Пассивная иммунизация

06 Августа в 14:20 631 0
Пассивная иммунизация происходит через перенос антител или иммунных клеток одному индивидууму от другого, уже непосредственно встречавшегося с антигеном и выработавшего иммунный ответ. Она отличается от активной иммунизации тем, что при ней не полагаются на способность иммунной системы организма выработать соответствующий ответ. Таким образом, пассивная иммунизация с помощью антител приводит к немедленному получению организмом антител для защиты от патогенов. Она может происходить естественным образом, как в случае передачи антител через плаценту или молозиво, так и терапевтическим, когда антитела вводят в качестве профилактики или лечебного средства от инфекционных заболеваний.

Пассивная иммунизация посредством переноса антител через плаценту

Развивающийся плод пассивно иммунизируется с помощью материнских IgG в результате переноса антител через плаценту. Эти тела есть у него в момент рождения. Они защищают новорожденного от инфекций, для которых достаточно наличия IgG и к которым у его матери имеется иммунитет. Например, передача антител к токсинам (столбнячному, дифтерийному), вирусам (кори, полиомиелита, свинки и т.д.), а также некоторым бактериям (Haemophilus influenzae или Streptococcus agalactiae группы В) может обеспечить защиту ребенку в первые месяцы жизни.

Таким образом, адекватная активная иммунизация матери является простым и эффективным средством обеспечения пассивной защиты плоду и новорожденному. (Однако некоторые недоношенные новорожденные могут не получить материнских антител в той же мере, как младенцы, рожденные в срок.) Вакцинация анатоксином может вызвать ответ со стороны IgG, которые проходят через плаценту и обеспечивают защиту плоду и новорожденному. Такая защита исключительно важна в тех районах земного шара, где загрязненная окружающая среда может привести к tetanus neonatorum (тетанус у новорожденного, возникающий обычно вследствие инфицирования пуповины).

Пассивная иммунизация через молозиво

Человеческое молоко содержит ряд факторов, которые могут повлиять на ответ организма кормящегося молоком младенца на возбудителей инфекций. Некоторые из них являются естественными селективными факторами и влияют на кишечную микрофлору, а именно способствуют росту необходимых бактерий и действуют как неспецифические ингибиторы для некоторых микробов. На микрофлору также может повлиять действие лизоцима, лактоферрина, интерферона и лейкоцитов (макрофагов, Т-клеток, В-клеток и гранулоцитов). Антитела (IgA) обнаруживаются в грудном молоке, причем их концентрация выше в молозиве (первое молоко), появляющемся непосредственно после родов (табл. 20.6).

Таблица 20.6. Уровни содержания иммуноглобулина в молозиве, мг/100 мл

Класс День после родов Примерное содержание у здорового взрослого
1 2 3 4

IgA2*

600 260 200 80 200

IgG3*

80 45 30 16 1000
IgM 125 65 58 30 120

Выработка антител является результатом действия В-клеток, которые стимулируются кишечными антигенами и мигрируют в молочную железу, где вырабатывают иммуноглобулины (этеромаммарная система). Таким образом, микроорганизмы, колонизирующие или инфицирующие пищеварительный тракт матери, могут приводить к выработке антител молозива, которые осуществляют защиту слизистых оболочек кормящегося материнским молоком ребенка от патогенов, поступающих через кишечный тракт.

Было показано наличие антител к энтеропатогенам Escherichia coli, Salmonella typhi, штаммам Shegella, вирусам полиомиелита, Коксаки и эховирусам. Кормление новорожденных с низкой массой тела, не получающих материнское молоко, смесью IgA (73 %) и IgG (26 %), взятых из сыворотки крови человека, защищает их от некротизирующего энтероколита. В молозиве также были обнаружены антитела к непищевым патогенам, например антитоксины к столбняку и дифтерии, а также антистрептококковому гемолизину.

Т-лимфоциты, чувствительные к туберкулину, также передаются новорожденному через молозиво, но роль таких клеток в пассивной передаче клеточно-опосредованного иммунитета неясна.

