помощи белков типа МАС-1, фак­тора адгезии лейкоцитов (LAF) и молекул адге­зии лейкоцитов (LECAM). Эти физические изме­нения лейкоцитов изменяют микроциркуляцию, увеличивая время прохождения крови через ка­пилляры. Движение по микроциркуляторному рус­лу дополнительно местно замедляется прокоагулянтной и протромботической средой, получен­ной высвобождением эндотелиалъными клетками таких веществ, как тромбопластин, фактор ингибиции активатора плазминогена (PAI-1) и фак­тор активации тромбоцитов (PAF). Эти изменения вносят свой вклад в формирование микротромбов и как следствие в недостаточность кровоснабже­ния, которая встречается в микроциркуляторном русле во время сепсиса.

После миграции «заправленных» лейкоцитов по микроциркуляторному руслу, три фактора облег­чают их перемещение к очагам воздействия. Повы­шенное «качение» лейкоцитов по поверхности эн­дотелия. Это сопровождается устойчивым припаиванием к его поверхности и, наконец, прохожде­нием гематотканевого барьера. Тропность к сосу­дистой стенке облегчена экспрессией поверхност­ных обязательных клеточных белков эндотелия [16]. К ним относят селектины и интегрины. Функция их заключается в «заманивании» лейкоцитов во вре­мя прохождения через капилляры инфицирован­ного участка. Некоторые из селектинов и интегри-нов включают L-селектин, Е-селектин, Р- селектин, внутриклеточные адгезивные молекулы (ICAM), эндотелий-лейкоцит адгезивные молеку­лы (ELAM), сосудистые адгезивные молекулы (VCAM) и грануло-ассоциированные мембранные белки (GMP-140). JCAM-1 представляет собой важ­ный интегрин, который связывается с МАС-1 (CD11B/CD18) протеинов поверхности нейтрофи­лов и жестко прикрепляет лейкоциты к эндотелию. При экспериментальном блокировании ICAM-1 или MAC-1, смертельно-опасные эффекты ЛПС ос­таются без ответа, тем самым подчёркивая важ­ность этих белков в механизме воспаления. Цито­кины IL-1, TNF и растворимый Е-селектин ре­гулируют экспрессию ICAM-1 при сепсисе.

После присоединения ПЯЛ и стадии её транс­формации, она на уровне посткапиллярной венулы диапедезом проходит эндотелиальный барьер через промежутки, возникшие в результате по­вреждения сосудистого эндотелия такими веще­ствами, как эндотоксин, TNF-a, тромбоцит-активирующий фактор (PAF), лейкотриен-В4 и тромбоксан А2, и попадает в интерстиций. Лейко­цит также повреждает сосудистый эндотелий, вызывая локальную травму ткани, после присое­динения к его участку. Эта травма вызвана поте­рей зернистости энд о плазматических лизосом с выбросом их содержимого, которое включают в себя свободные кислородные радикалы, лизосомальные ферменты и протеазы.

В интерстициуме ПЯЛ переносятся к участку ин­фекции по хемотаксическому градиенту, создан­ному хемокинами. Этот градиент направляет лей­коциты к участку повреждения, где находятся фа­гоциты и происходит очищение очага поврежде­ния. Затем происходит фагоцитоз, подкреплённый присутствием опсонизирующих белков системы комплемента и иммуноглобулинов. По окончании лейкоцитом процесса фагоцитоза, происходит сли­яние фаговакуоли с внутриклеточными гранула­ми, что приводит к увеличению внутриклеточной утилизации кислорода, известного как дыхатель­ный пакет. Дыхательные пакеты подвергают пато­ген влиянию токсических миелопероксидаз, сво­бодных радикалов кислорода (суперокись-анион, пероксид водорода), лизосомальных гидролаз, протеаз (эластазы, коллагеназы, нейтральные протеазы, активатор плазминогена) содержащихся в лизосомах. Эти вещества облегчают уничтожение бактерий, и, в случае отсутствия регулирующего механизма, повреждают ткани макроорганизма. Другие вещества, такие как антимикробный пеп­тид, находящиеся в азурофильных гранулах нейтрофилов (протеин, увеличивающий бактерицид­ную проницаемость) стимулируют уничтожение и опсонизацию бактерий.

Необходимо понимать, что в микросреде учас­тка инфекции положительные эффекты воспале­ния «перевешивают» отрицательные. Воспаление увеличивает «обороноспособность» макроорганиз­ма хозяина и вносит вклад в «перемоделирование» ткани и восстановление функции.

