Тромболитическая терапия при ИМ

25 Февраля в 22:51 5297 0


Клинический опыт использования тромболитических препаратов в программе лечения ОИМ начинается с 1956 года, когда Клифтон с сотрудниками впервые применили плазмин. Джонсон с коллегами в 1959 году использовали стрептокиназу. Е.И. Чазов с сотрудниками в 1962 году для лечения ОИМ внедрили в клиническую практику фибринолизин. При его же активном участие был синтезирован и предложен для практической неотложной кардиологии препарат стрептокиназы фиксированный на декстранах - стрептодеказа (пролонгированный тромболитик), который был впервые применен в 1983 году.

Поданным исследования GUSTO (1996) летальность среди больных ОИМ в течение первых 30 дней заболевания зависела от сроков задержки в проведении тромболитической терапии:

  • 5,4% - среди больных с началом ТЛТ <30 минут от болевого синдрома;
  • 5,4% - при задержке ТЛТ на 30-60 минут;
  • 6,4% - при задержке ТЛТ на 60-90 минут;
  • 8,1% - при задержке ТЛТ более чем на 90 минут.

Введение тромболитических препаратов в 1-й час заболевания снижает внутригоспитальную летальность (в течение 35 дней) в среднем на 27%, при отсроченной тромболитической терапии (до 7-12 часов от начала заболевания) внутригоспитальная летальность снижается только на 13%. Поздняя тромболитическая терапия (13-24 часа от развития ангинозного приступа) не оказывает положительного влияния на показатели летальности.

Механизм действия тромболитиков един - активация неактивного комплекса Плазминогена в активный комплекс Плазмин (естественный фибринолитик). (Рис. 1).

Схема активации и дезактивации фибринолитической системы крови

Рис 1. Схема активации и дезактивации фибринолитической системы крови

В настоящее время имеются две группы тромболитических препаратов, которые разделяются по чувствительности (афинности) к фибрину:

  • Первая группа - не обладающие сродством к фибрину (Стрептокиназа, Урокиназа, АПСАК - анизолированный плазминоге стрептокиназный комплекс), тромболитики создающие системный фибринолиз;
  • Вторая группа - обладающие сродством к фибрину (ТАП - тканевой активатор плазминогена, Альтеплаза, Проурокиназа) «работают» только на тромбе (Рис. 2).


Схема механизмов действия тромболитиков

Рис. 2. Схема механизмов действия тромболитиков не обладающих и обладающих сродством к фибрину

Существует два метода введения тромболитических препаратов - системный (внутривенное введение) и селективный (внутрикоронарная инфузия препарата). Исследования, посвященные сравнительной эффективности данных методов, показали, что частота восстановления коронарного кровотока незначительно отличается при использовании двух режимов введения и составляют соответственно 50-70% и 60-82%.

В настоящее время накоплен огромный клинический опыт использования тромболитических препаратов в лечении ОИМ, в котором строго определены показания, противопоказания и возможные осложнения при использовании тромболитиков.

Регуляция фибринолитической системы контролируется комплексом взаимодействия плазминогенных активаторов, плазминогена, фибрина, плазмина и α2-антиплазмина.

Фибринолитическая система, схематично представленная на рисунке 1, состоит из неактивного проэнзима-плазминогена, который под действием различных плазминоген-активаторов превращается в активную форму энзим-плазмин.

Нативный человеческий плазминоген (Glu-плазминоген) - двойная цепочка гликопротеина, которая в плазме находится в неактивном состояние. Основная функциональная область плазминогена включает: а - высокое сродство к фибрин-связующим местам (kringles) на тяжелых цепочках; б - серин-гистидин-аргинин каталитические места на легких цепочках. Во время формирования тромба, плазминоген оседает на фибриновой поверхности через лизин-связующие места.

Плазмин - серин протеаза, которая расщепляет фибрин до растворимых де-градационных (более мелкие фрагменты) продуктов. Природные ингибиторы фибри-нолитической системы имеются на уровне плазминогеновых активаторов и на уровне плазмина.