Пассивная терапия с помощью антител и сывороточная терапия

Назначение препаратов специфических антител было одним из первых методов эффективной антимикробной терапии. Антитела против определенных патогенов вырабатывают у животных, таких как лошади и кролики (гетерологичные антитела), и назначают людям в качестве сывороточной терапии для лечения различных инфекций. Сыворотка людей, излечившихся от инфекций, богата антителами; ее также можно использовать для пассивной терапии с помощью антител (гомологичные антитела).

В последние годы для пассивной терапии инфекционных заболеваний с помощью антител использовали некоторые моноклональные антитела, произведенные в лаборатории. В настоящее время исследования в этой области расширились, и похоже, в недалеком будущем возникнут новые методы лечения, основанные на применении антител.

Активным агентом при сывороточной терапии является специфическое антитело. До начала эры антибиотиков (до 1935 г.) сывороточная терапия часто была единственным доступным методом лечения инфекций. Ее использовали для лечения дифтерии, столбняка, пневмококковой пневмонии, менингококкового менингита, скарлатины и других серьезных инфекций. Например, во время Первой мировой войны для лечения раненых британских солдат применяли противостолбнячный антитоксин, который получали от лошадей. Результатом стало быстрое снижение частоты случаев возникновения столбняка. Этот опыт позволил определить минимальную концентрацию антитоксина, необходимую для обеспечения защиты, и показал, что период защиты у человека был достаточно краток. Это объясняется на рис. 20.5 и 20.6.

imyn157.jpg
Рис. 20.5. Концентрация в сыворотке человеческого и лошадиного IgG после введения человеку

Гетерологичные лошадиные антитела у людей разводятся, подвергаются катаболизму, формируют иммунные комплексы и удаляются. Наоборот, гомологичные человеческие антитела, концентрация которых в сыворотке крови достигает максимума примерно 2 сут спустя после подкожной инъекции, разводятся, подвергаются катаболизму и достигают половины максимальной концентрации примерно через 23 сут (период полураспада человеческих IgG1, IgG2 и IgG4 — 23 сут; IgG3 — 7 сут). Таким образом, защитная концентрация человеческих антител в крови сохраняется значительно дольше лошадиных антител.

imyn158.jpg
Рис. 20.6. Человеческий и лошадиный IgG после введения человеку

Гетерологичные антитела, такие как лошадиные, способны вызывать по крайней мере два вида реакций гиперчувствительности: I типа (немедленную, анафилаксия) или III типа (сывороточная болезнь от иммунных комплексов). Если другое лечение недоступно, у индивидуума с I типом чувствительности можно использовать гетерологичную антисыворотку, вводя чужеродную сыворотку и постепенно увеличивая ее количество на протяжении нескольких часов.

Некоторые препараты гетерологичных антител (например, лошадиный дифтерийный антитоксин и антилимфоцитарную сыворотку (antilimphocyte serum — ALS)) до сих пор используют для лечения людей. За последние годы благодаря достижениям в технологии гибридом и рекомбинантных ДНК мы получили возможность синтезировать человеческие иммуноглобулины для лечения и больше не зависим от животных источников антител для лечения людей. Человеческие антитела обладают значительно более длинным периодом полураспада и пониженной токсичностью.

Моноклональные и поликлональные препараты

Технология гибридом, позволяющая производить моноклональные антитела, была открыта в 1975 г.. Поликлональные препараты получают в результате ответа со стороны антител на иммунизацию или выздоровления организма от инфекции. В целом антитела к специфическому агенту являются только небольшой фракцией всех антител в поликлональном препарате. Более того, поликлональные препараты обычно содержат антитела к многочисленным антигенам и включают антитела различных изотипов. Препараты моноклональных антител отличаются от препаратов поликлональных антител тем, что моноклональные антитела обладают одной специфичностью и одним изотипом.

