Прямые антикоагулянты

25 Февраля в 23:22 9299 0


В патогенезе тромбообразования (в частности в коронарных артериях) ключевую роль принимают три процесса, определяемых как триада Вирхова:

1 - повреждение эндотелия;

2 - деформация коронарного кровотока (турбулентность);

3 - повышение коагуляционного потенциала крови.

Побудительными моментами в развитие триады Вирхова являются различные патологические процессы в коронарных артериях:

А - атероматоз, сопровождающийся воспалительной реакцией;

Б - нарушение кровотока на уровне атеросклеротического сужения коронарной артерии - появление турбулентности;

В - повреждение (разрыв) атеросклеротической бляшки.


Схема каскадов свертывающей и фибринолитической системы крови

Рис. 1. Схема каскадов свертывающей и фибринолитической системы крови, места приложения прямых и непрямых антикоагулянтов (НАК). АЧТВ - активировано - частично тромбиновое время; ПВ - протромбиновое время; ТВ - тромбиновое время

При воспалительном и атеросклеротическом повреждении эндотелия сосудов различной локализации имеют место регионарные и системные изменения коагуляционного потенциала крови в сторону гиперкоагуляции за счет повышения агрегационной и адгезивной активности тромбоцитов и эритроцитов. Активация плазменных коагуляционных факторов (фибриноген, фибринстабилизирующий фактор, появление фибрин-момномерных комплексов, С-воспалительный белок) ведут к истощению активности антикоагулянтных компонентов крови и угнетению спонтанного фибринолиза. Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются фибрин, тромбоциты, эритроциты. (Рис. 2).

Схема действия Нефракционированного Гепарина

Рис. 2. А - схема действия Нефракционированного Гепарина; Б - схема действия Фракционированного низкомолекулярного Гепарина

В настоящее время, в клинической практике с целью профилактики и лечения тромбоза или тромбоэмболических осложнений используют 4 класса антитромботических препаратов:

1 - прямые антикоагулянты (гепарин, низкомолекулярные гепарины),

2 - непрямые антикоагулянты (ингибиторы тромбина, воздействующие на витамин К-зависимые факторы свертывания),

3 - антиагреганты (препараты воздействующие на адгезию и агрегацию тромбоцитов - нестероидные противовоспалительные препараты, клопидогрель),

4 – тромболитические препараты (средства активирующие фибринолитическую систему, через преобразование плазминогена в плазмин).

Гепарин - «прямой» антикоагулянт, впервые был выделен в 1916 году из печени (определившее его название), в фармакологической промышленности получают из легких крупного рогатого скота. Гепарин по своей химической природе является гликозаминогликаном, продуцируется клетками различных органов человека и животных, оказывает ингибирующее действие на свертывающую систему крови как in vivo, так и in vitro. В настоящее время, в клинической практике гепарин представлен в виде двух вариантов: классический - нефракционированный гепарин (НФГ) и группа препаратов фракционированного или низкомолекулярного гепарина (НМГ).

НФГ - композитный препарат, содержащий фракции с разной длиной полимерной цепи, определяющие разномолекулярность массы (от 3000 до 40000 дальтон) биологически активных веществ. НФГ связываясь с AT !!! активизирует его и блокирует тромбообразование на различных этапах свертывающей системы крови, что и определило характеристику - «прямого» антикоагулянта. (Рис. 2). Быстрая антикоагулянтная активность гепарина определяется сильной афинностью низкомолекулярных пентасахоридов, которых в молекуле гепарина содержится одна треть, к различным коагуляционным факторам (в частности к FX и FN); медленная антикоагулянтная активность гепарина контролируется высокомолекулярными цепочками пентасахаридов.

Ингибирующая активность AT III при введении НФГ возрастает в 1000 раз. Основой антикоагуляционного эффекта является образование тройных комплексов: [НФГ + ATIII + На] и [НФГ + ATIII + Ха] (Рис. 2а). Гепарин, за счет его длинной цепочки, одновременно открывает активные места AT III, через которые происходит последовательное соединение AT III с активными факторами коагуляции IIа (Тромбин), Ха (Stuart-Prower) и их блокирование. Проявление антикоагулянтной активности НФГ возможно только при нормальном уровне AT III. В случаях повышенного потребления AT III, ведущие к снижению его концентрации в крови (ДВС-синдром, массивное тромбообразование), введение гепарина не эффективно без возмещения дефицита AT III. При связывании НФГ с AT III происходят конформационные изменения в молекуле последнего, способствующие ускорению комплексного образования AT III с серии-протеазами системы коагуляции, в результате блокируются образование тромбина, ферментативная активность активированных факторов IXa, XIa, ХIIа, IXa, XIa плазмина и калликреина.