Плазминоген - одноцепочный гликопротеин состоит из 790 аминокислот, который трансформируется в плазмин расщеплением цепочки на уровне Argo560 - Val561 пептидных соединений. Плазминогеннаяя молекула содержит структуры, так называемые лизин связующие места, которые афинны к связи с фибрином и ускоряют взаимодействие между плазмином и физиологическим ингибитором α2-antiplasmin-ом. Лизин-связующие места играют определяющую роль в регуляции фибринолиза.

Активаторы плазминогена - серин протеазы с высокой специфичностью для плазминогена, которые гидролизируют Argo560 - Val561 пептидные соединения и формируют активный энзим - плазмин.

α2-антиплазмин - сверхактивный гликопротеин серин протеазного ингибитора (Serpin), состоит из 452 амино-кислот с Arg364 - Met365 в виде реактивных мест, α2-антиплазмин очень быстро взаимодействует с плазмином создавая неактивный фибринолитический комплекс. Быстрый этап реакции зависит от наличия свободных лизин связующих мести свободных активных мест плазминовой молекулы.

Ингибитор - 1 плазминогенового активатора - Serpin, состоит из 379 амино-кислот с активным местом в области Arg364 - Met365, быстро связывающий ингибитор ТАП урокиназы встречается в крови в очень низких концентрациях, которая может резко возрастать при различных патологиях со стороны сердечно-сосудистой системы (венозный тромбоэмболизм, ИБС).

Все тромболитики свое действие проявляют как прямые (в частности урокиназа) или косвенные (стрептокиназа) активаторы плазминогена (Рис. 2).

В настоящее время, по мере изучения действия и создания трмболитических препаратов - активаторов плазминогена, они подразделяются на три поколения:

Первая генерация тромболитиков - Streptokinase, Urokinase;

Вторая генерация тромболитиков - тканевой активатор плазминогена (t-PA), рекомбинантный активатор плазминогена (rt-PA);

Третья генерация тромболитиков - Reteplase (rPA)Jenecteplase (TNK - tPA) (Рис.3).


Схема генераций поколений тромболитиков

Рис. 3. Схема генераций поколений тромболитиков.

Стрептокиназа - неинзимный антигенный протеин с молекулярной массой 47000 дальтон, продуцируется бета-гемолитическим стрептококком, и активизирует косвенно фибринолитическую систему. Стрептокиназа формирует 1:1 стойхиометрический комплекс с плазминогеном, который затем перемещается к активным местам легких цепочек модифицированного плазминогена и становится потенциальным активатором плазминогена. Стрептокиназа не различает циркулирующий в плазме и осевший на фибрине плазминоген, поэтому оказывает системный и на тромбе фибринолитический эффекты. Образовавшийся в плазме плазмин непосредственно нейтрализуется α2-антиплазмином. При значительном снижении (потребление) уровня α2-антиплазмина в плазме, плазмин проявляет свой протеолитический эффект на различных плазменных протеинах, включая фибриноген, факторы V, VII, что создает предпосылки для кровотечения на фоне введения стрептокиназы. Полупериод жизни стрептокиназы в крови приблизительно составляет 30 минут. Препарат вводится в/в: начальная доза 100 000 ЕД в течение 5-10 минут, затем 1 500 000 ЕД на 100 мл изотонического раствора хлорида натрия в течение 30-60 минут. Следует помнить, что Стрептокиназа, являясь продуктом бета-гемолитических стрептококков, обладает антигенными свойствами и может вызывать анафилактические реакции (Рис. 4).


Схема структуры Алтеплазы

Рис. 4. Схема структуры Алтеплазы

Урокиназа – трипсино-подобная сериновая протеаза имеет два гликопротеиновых звена, соединенных дисульфидным мостиком, которые активизируют плазминоген непосредственно в плазмин. Урокиназа образуется в эпителии почечных канальцев или в эмбриональных клеточных культурах почек, не обладает антигенными свойствами. Урокиназа непосредственно активизирует плазминоген и формирует плазмин путем расщепления Argo560 - Val561 пептидные соединения плазминогеновой молекулы. Урокиназа также как и стрептокиназа не имеет фибриновой специфичности и создает локальный (на тромбе) и системный фибринолиз, что способствует развитию кровотечений. Полупериод жизни урокиназы в крови = приблизительно 15 минут. Препарат вводится внутривенно струйно или капельно в течение 30-60 минут из расчета суммарной дозы 1 500 000-2 000 000 ЕД.

