Некротический энтероколит. Микробиология и фармакологические агенты

04 Сентября в 16:04 859 0


Микробиология

Среди разнообразия микроорганизмов, играющих этиологическую роль в отношении НЭК, значение имеет не только патогенная, но и нормальная флора кишечника новорожденных, которая может становиться патогенной и инвазивной. Возбудители могут быть объединены в две основные группы, порой взаимно перекрещивающиеся: во-первых, те, что вызывают неэпидемический НЭК, и, во-вторых, микроорганизмы, с которыми связано возникновение эпидемического или очагового заболевания.

При тщательном обследовании детей во время вспышек заболевания в 82% из желудочного отделяемого и в 88% — из кишечного высевались Escherichia coli и К. pneumoniae. При снижении остроты вспышек эти показатели снижались соответственно до 11% (желудочное содержимое) и 47% (кишечное отделяемое), в то же время чаще высевался Proteus mirabilis. При увеличении частоты НЭК вновь «возвращались» Е. Coli и К. pneumoniae. Культура энтеротоксигенной кишечной палочки, при отсутствии других микроорганизмов, может вызывать эпидемический НЭК в детских коллективах.

Роль бактерий

Существуют работы о роли Clostridia в патогенезе как НЭК, так и газовой гангрены кишечника. Маленькие дети с отрицательным результатом посева крови и перитонеальной жидкости на культуру Clostridia, как правило, выживали на фоне проводимой медикаментозной терапии, в то время как практически все пациенты с высевом Clostridia требовали хирургического лечения. У детей, пораженных С. perfringens, заболевание протекало в молниеносной форме с выраженным пневматозом кишечника, гангреной, перфорацией и летальным исходом. С. butyricum была менее вирулентной. Роль клостридиальных токсинов в патогенезе НЭК довольно неопределенна. Этиологическое значение С. difficile в развитии НЭК было объективно подтверждено выявлением цитотоксина С. difficile в кишечном отделяемом у 12 из 13 пораженных пациентов и выделением этих микроорганизмов у восьми детей (61,5%). В лечении этих больных успешно использовался ванкомицин.

Известно, что коагулазо-негативные стафилококки являются высокопатогенными как у взрослых пациентов, так и у детей, особенно в отделениях интенсивной терапии новорожденных.

Проникновение бактерий через кишечную стенку объясняет высокую частоту широкого распространения в организме инфекции у маленьких детей с НЭК. При анализе 56 детей со стрептококковым (энтерококковым) сепсисом НЭК был обнаружен у 12 больных. У 5 детей сепсис был полимикробным, летальность составила 17%.

Роль вирусов

Имеются сообщения о фатальной роли при НЭК вирусной инфекции Коксаки типа В2. В группе маленьких детей с клиническими проявлениями НЭК у 23 из 32 пациентов (72%) были обнаружены коронавирусы.

При обследовании восьми пациентов с геморрагическим гастроэнтеритом и семи — с некротической формой этого заболевания ротавирусы обнаружены у 11 из 15 больных, в то время как среди 147 пациентов с бессимптомным течением или с минимально выраженными симптомами ротавирусная инфекция выявлена лишь у 8 пациентов. По-видимому, у детей с НЭК для индуцирования вирулентности ротавирусов необходимо наслоение еще одного патогенного микроорганизма. Существует объективное подтверждение того, что рекомбинация среди ротавирусов может «запустить» механизм, обусловливающий усиление их вирулентности в детских коллективах.

Фармакологические агенты

При использовании некоторых фармакологических агентов отмечается увеличение частоты НЭК как в клинических условиях, так и в эксперименте. Первое сообщение о связи НЭК с применением препаратов для лечения апноэ, касалось троих больных, у которых использовался орально теофиллин и внутривенно аминофиллин. Однако эта связь не была подтверждена статистически при анализе 285 случаев применения данных препаратов у маленьких детей. Метилксантины (аминофиллин) замедляют двигательную активность желудочно-кишечного тракта, стимулируя чрезмерный рост бактерий, которые могут внедряться в поврежденную слизистую кишечной стенки. Ксантины иногда вызывают также непосредственное повреждение клеток, продуцируя токсичные кислородные радикалы в процессе превращения в мочевую кислоту.