Биологическая антикоагулянтная активность гепарина в комплексе с AT II представлена на схеме:

Биологическая антикоагулянтная активность гепарина

При блокирование активности тромбина комплексом НФГ + ATIII ингибируется ряд коагуляцинных эффектов: снижаются уровни FI, FII, FV, FVII, FXIII , агрегационная активность и количество тромбоцитов.

Помимо антикоагулянтного эффекта, гепарин усиливает проницаемость сосудистой стенки, ингибирует пролифирацию гладкомышечных клеток сосудов, способствует развитию остеопороза костной ткани за счет ингибирования формирования остеобластов и активации остеоклатов.

Неоднозначно действие НФГ на тробоцитарное звено: ряд исследователей указывают на антиагрегационное действие за счет антитромбиновой активности и увеличения отрицательного заряда тромбоцитов и эритроцитов, другие исследователи отмечают прямопротивоположный эффект НФГ - увеличение агрегации тромбоцитов за счет активации гликопротеиновых рецепторов GP IIb/IIIa. Гепарин образует комплекс с тромбоцитарным FIV, к которому могут образовываться антитела с последующей активацией агрегации тромбоцитов и снижением их количества (меньше 150000) - гепарин индуцированная тромбоцитопения (Рис. 3).

Схема развития гепарин индуцированной тромбоцитопении

Рис. 3. Схема развития гепарин индуцированной тромбоцитопении. ГП - гликопротеиновые рецепторы тромбоцитов; НГ - нефракционированный гепарин; FIV- фактор свертывания наружного каскада

Гепарин индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) имеет две разновидности: I - ранняя умеренная ГИТ, развивается после первых инъекций гепарина с повышением агрегационной активности тромбоцитов; II - поздняя иммунная ГИТ (на 7-12 день лечения), характеризуется тем, что безтромбоцитарная плазма пациента при добавлении гепарина вызывает агрегацию своих и донорских тромбоцитов.

ГИТ - часто сочетается с венозным и артериальным тромбозом, регионарным и системным ДВС-синдромом, нарушениями мозгового и коронарного кровообращения. ГИТ при гепаринотерапии развивается от 2 до 10% случаев. Это может быть связано с повреждением эндотелиальных клеток и экспрессией тканевого фактора гепарининдуцированными lgG-антителами, прямой активацией тромбоцитов гепарином, нейтрализацией гепарина освобождающимся из тромбоцитов FIV (антигепариновый фактор). ГИТ нередко сопровождается развитием некроза кожи.

Действие НФГ индивидуально у каждого пациента, обусловлено уровнем AT III и способностью связывания гепарина с белками плазмы, что требует тщательного лабораторного контроля коагуляционных показателей крови и количества тромбоцитов. НФГ действует быстро, но кратковременно, метаболизируется печенью и выводится почками. При в/в ведении гепарина в дозе 100 ЕД/Кг биологический период полураспада около 1-го часа. При подкожном введении НФГ с целью профилактики тромбообразования в дозе от 1000-1500 ЕД/час гипокоагуляционный эффект наступает через 40-60 минут и продолжается 8-12 часов.

Терапевтический антикоагуляционный эффект НФГ контролируется определением АЧТВ в пределах от 60-85 секунд (норма АЧТВ = 25-35 секунд). При подкожном введении НФГ в различных режимах (низкая доза - 7500 ЕД х 2 раза в сутки, средняя - 12500 ЕД х 2 раза в сутки, большая - 15000 ЕД х 2 раза в сутки) коагуляционная активность в сыворотке крови низкая, поэтому рекомендовано п/к введение гепарина >35000 ЕД в сутки. Отмечено, что при в/в введении НФГ терапевтические значения АЧТВ достигаются в 71% случаев, а при подкожном - только у 37% пациентов.

Классически, с целью контроля за адекватностью гипокоагуляционного эффекта НФГ, мониторинг АЧТВ должен осуществляться каждые 6 часов, с ежедневным контролем количества тромбоцитов.

Гипокоагуляционная резистентность НФГ обусловлена количественным соединением его с протеинами, высвобождающимися из тромбоцитов, эндотелиальных клеток, связыванием с макрофагами, эндотелием и остеобластами.