Проурокиназа - одноцепочный гликопротеин содержит 411 амино-кислот, которые превращаются в урокиназу гидролизом Lys158 – Ilel159 пептидных мостиков, является одноцепочным урокиназоподобным активатором плазминогена (оцу-АП). Проурокиназа имеет очень низкую активность к субстратам с низким молекулярным весом, но имеет внутренний плазминоген-активный потенциал, поэтому имеет на два порядка меньшую активность чем урокиназа.

Анистреплаза - комплекс стрептокиназы и человеческого плазминогена, который имеет другое название - АПСАК (Ацелированный Плазминоген Стрептокиназный Активаторный Комплекс) - образуется вследствие ацелирования активных мест серина, он реактивируется при физиологическом рН вследствие спонтанной деациляции (удаление ацильной группы). Его тромболитическая активность проявляется только в присутствие фибрина. АПСАК обладает более длительным периодом полувыведения (более 90 минут), поэтому может назначаться однократно в/в болюс-но в течение 4-5 минут в дозе 30 ЕД.

Тканевой активатор плазминогена (тАП - Алтеплаза) - трипсин-подобная сериновая протеаза, состоит из 527 амино-кислот. ТАП находится в виде двух структурах: одноцепочная гликопротеиновая форма или двух цепочная протеолитическая форма, обе формы имеют одинаковые энзиматические свойства. ТАП при отсутствие фибрина проявляет скудную плазминогеновую активность, имея специфическую афинность к фибрину, активизирует плазминоген на фибриновой поверхности фибринового сгустка, т. е. непосредственно на тромбе, не создавая системного фибринолиза. Период полувыведения 5-8 минут. Тромболитический эффект т-АП зависит от дозы: препарат вводят внутривенно болюсно 15 мг, затем 0.75 мг/кг в течение 30 минут. (Рис.5).

Схема структуры Ретиплазы

Рис. 5. Схема структуры Ретиплазы

Рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (ртАП - Ретиплаза, Актилизе) - одно- или двухцепочные белковые молекулы, полученные в результате рекомбинантной технологичной обработки ДНК в культуре клеток млекопитающих (Рис. 3). Короткоживущий тромболитик с периодом полу-жизни - 15 минут. Способ введения - дважды в/в болюсно 10 ЕД с интервалом в 30 минут (Рис. 6).

Схема структуры Тенектеплазы

Рис. 6. Схема структуры Тенектеплазы

Тенектеплаза (ТнАП ) - мутантный тканевой активатор плазминогена, обладает высокой фибрин-специфичностью. Тромболитик с периодом полужизни 20 минут, что позволяет вводить препарат в/в болюсно однократно из расчета 0,5 мг/кг.

Тромболитическая терапия показана при наличии болевого синдрома более 30 минут, не устраняемая нитропрепаратами, стойкий подъем сегмента ST, остро возникшая блокада левой ножки пучка Гиса, появление зубцов Q, прогрессирование ИМ. Максимальный терапевтический эффект (восстановление кровотока в инфаркто-зависимой коронарной артерии в 80-85% случаев) при артифициальном тромболизисе достигается в первые 3 часа развития патологии.

Таблица 1. Сравнительная характеристика тромболитическиз препаратов

Препарат

Стрептокиназа

Алтеплаза

Нектеплаза

Тенектеплаза

Источник

Стрептокок

Рекомб. ДНК

Рекомб. ДНК

Рекомб. ДНК

Период полу-жизни

23-30 мин

4-6 мин

18 мин

20 мин

Дозировка (в\в)

1,5 мл - 60 мин

Болюс - 15 мг + 85 мг - 45 мин

Болюс 10МЕ + 10МЕ (интерв. 30 мин)

Болюс (5 мин) 0,5 мг\кГ н)

Резистентность к ингибитору АП-1

нет

нет

?