В результате активность препаратов моноклональных антител значительно выше по отношению к общему количеству белка, присутствующего в поликлональных препаратах. Другим преимуществом моноклональных препаратов является то, что они неизменны от партии к партии, что характерно для поликлональных препаратов, количественно и качественно зависящих от иммунного ответа, определяющего их действенность. Однако поликлональные препараты обладают преимуществом: в состав таких препаратов входят антитела различной специфичности и разных изотопов, поэтому они более разнообразны биологически.

За последние 5 лет для клинического использования была лицензирована по крайней мере дюжина моноклональных антител. Большинство из них были разработаны для лечения рака; однако в настоящее время лицензируется моноклональное тело для использования в целях предотвращения инфекций, вызываемых респираторными синцитиальными вирусами у маленьких детей. Некоторые препараты моноклональных и поликлональных антител в настоящее время применяют для лечения людей.

Изготовление иммунного сывороточного глобулина человека и его свойства

Иммуноглобулин сыворотки человека стали применять в начале XX в. Тогда сыворотку от пациентов, излечившихся от кори, вводили контактировавшим с больными детям, симптомы у которых не успели развиться. Другие попытки применения иммуноглобулина в 1916 г. и позднее показали, что раннее применение сыворотки, полученной от людей, излечившихся от кори, может предотвратить появление клинически выраженной болезни. В 1933 г. было также обнаружено, что источником антител против кори может быть человеческая плацента.

Проблемой использования сыворотки для пассивной терапии является то, что в большом ее объеме содержится относительно небольшое количество антител. В начале 1940-х гг. Р.Кох с сотрудниками открыли метод выделения фракции гаммаглобулина (у-глобулин) из человеческой сыворотки путем преципитации с помощью холодного этанола. Этот метод, названный фракционированием Коха, представляет собой легко осуществимый и безопасный способ получения гомологичных человеческих антител для клинического использования.


Плазму собирают от здоровых доноров или получают из плаценты. Плазму или сыворотку нескольких доноров собирают в пул. Полученный препарат называется иммунным сывороточным глобулином (immune serum globulin — ISG) или нормальным человеческим иммуноглобулином (human normal immunoglobulin — HNI).

Если плазму или сыворотку берут у доноров, предварительно специально отобранных после иммунизации или введения бустерных доз антигена, а также у выздоровевших от определенной инфекции, специфический препарат иммуноглобулина обозначается соответствующим образом: противостолбнячный иммуноглобулин (tetanus immune globulin — TIG), иммуноглобулин против гепатита В (hepatitis В immune globulin — HBIG), иммуноглобулин против варицеллы-зостер (вируса группы герпеса) (varicella-zoster immuneglobulin — VZIG), иммуноглобулин против бешенства (rabies immune-globulin — RIG).

Большое количество иммуноглобулина можно получить с помощью плазмафереза с последующим возвращением клеток крови донору. Фракцию, содержащую иммуноглобулины, получают посредством преципитации с помощью холодного этанола. Полученный препарат: 1) теоретически свободен от вирусов, таких как вирус гепатита и ВИЧ; 2) содержит антитела IgG, концентрация которых повышена примерно в 25 раз; 3) сохраняет стабильность в течение нескольких лет; 4) может обеспечить пиковые уровни содержания в крови приблизительно через 2 сут после внутримышечной инъекции.

Безопасные при внутривенном введении препараты (intravenous immunoglobulin — IVIG или intravenous gammaglobulin — IVGG; в русском переводе — внутривенный иммуноглобулин — ВВИГ) готовят при помощи преципитации холодным этанолом с последующей обработкой несколькими методами: фракционированием с помощью полиэтиленгликоля или обмена ионами; подкислением до рН 4,0 — 4,5; воздействием пепсином или трипсином; стабилизацией с помощью мальтозы, сахарозы, глюкозы или глицина.

Таблица 20.7. Сравнительные характеристики сывороточных иммуноглобулинов

Источник Иммуноглобулин, мг/100 мл
IgG IgA IgM
Цельная сыворотка 1200 180 200
Иммуноглобулины сыворотки 16500 100-500 25-200
Иммуноглобулины для внутривенного введения 3000-5000 Следы Следы
Плацентарные сывороточные иммуноглобулины 16500 200-700 150-400

Такая стабилизация уменьшает агрегацию глобулинов, которая может спровоцировать анафилактические реакции. В указанных внутривенных препаратах содержится IgG от 1/4 до 1/3 от количества, применяемого в препаратах для внутримышечного введения. В этих препаратах отмечаются только следы IgA и IgM (табл. 20.7).