Другая разновидность гепарина - фракционированный или низкомолекулярный (НМГ) с молекулярной массой от 4000 до 8000 дальтон. Механизм действия НМГ отличается от действия НФГ тем, что эти препараты обладают высокой активностью в отношении FXa, практически не оказывая ингибирующего действия натромбин (FIIa). Вследствие более короткой цепи НМГ не могут формировать комплекс [НФГ + ATIII + На]. За счет преимущественного блокирования FXa (Рис. 2б), который принимает участие на ранних стадиях тромбообразования, НМГ имеют ряд преимуществ перед НФГ основные из них:

1 - большая стабильность биологических свойств и биодоступность по анти-Ха-активности;

2 - высокая антитромботическая активность при меньшем риске развития кровотечений;

3 - отсутствие существенного влияния на уровень антитромбина III;

4 - пролонгированное действие с возможностью введения 1-2 раза в сутки;

5 - стимулирующее влияние на тромбоциты минимально и развитие тромбоцитопении практически отсутствует;

6 - высокая эффективность применения в фиксированных дозах, что исключает необходимость подбора дозы по лабораторным исследованиям и проведение лабораторного мониторинга (Таблица 1).

Таблица 1. Сравнительная характеристика НФГ и НМГ


НФГ

НМГ

Биологическая активность

30%

90%

Частота введения

4-6 раз

Максимально - 2 раза

Лабораторный контроль

Обязателен

Не обязателен

Тромбоцитопении

+

-

Период полураспада

50-60 мин

1,5-4,5 часа

В настоящее время в клинической практике с целью профилактики и лечения ТГВ и их осложнений используется около 10 наименований НМГ, следует отметить, что НМГ не являются взаимозаменяемыми. Каждый из них имеет свой уникальный спектр антитромботического действия, что определяет профиль клинической эффективности.

В России зарегистрированы и применяют следующие НМГ: Клексан (Эноксапарин), Фраксипарин (Надропарин), Фрагмин (Дальтепарин), Кливарин (Ревипарин). Сравнительная характеристика показателей соотношений активности против фактора Ха к активности против фактора IIа у препаратов НМГ различна: Клексан - 3,9/1; Фраксипарин - 3,5/1; Кливарин - 3,0/1; Фрагмин - 2,2/1.

Клексан (Эноксапарин натрий) - водный раствор для инъекций 100мт/мл. Выпускается в шприцах готовых к употреблению по 0,2; 0,4; 0,6; 0,8 и 1,0 мл (1 мг Эноксапарина соответствует 100 анти-Ха-ЕД). Средняя молекулярная масса глюкозаминогликановой цепочки - 4500 дальтон.

Фармакокинетика: при п/к введении препарат быстро и практически полностью всасывается, пик активности в плазме крови при введении 40 мг развивается через 3 часа, максимальная концентрация - 1,6 мкг/мл, период полувыведения - около 4 часов. У пожилых лиц и пациентов с почечной недостаточностью период полувыведения более продолжителен - 6-7 часов, но коррекция дозировки препарата не требуется. Анти-Ха-активность сохраняется в крови в течение 24 часов после однократной инъекции. Биодоступность при подкожном введении - 90%.

Основные показания к назначению:

  • профилактика венозных тромбозов и тромбоэмболии у больных с ХСН, при подготовке к оперативным вмешательствам;
  • лечение ТГВ в сочетании с ТЭЛА или без нее;
  • лечение нестабильной стенокардии и ИМ без зубца Q;
  • профилактика коагуляции в системе экстракорпорального кровообращения (при проведении плазмофереза, гемодиализа).

Фраксипарин - низкомолекулярный гепарин, полученный путем деполимеризации стандартного гепарина, и представляет собой глкозаминогликан с средней молекулярной массой 4 300 дальтон.

Фраксипарин (Надропарин кальция) - раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах, готовых для использования. В 1 мл инъекционного раствора содержится 9500 ME анти-Ха Кальция надропарина. Объем шприцов -0,3; 0,6; 0,8 и 1,0 мл с содержанием 2850-5700 - 7600-9500 ME анти-Ха активности соответственно.

Фармакокинетика: анткоагуляционное действие фраксипарина через связывание Ха-фактора свертывания, максимальный уровень в плазме крови после подкожной инъекции достигается через 4-6 часов, период полувыведения при применении повторных доз - 8-10 часов, анти-Ха активность сохраняется более 18 часов после введения препарата. Биодоступность - 98%.

Основные показания к назначению.

  • профилактика тромбозов и тромбоэмболических осложнений, особенно тех, которые связаны с общей хирургией и у больных терапевтических стационаров с длительным постельным режимом;
  • высокий тромбоэмболический риск у нехирургических больных (острая дыхательная недостаточность и/или респираторные инфекции в сочетании с острой сердечной недостаточностью) в условиях терапевтической реанимации и блоках интенсивной терапии;
  • лечение тромбоэмболических осложнений;
  • острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда.