Увеличивается частота НЭК и при использовании витамина Е, который применяется с целью предотвращения последствий ретролентальной фиброплазии. Рост случаев возникновения НЭК не отмечался у маленьких детей, получавших витамин Е внутримышечно, по сравнению с контрольной группой, однако оральное введение гиперосмолярных форм препарата отчетливо приводило к повышению частоты развития НЭК. Авторы этих исследований пришли к заключению, что у детей с массой тела меньше 1250 г, которые требуют кислорода, витамин Е должен применяться либо парентерально, либо орально в виде низкоосмолярного раствора.

Простогландин Е1 (ПГЕ-1) — сильный вазодилататор кровеносного русла внутренних органов, содержащийся в грудном молоке. Благоприятное воздействие грудного молока в плане предотвращения НЭК связано именно с воздействием простогландинов, усиливающих моторику желудочно-кишечного тракта и ускоряющих пассаж содержимого, что предотвращает стаз и бактериальный рост. Имеет значение и непосредственно «клеточно-защитное» воздействие этого агента на кишечник.

Индометацин блокирует простогландиновую синтетазу и вызывает интенсивную вазоконстрикцию. Этот эффект используется с целью стимуляции закрытия артериального протока у недоношенных детей с застойной сердечной недостаточностью. При проведении подобной терапии у пациентов, имеющих при рождении низкую массу тела, отмечается более высокая частота НЭК и перфораций желудочно-кишечного тракта, что может быть связано с замедлением мезентериального кровотока и увеличением резистентности брыжеечных сосудов. Поэтому лечение индометацином требует тщательного контроля состояния кишечника в связи с возможностью осложнений. Оперативное закрытие артериального протока у таких детей является более безопасным.

Роль ишемии, реперфузионных повреждений, токсических кислородных радикалов и «мусорщиков» токсических радикалов

В процессе дыхания 98% молекулярного кислорода превращается в воду, а оставшиеся 2% — в потенциально токсичные «свободные радикалы», чья повышенная химическая реактивность связана с наличием единичного, непарного электрона в их наружной оболочке.

Свободные кислородные радикалы активизируются при постишемическом или реперфузионном повреждении тканей. Кроме супероксидного радикала (О2-), цитотоксическими формами кислорода являются гидроксильный радикал (НО-) и перекись водорода (Н2O2) — производное супероксида. Цитотоксическое воздействие супероксида приводит к мембранной фрагментации и утрате клетками их целостности. В настоящее время считается, что ишемия способствует увеличению проницаемости капилляров и повышенной продукции супероксидных радикалов из мест «протечки» в митохондральной транспортной цепи электрона. Важным источником супероксида в постишемических тканях является энзим ксантиноксидаза, который может утилизировать молекулярный кислород, освобождаемый во время реперфузии, для продукции, супероксида и перекиси водорода.



Понимание некоторых биохимических процессов помогло оценить защитную роль «мусорщиков» анионов свободных радикалов. Супероксидная дисмутаза ферментативно превращает супероксидный радикал (02_) в перекись водорода и молекулярный кислород, а перекись водорода трансформируется в воду и другие нетоксичные субстанции пероксидазами и каталазами.

Модели повреждения эндотелиальных клеток с использованием активированных нейтрофилов могут быть ингибированы супероксидной дисмутазой, диметил-тиомочевиной («мусорщик» гидроксильных радикалов) и каталазой, которые катализируют разрушение перекиси водорода.

Роль кокаина

Хотя нет достаточно четких данных о причинной связи между употреблением матерью кокаина и НЭК, однако сосудосуживающие свойства этого препарата позволяют отнести его к этиологическим факторам при НЭК. Возникающее в результате применения кокаина снижение маточного кровотока приводит к гипоксемии, тахикардии и гипертензии у плода. Хроническая плацентарная недостаточность может вызывать задержку внутриутробного развития и изменения кровотока в желудочно-кишечном тракте. Индуцированное кокаином снижение сердечного выброса у новорожденного может также обусловливать замедление циркуляции во внутренних органах.

При обследовании 10 детей, родившихся от женщин, злоупотреблявших кокаином, обнаружено увеличение в 2,38 раза риска развития НЭК, по сравнению с контрольной группой, где пациенты были соответствующего (основной группе) пола, расы и массы тела при рождении. «Кокаино-позитивные» дети с НЭК значительно чаще требовали оперативного лечения (70% при 42% в контрольной группе). Намного выше среди них была и летальность (соответственно 50% и 23%).