Лейкоциты являются не единственными ком­понентами крови, на которые оказывается воз­действие во время системного воспаления. Выпуск цитокинов и ЛПС в кровоток вызывает актива­цию и вывод из строя почти каждого компонента крови. На тромбоциты, системы плазматических белков (комплемент и свёртываемость) и эритро­циты также или оказывается воздействие, или они активно участвуют в воспалительном каскаде. Боль­шинство эффектов отмечается на микроциркуляр­ном уровне.

Вовлечение тромбоцитов в каскад сепсиса так­же повреждает эндотелий, стимулируя вазоконстрикцию и дальнейшее активирование лейкоцитов. Тромбоциты активируются тромбоцит активирую­щим фактором (PAF). PAF является провоспалительным цитокином и активирует TNF-a и IL-1/5, таким образом увеличивая воспалительный каскад. Это приводит к выбросу тканевого фактора, таким образом усиливается адгезивность и активность лейкоцитов, а также стимулируется выработка и секреция оксида азота, что приводит к вазодилятации. К другим эффектам PAF относятся: усиле­ние аггрегации тромбоцитов и развитие легочной артериальной гипертензии в результате выброса простагландина.

Поддержание гомеостаза на микроциркулярном уровне во время сепсиса затруднено не только биохимическими и физическими изменениями, воз­действующими на кровеносные микрососуды, как было описано выше, но также и изменениями ре­ологических свойств эритроцитов. Способность эритроцита в норме изменять свою форму при про­хождении по капиллярам меньшего размера, час­тично потеряна. Эта способность эритроцитов к из­менению формы, являющаяся важным фактором в поддержании адекватного кровообращения при низком перфузионном давлении, утрачи­вается в результате присутствия эндотоксина и ме­диаторов, выброшенных активными лейкоцитами. Увеличение ригидности эритроцитов приводит к застою и обструкции нормального кровотока на капиллярном уровне, приводя к неоднородной пер­фузии с окончательным уменьшением снабжения тканей кислородом. Это приводит к гипоксичеко-му повреждению ткани, и, в конце концов, к дис­функции органа.

Воспаление и сепсис также воздействуют и на другую систему крови, называемую контактной системой. Эта система состоит из белков и регуляторных серин-протеаз и включает в себя свёртыва­ющую, комплемент- и кинин-каликрииновую си­стемы. Каждая система вносит свой вклад в нару­шения, возникающие при сепсисе со значитель­ным клиническим воздействием типа гипотензии и ДВС.

Свёртывающая система, играющая важную роль в механизме сепсиса, подвергается воздействию воспаления. На начальных этапах сепсиса происхо­дит активация свёртывающей системы, выражаю­щаяся увеличением выработки тромбина и фибри­на, что, в конечном счете, приводит к ДВС. Вос­паление активирует каскад коагуляции главным об­разом внешними путями. Общеизвестно, что in vitro, внутренний каскад коагуляции начинается с превращения фактора XII в XI 1а. Этот процесс мо­жет быть активизирован эндотоксином, побочны­ми бактериальными продуктами или контактом с сосудистым коллагеном. Однако, in vivo, участие фактора XII не является обязательным для актива­ции процесса коагуляции (20). Внешний путь явля­ется главным процессом коагуляции, при в диссеминированном внутрисосудистом свёртывании, в результате сепсиса. Стадия инициации зависит от активации тканевым фактором (TF). Тканевой фак­тор формирует комплекс с фактором VII. Образо­вавшийся комплекс (TF-фактор VII) ведет к ак­тивации факторов IX и X, что, в свою очередь, активирует общей путь свёртывания с образовани­ем тромбина и формированием фибрина. Актива­ции TF эндотоксином противодействует специфический ингибитор тканевого фактора (TFPI). Исто­щение TFPI усиливает эндотоксин-индуцирован-ный ДВС. В нормальных условиях, свёртыванию противостоит противосвертывающий антитромбин III (ATIII), протеин С, протеин S, но их количе­ство и активность заметно снижены при сепсисе с ДВС.

Фактор XII в vivo играет важную роль в сепсисе и не связан с коагуляцией. Фактор XII ответстве­нен за активацию киникаликреиновой системы, которая ответственна за выработку брадикинина и активацию классического пути комплемента. Брадикинин вызывает глубокую гипотензию при сеп­сисе в результате системной вазодилятации. Эф­фект вазодилятации возникает в результате акти­вации и выброса NO эндотелиальными клетками (эффекты NO см. ниже). Распад брадикинина зави­сит от активности ангиотензин-преобразовывающего фермента (АСЕ), расщепляющего его на не­активные части. Резкое снижение активности АСЕ было отмечен у пациентов с септическим шоком.