Кливарин (Ревипарин натрия) - одноразовый шприц на 0,25 мл содержит ревипарин натрия 10,4 мг для подкожного введения, что соответствует 1750 ME анти-Ха активности, с средней молекулярной массой глюкозаминогликановой цепочки 3500-4500 дальтон. Биодоступность - 90%.

Фармакокинетика: Кливарин, обладая выраженной анти-фактор Ха-активностью, действует прежде всего на предварительную фазу свертывания крови.

Основные показания к назначению: для первичной профилактики тромбозов глубоких вен у хирургических больных в до и после операционном периоде в течение 7 дней.

Фрагмин (Дальтепарин натрий) - однодозовый шприц с 0,2 мл раствора для подкожной инъекции содержит дальтепарина натрия 2500 или 5000 ME анти-Ха, 1 однодозовый шприце 1 мл раствора для инъекции - 10000 ME анти-Ха.

Фармакокинетика: период полувыведения после в/в введения препарата - 2 часа, при подкожной инъекции - 3-5 часов. Фармакокинетические свойства не зависят от дозы, препарат выводится главным образом через почки, что увеличивает период полувыведения у пациентов с уремией. Биодоступность после подкожного ведения 90%.

Основные показания к назначению:

  • профилактика тромбоза глубоких вен у больных с различной степенью риска развития (ХСН, ДКМП, мерцательная аритмия, нестабильная стенокардия или ИМ без зубца Q, злокачественные образования, инсульты, бронхообструктивные заболевания в стадии декомпенсации, венозные тромбозы в анамнезе, длительный постельный режим - более 5 дней, возраст больных старше 50 лет);
  • профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах;
  • профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время плазмофереза, гемодиализа или гемофильтрации у больных с острой или хронической почечной недостаточностью.

Лечебные дозы НМГ назначаются из расчета:

  • Клексан - 1мг/кг (100 МЕ/кг) через 12 часов подкожно;
  • Фраксипарин - 86 МЕ/кг болюсно, затем 86 МЕ/кг через 12 часов подкожно;
  • Фрагмин - 120 МЕ/кг через 12 часов подкожно, с целью профилактики - 60 МЕ/кг два раза в с утки.

Противопоказаниями к назначению НМГ являются:

  • Геморрагический синдром любой этиологии;
  • Неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония;
  • Язвенная болезнь или опухоль ЖКТ с высоким риском развития кровотечений;
  • Инфекционный эндокардит;
  • Тромбоцитопения (менее 100000 мкл);
  • Операции на головном мозге и позвоночнике;
  • Зарегестрированная гиперчувствительность к гепраину;
  • Заболевания, сопровождающиеся нарушением процессов свертывания крови.

Профилактика тромбозов и ТЭ с помощью НМГ основана на определении степени риска их возникновения для каждого пациента индивидуально и отнесение его к одной из трех категорий риска: низкий, умеренный и высокий (Таблица 2).

Таблица 2. Частота венозных тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии в зависимости от категории риска больных.

Категория риска

Частота ТГВ - голеней(%)

Частота ТГВ - подвздошно-бедренный отдел(%)

Частота ТЭЛА с летальным исходом (%)

Низкий

<10

<1

<0,1

Умеренный

10-40

1-10

0,1-10

Высокий

40-80

10-30

>1

Среди пациентов терапевтического профиля к группе высокого риска венозных тромбозов относятся инфаркт миокарда, мерцательная аритмия, некоторые онкологические образования (аденокарцинома, рак молочной железы, яичников, миэлопролиферативные заболевания), больные с инсультами, с тяжелым функциональным классом сердечной недостаточности (ФВ <28% или дилатационная кардиопатия). Частота венозных тромбозов по данным различных авторов при различных заболеваниях ССС достигает 60%, а при проведении профилактических мероприятий с помощью НМГ снижалась на 60-85%.

Для профилактики тромбообразований и ТЭ осложнений при лечении больных ОИМ в блоках интенсивной терапии и терапевтических стационарах Фраксипарин следует назначать в разовой дневной дозе 0,3 мл подкожно, что соответствует 2850 ME анти-Ха активности, в течении 7-10 дней (период строгого пастельного режима).

При лечении ТЭ осложнений Фраксипарин следует вводить подкожно два раза в сутки (каждые 12 часов) в дозах скорректированных к весу пациента (Таблица 3).