Да

При наличии стандартных показаний к проведению артифициального тромболизиса можно использовать любой из выше перечисленных препаратов, руководствуясь его доступностью, стоимостью и возможными побочными эффектами. Чаще всего в клинической практике на раннем этапе лечения ИМ используют стрептокиназу. как наиболее доступный и дешевый из тромболитиков препарат. Введение других тромболитиков показано: при формировании повышенной чувствительности или аллергии к стрептокиназе в результате ее введения в течение предшествующих 2-х лет, в этих случаях предпочтение отдается Урокиназе или Тканевому активатору плазминогена (алтеплаза).

Перед введением тромболитиков при лечении ИМ назначают Аспирин в дозе 150-300 м г.

Во время артфициального тромболизиса продолжается активная выработка протромбина-тромбина, что обосновывает добавление к тромболитической терапии прямых антикоагулянтов (гепарин) или ингибиторов свободного и связанного с тромбом тромбина - Гирулог (Бивалирудин) в инфузионном режиме 0,5-0,1 мг/кг/ час. Недавно создан, путем деполимеризации гепарина, и внедрен в клиническую практику антикоагулянт Вазофлюкс - низкомолекулярный ингибитр тромбина с мо-леклярной массой от 3000 до 8000 дальтон. В исследованиях in vivo, Вазофлюкс более эффективен как антикоагулянт по сравнению с НФГ и НМГ, так как он инактивирует связывание тромбина с фибрином и в отличие от Гирудина блокирует также образование фактора Ха, активирующего образование Тромбина из протромбина.

Противопоказания для артифициального тромболлизиса подразделяются на абсолютные и относительные:

Абсолютные противопоказания:

  1. В анамнезе ранее имевший место гемаррагический церебральный инсульт:
  2. В анамнезе наличие церебро-васкулярной патологии;
  3. Наличие внутричерепных новообразований;
  4. Ишемический инсульт в последние 3 месяца;
  5. Расслаивающая аневризма аорты;
  6. Острое кровотечение или гемаррагический диатез;
  7. Наличие в анамнезе черепно-мозговых травм в последние 3 месяца.

Относительные противопоказания:

  1. Контролируемая артериальная гипертония (САД i 180 мм рт ст, ДАД J 110мм рт/ст);
  2. Наличие в анамнезе операций в течение последних 3-х месяцев;
  3. Беременность;
  4. Обострение язвы ЖКТ;
  5. Прием непрямых антикоагулянтов;
  6. Пункция магистральных сосудов (неприжимаемых) в течение последних двух недель;
  7. Указания в анамнезе на аллергические реакции к тромболитикам.

Таким образом, при отсутствии абсолютных противопоказаний, артифициальный тромболизис показан при всех случаях ОКС манифистируемого смещениями ST сегмента, острым развитием различной степени атрио-вентрикулярной блокады или левой ножки пучка Гиса, расширением области поражения миокарда и нарастанием сердечной недостаточности. Максимальный тромболитический эффект (восстановление кровотока в коронарной артерии) при введении тромболитиков достигается только в сроки до 3-х часов от начала развития коронарной катастрофы. Расчетная доза тромболитических препаратов должна быть введена внутривенно в течение не более 90 минут.

Инфаркт миокарда. А.М. Шилов

Похожие статьи
  • 02.04.2012 54471 10
    Инфаркт

    Инфаркт — очаг некроза, развившегося вследствие нарушения кровообращения. Инфаркт называют также циркуляторным, или ангиогенным некрозом. Термин "инфаркт" (от лат. нафаршировать) был предложен Вирховым для формы некроза, при которой омертвевший участок ткани пропитывается кровью.

    Инфаркт миокарда
  • 05.04.2012 17973 20
    Острый инфаркт миокарда

    Острый инфаркт миокарда определяют, пользуясь клиническими, электрокардиографическими, биохимическими и патоморфологическими характеристиками. Признано, что термин «острый инфаркт миокарда» отображает смерть кардиомиоцитов, вызванную длительной ишемией.

    Инфаркт миокарда
  • 25.02.2013 16820 13
    Непрямые антикоагулянты

    Тромбоз сосудов разной локализации занимает одно из ведущих мест среди причин инвалидизации, смертности и сокращения средней продолжительности жизни населения, которые определяют необходимость широкого применения в медицинской практике препаратов с антикоагулянтными свойствами.

    Инфаркт миокарда
показать еще
 
Сердечно-сосудистая хирургия