Сепсис также воздействует и на противосвёртывающую систему, которая отвечает за поддер­жание гомеостаза крови. Активность ATIII, антитромбинового протеина, снижена. Это обусловле­но увеличенным потреблением белка под воздей­ствием сывороточных ферментов, что уменьшает период его полураспада. Эластазы, высвобождае­мые нейтрофилами, увеличивают степень инакти­вации АТШ, этот процесс, как это ни парадок­сально стимулируется гепарином, который в нор­мальных условиях усиливает активность АТШ; та­ким образом чётко препятствуя свёртываемости. Количество пригодного АТШ остается низкой, не­смотря на увеличенную его выработку печенью. Уменьшение уровня АТШ является чётким про­гностическим признаком летального исхода сеп­сиса.

Активация системы комплемента выражается в активации нейтрофилов и далее вносит свой вклад в сосудистые нарушения. Система компле­мента активируется в течении сепсиса классичес­кими и альтернативными путями. Считается, что анафилотоксины СЗа и С 5а играют важную роль в аггрегации и активации лейкоцитов, увеличении секвестрации в микроциркуляторном русле, осо­бенно малого круга кровообращения. С 5а и тер­минальный комплекс комплемента С 58-С9 сти­мулируют выработку тканевого фактора ткани (TF) в моноцитах и эндотелии, таким образом вызывая и поддерживая развитие ДВС. Компле­мент также вносит свой вклад в индуцированную сепсисом гипотензию выработкой простагланди-нов и цитокинов.

Окись азота

Окись азота (NO) является важным медиатором воспаления при сепсисе. Окись азота это газ мало­го молекулярного веса, способный проникать че­рез клеточную мембрану. Источником окиси азо­та является L-аргинин. Данная аминокислота под воздействием фермента оксидазотсинтетазы (NOS), находящейся в эндотелиальных клетках, макрофагах, купферовских клетках и гепатоцитах, трансформируется в NO и L-цитрулин. В нор­ме NO должна регулировать сосудистый тонус и действовать как ингибитор скопления тромбоци­тов и аггрегации лейкоцитов. Окись азота в значи­тельной степени ответственна за метаболические и гемодинамические изменения при сепсисе. Она представлена двумя формами: составная N0 (cNO) и индуцированная NO (iNOS). CNO в здо­ровом организме вырабатывается при помощи кальций-зависимой N0 синтетазы (cNOS). iNO вы­рабатывается при помощи кальций-независимой NO синтетазы (iNOS) и этот процесс индуциру­ется воспалительными медиаторами типа IL-lb, TNF-a и PAR

Сепсис-индуцированная гипотензия в значи­тельной степени вызвана выработкой NO клетка­ми гладкой мускулатуры и эндотелия сосудов. Ин­дукция iNOS последовательно приводит к чрез­мерной NO-вызванной вазодилятации и, как следствие, повреждению ткани. Игибирование выработки NO блокированием NO-синтетазы с L-аргинин аналогами или блокированием гуанилатциклазы, внутриклеточных мессенджеров N0 приводит к уменьшению степени гипотензии при сепсисе.

Несмотря на то, что NO является депрессором миокарда, угнетение NO-синтетазы не улучшает функциональное состояние сердца у человека. Период полураспада NO in vivo мал из-за лёг­кой окисляемости кислородом с формированием нитрита и нитрата, которые являются устойчи­выми окончательными продуктами NO синтеза. Также с лёгкостью происходит реакция соедине­ния с гемоглобином, с формированием метгемоглобина.

LPS, спровоцированная выработка NO, также вносит вклад в уменьшение утилизации кислорода тканями, встречающейся при сепсисе и септичес­ком шоке, несмотря на увеличение доставляемого его количества к ним. Химически это проявляется особенностями анаэробного метаболизма, который ведет к лактоацидозу.

Утилизация кислорода и важная роль желудочно-кишечного тракта

Распределние кровотока при сепсисе зависит как от местных, так и от центральных факторов. Цент­ральная регуляция кровотока главным образом про­исходит симпатическими вазоконстрикторами, а местная перфузия крови регулируется выработкой вазоактивных веществ эндотелием и наполнением капилляров. Эти механизмы гарантируют достаточ­ную оксигенацию всех органов. При адекватной перфузии поглощение кислорода тканями проис­ходит независимо от доставляемого его количества (за исключением случаев снижения содержания ниже критического уровня). Изменения перфузии сопутствуют увеличению экстракции кислорода. При сепсисе эти компенсаторные механизмы не всегда срабатывают, и их недостаточность ведет к дисфункции органа.

В нормальных условиях аэробный метаболизм определяется скорее такими факторами, как дос­тупные и способные к окислению субстраты, гор­мональная среда, физические затраты, чем нали­чием кислорода. Однако при сепсисе аэробный метаболизм не может быть полностью адекватным, так как на поглощение кислорода воздействуют другие факторы, не связанные с его доставкой. Таким образом увеличенние доставки, вызванное гипердинамическими изменениями в результате сепсиса, не гарантирует адекватную утилизацию кислорода.