Мы имели несколько иные данные в Детском Госпитале Милосердия в Канзас-сити. За 2-летний период 5937 новорожденных находились в Медицинском Центре Трумэна (Медицинский факультет Университета в Канзас-Сити, шт. Миссури), 794 из них — в нашем отделении интенсивной терапии (ОИТ) новорожденных. Среди этих детей 69 (8,6%) дали положительную реакцию при проведении теста на кокаиновые метаболиты. Средняя частота НЭК была 3,2% (26/794). У 38% детей с НЭК (10/26) матери употребляли кокаин, что было документально подтверждено. Гестационный возраст этих новорожденных был больше, а заболевание у них возникало раньше, чем у «некокаиновых» детей с НЭК. У двух новорожденных не выявлено никаких факторов риска в отношении НЭК.

Трое детей не кормились до начала развития заболевания. В отличие от этих данных, в некоторых сообщениях из крупных городских центров не отмечено повышения частоты НЭК у «кокаино-позитивных» детей, в то время как в других публикациях говорится о существенном росте этого показателя у детей с очень низкой массой тела при рождении (ОНМТР — < 800 г), подвергнутых кокаиновому воздействию. Хотя результаты упомянутых исследований достаточно противоречивы, тем не менее злоупотребление матерью кокаином должно рассматриваться как «новый» фактор риска в отношении развития НЭК.

Наиболее важные биохимические реакции при ишемическом/реперфузионном поражении
Наиболее важные биохимические реакции при ишемическом/реперфузионном поражении

При уменьшении притока крови к тканям снижаются запасы кислорода, необходимого для аденозинтрифосфатазы (АТФ), клеточный энергетический потенциал падает, теряя способность поддерживать соответствующий ионный градиент, обеспечивающий транспорт через клеточную мембрану. В результате происходит перераспределение ионов кальция. Повышение его концентрации в цитозоле активирует протеазу, превращающую ксантиндегидрогеназу в ксантиноксидазу. Истощение запасов клеточной аденозинтрифосфатазы (АТФ) приводит к подъему концентрации других адениннуклеотидов, аденозиндифосфатазы (АДФ) и аденозинмонофосфатазы (АМФ), которые катаболизируются в аденозин, инозин и гипоксантин. Последний затем превращается в ксантин, и оба они играют роль пуриновых окислителей для ксантиндегидрогеназы в нормально перфузируемых тканях и ксантиноксидазы — в ишемических тканях.

Необходимое условие, обеспечивающее ксантиноксидазную активность — наличие молекулярного кислорода, доставляемого во время тканевой реперфузии.

Эти реакции приводят к «взрыву» супероксида, перекиси водорода и других токсических кислородных анионных радикалов, которые могут вызывать клеточную деструкцию, по-видимому, за счет липидного пероксидазного разрушения клеточных мембран. (Свободные кислородные радикалы генерируются так же, как побочные продукты, при синтезе простогландинов из арахидоновой кислоты.) Установлено, что супероксидазная дисмутаза является «мусорщиком» свободных радикалов, который может блокировать воздействие токсических форм кислорода, разрушая супероксидный свободный радикал (O2-). Это наиболее специфический агент, который ферментативным путем конвертирует супероксидный радикал (O2-) в молекулярный кислород и перекись водорода. Перекись водорода затем превращается пероксидазами и каталазами в воду и другие нетоксические субстанции.

Другой механизм, с помощью которого уменьшается продукция супероксида — подавление ксантиноксидазы ее ингибитором аллопуринолом (большая черная стрелка справа вверху). Этот агент блокирует или уменьшает превращение гипоксантина и ксантина в мочевую кислоту и супероксид (O2-). Поражение клеток не только слизистой, но и эндотелия (при индуцированных окислителями внутриорганных изменениях) может привести к нарушению целостности васкулярных клеточных элементов, а соответственно и сосудистой стенки. Созданное с использованием активированных нейтрофилов повреждение клеток эндотелия может быть ингибировано супероксидной дисмутазой, мусорщиком водородных радикалов — диметилтиомочевиной, и каталазой, которая катализирует разрушение перекиси водорода.

К.У. Ашкрафт, Т.М. Холдер

Похожие статьи
показать еще
 
Детская хирургия