Таблица 3. Расчет дозы Фраксипарина для подкожного введения при лечении ТЭ осложнений в зависимости от массы тела

Лечение тромбоэмболических осложнений

Вес пациента (кг)

Объем вводимого Фраксипарина два раза в сутки (мл)

<50

0,4

50-59

0,5

60-69

0,6

70-79

0,7

80-89

0,8

>90

0,9

В наших наблюдениях, за 15-ую пациентами с нестабильной стенокардией (средний возраст 55,3 ± 4,1 лет, 9 мужчин, 6 женщин), у которых в программу лечения был включен Фраксипарин в дозе 0,3 мл два раза в сутки, в сочетании с 0.75 мг кардиомагнила один раз в сутки, в течение 5 дней: хорошие результаты (отсутствие стенокардитических болей) были получены у 11 пациентов (73,3%) на 3 сутки от начала лечения, удовлетворительные результаты (снижение количества приступов стенокардии) были зафиксированы к концу лечения у 3 пациентов (20%), Ни в одном случае не было кровотечений и статистически достоверных изменений со стороны показателей свертывающей системы крови: до лечения АЧТВ сек — 31,3±1,1, после лечения АЧТВ - 30,8±1,8; ПИ% до - 85,2+4,5, после - 83,3±4,5; ТВ сек до - 10,6±2,1, после - 9,6±1,5; ФГ г/л до - 3,5+0,3, после - 3,3+0,4; Тр до -185000+69,1, после 179000+58,6 (р>0,05).

В многоцентровом, проспективном, двойном слепом исследовании (FRAX.I.S. - FRAXiparin in Ischemic Syndrome) выполненным в 179 кардиолологических центрах 17-ти стран с включением 3468 больных с острым коронарным синдромом без зубца Q показано: что среди пациентов получавших Фраксипарин в течение 6 дней в дозе скоррегированной к весу пациента не умерли и не развился инфаркт миокарда среди 96,9% пациентов и в 99,3% наблюдений не было зарегистрировано клинически значимых кровотечений.

В другом международном, многоцентровом, двойном слепом исследовании (FRAXODI) было проведено сравнение двух режимов лечения ТГВ Фраксипарином в дозе 19 000 ЕД/мл один раз в сутки и 9 500 ЕД/мл два раз в сутки с целью профилактики ТЭЛА у больных с тромбозом глубоких вен нижних конечностей. По данным вентиляционной и перфузионной сканограмм легкого в 39,5%-49,5% отмечено бессимптомное течение ТЭЛА среди пациентов с ТГВ. На фоне проводимого лечения нефракционным гепарином (Фраксипарин) частота рецедивов ТЭЛА (по данным сканирования легкого) за 3 месяца наблюдений составила только 1,3% и не зависела от режима лечения.

Таким образом, пациенты с ОИМ или осложненными терапевтическими заболеваниями относятся к группе риска возникновения венозных тромбозов и тромбоэмболии. Рандомизированные клинические испытания, проведенные среди подобных категорий пациентов, свидетельствуют, что НМГ (в частности Фраксипарин) в регламентируемом режиме введения в клинической практике снижают риск тромбозов глубоких вен и их осложнений, с минимальными побочными эффектами (кровотечения), указывают на целесообразность их применения, особенно у пациентов с ОКС. В рекомендациях Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации кардиологов применение гепринов, в указанных режимах, показано при обширном ИМ или передней его локализации, мерцательной аритмии, тромбозе в полости левого желудочка, при эндоваскулярной реваскуляризации миокарда.

Инфаркт миокарда. А.М. Шилов

Похожие статьи
  • 02.04.2012 54514 10
    Инфаркт

    Инфаркт — очаг некроза, развившегося вследствие нарушения кровообращения. Инфаркт называют также циркуляторным, или ангиогенным некрозом. Термин "инфаркт" (от лат. нафаршировать) был предложен Вирховым для формы некроза, при которой омертвевший участок ткани пропитывается кровью.

    Инфаркт миокарда
  • 05.04.2012 17987 20
    Острый инфаркт миокарда

    Острый инфаркт миокарда определяют, пользуясь клиническими, электрокардиографическими, биохимическими и патоморфологическими характеристиками. Признано, что термин «острый инфаркт миокарда» отображает смерть кардиомиоцитов, вызванную длительной ишемией.

    Инфаркт миокарда
  • 25.02.2013 16842 13
    Непрямые антикоагулянты

    Тромбоз сосудов разной локализации занимает одно из ведущих мест среди причин инвалидизации, смертности и сокращения средней продолжительности жизни населения, которые определяют необходимость широкого применения в медицинской практике препаратов с антикоагулянтными свойствами.

    Инфаркт миокарда
показать еще
 
Сердечно-сосудистая хирургия