Считалось, что сниженное потребление кисло­рода возникает в результате интерстициального отека, вызванного потерей целостности сосудис­того эндотелия, а внутритканевой отек препятствует доставке кислорода в клетки. Однако, как выясни­лось, недостаточная доставка кислорода к клеткам при сепсисе, является более сложным механизмом, чем просто увеличение расстояния до клеток. Зас­той крови, анемия и гипоксия, вызванная умень­шенным количеством доступного кислорода, низ­кий местный уровень РО2,— всё вносит свой вклад в пониженную утилизацию кислорода. Состояние микроциркуляторного русла, вызванное закупор­кой капилляров и нарушениями в результате воз­действия вазоактивных цитокинов и N0, вызыва­ют недостаточность перфузии в органах. Другая форма гипоксии, встречающаяся при сепсисе — цитотоксическая — была выявлена несколько рань­ше. Эта форма гипоксии означает неадекватную выработку АТФ, несмотря на нормальный или даже выше нормального уровня кислородный потенциал в митохондриях клеток. Цитотоксическая гипоксия возникает в результате снижения утилизации суб­стратов, таких как пируват в митохондриальном цикле Кребса (ТСА) трикарбоновых кислот. Умень­шение использования пирувата вызвано угнетени­ем пируват-дегидрогеназного комплекса, необходи­мого для формирования Ацетил-СоА. Это также со­провождается нарушениями транспорта электронов и разрушением окислительно-восстановительных систем. В результате возникает снижение выработки АТФ. Это явление встречается несмотря на нор­мальное или даже супранормальное количество до­ступного кислорода, т.е., при сепсисе, произ­водство АТФ заметно снижено, и зависит от цикла гликолиза с образованием в конце его из пирувата молочной кислоты.

Возникновение гипоксии в слизистой оболоч­ке кишечника при сепсисе особенно опасно. Желудочно-кишечный трактат является метаболи­чески активным органом, и получает приблизи­тельно 20—30 % сердечного выброса крови. Огром­ное количество этого объёма (приблизительно 90 %) направлено к слизистой оболочке и подслизистому слою. Поддержание целостности барь­ера слизистой оболочки предотвращает трансэпи­телиальную миграцию микроорганизмов или эн­дотоксина из просвета кишечника. При сепсисе эти микроорганизмы или их токсины, обладают потенциалом для попадания в кровеносное рус­ло, с дальнейшим увеличением воспалительной реакции, если не происходит их деактивация за­щитными средствами макроорганизма (лимфоидная ткань, брыжеечные лимфатические узлы и купферовские клетки печени).

Желудочно-кишечный тракт очень чувствите­лен к снижению перфузии. Основной причиной потери целостности слизистой оболочки является её ишемия. Ишемия этого органа при сепсисе не­посредственно связана с системной гипотензией, перераспределением кровотока в капиллярах и сладжем, вызванных активацией эритроцитов и лейкоцитов. Дифференцированное регулирование выработки N0 вдоль ворсинок слизистой оболоч­ки кишки, также играет важную роль в сепсис-индуцированном повреждении энтероцитов. Цитопатическая гипоксия и повреждение свобод­ными радикалами кислорода, по-видимому, яв­ляется конечной стадией повреждения ворсинча­того эпителия.

Д. Гельмонт

Похожие статьи
  • 15.03.2013 21434 26
    Гнойные заболевания грудной стенки. Гнойный мастит

    Мастит, грудница (mastitis) — воспаление паренхимы и интерстициальной ткани молочной железы; изолированное воспаление молочных ходов — галактофорит (galactoforitis); воспаление желез околососочковой зоны — ареолит (areolitis). Мастит следует отличать от других воспалительных ...

    Инфекционные заболевания
  • 12.03.2013 19538 28
    Сепсис. Лечение

    Лечение сепсиса проводят в отделении интенсивной терапии. Оно включает в себя хирургическое лечение, антибактериальную терапию, детоксикационную терапию и иммунотерапию, устранение водно-электролитных и белковых нарушений, восстановление нарушенных функций органов и систем, сбалансированное высокока...

    Инфекционные заболевания
  • 15.03.2013 19093 28
    Гнойные заболевания легких. Острый абсцесс легкого

    Абсцесс легкого — гнойно-деструктивная наполненная гноем полость, окруженная участком воспалительной перифокальной инфильтрации легочной ткани. Абсцесс легкого — заболевание полиэтиологическое. Острые легочно-плевральные нагноения возникают в результате полимикробного инфицирования аэробно-анаэробны...

    Инфекционные заболевания
показать еще
 
Общее в медицине