Показания к применению иммуноглобулина

Антитела к RhD-антигену (Rhogam) вводят резус-отрицательным матерям в течение 72 ч после родов (перинатальный период) для предотвращения их иммунизации фетальными резус-положительными эритроцитами, которая может повлиять на последующие беременности. Введение Rhogam обеспечивает защиту, содействуя удалению фетальных Rh+-клеток, с которыми мать контактирует во время родов, и таким образом устраняет сенсибилизацию резус-отрицательных матерей резус-положительными антигенами. Антитоксин TIG используется для обеспечения пассивной защиты при некоторых ранениях или в случаях, когда адекватная активная иммунизация с помощью противостолбнячного анатоксина не проводилась.

Больным лейкозом, которые особенно чувствительны к вирусу варицелла-зостер, а также беременным женщинам и новорожденным, контактировавшим с заболевшими или инфицированными вирусом ветряной оспы, вводится VZIG. Иммуноглобулин против цитомегаловируса человека (CMV-ВВИГ) вводится профилактически реципиентам трансплантатов почек или костного мозга. Индивидуумам, покусанным животными, у которых есть подозрение на наличие вируса бешенства, вводят RIG, одновременно осуществляя активную иммунизацию человеческой диплоидной клеточной вакциной против бешенства (человеческий RIG имеется не везде, и в некоторых районах могут потребоваться лошадиные антитела).

Препарат HBIG можно вводить новорожденному, у матери которого имеются признаки заражения гепатитом В, а также медицинским работникам после случайного укола иглой для подкожного введения или индивидууму после полового контакта с больным гепатитом В. (Против гепатита В можно также использовать ISG) Иммунный глобулин против вакцинии вводится больным экземой или людям с подавленным иммунитетом, имеющим тесный контакт с теми, кто проходил вакцинацию от ветряной оспы живой аттенуированной вакциной. У таких лиц с подавленным иммунитетом аттенуированные вакцины могут вызвать прогрессирующие деструктивные заболевания.

В некоторых случаях в связи со своими противомикробными свойствами используется ВВИГ. Также его успешно применяют против инфекций, вызванных стрептококками типа В, у недоношенных детей, при хроническом менингоэнцефалите, вызванном эховирусами, и болезни Кавасаки (заболевание неясной этиологии). Внутривенное введение может снизить инфекционную заболеваемость у больных раком крови, таких как В-клеточный лимфолейкоз и множественная миелома Постоянное введение ВВИГ оказалось полезным у детей с подавленным иммунитетом и недоношенных новорожденных.

При гипогаммаглобулинемии и первичном иммунодефиците необходимо повторно вводить ISG. Терапевтическую ценность при различных аутоиммунных заболеваниях представляет и ВВИГ. Например, при иммунной идиопатической тромбоцитопенической пурпуре ВВИГ предположительно блокирует Fc-pe-цепторы на фагоцитарных клетках и препятствует фагоцитозу и разрушению тромбоцитов, покрытых аутоантителами. С различной степенью успеха ВВИГ использовали и при других иммунных цитопениях.

Предосторожности при иммунотерапии

Отличные от ВВИГ препараты нужно вводить внутримышечно. Внутривенное введение противопоказано в связи с возможностью анафилактической реакции. Это, по-видимому, обусловлено агрегатами иммуноглобулинов, сформировавшихся во время их разделения на фракции во время преципитации, проводимой с помощью этанола Эти агрегаты активируют комплемент с получением анафилатоксинов (IgG1, IgG2, IgG3, IgM — по классическому пути, a IgG и IgA — по альтернативному пути) или прямо перекрестно связывают Fc-рецепторы, приводя к высвобождению медиаторов воспаления. Применение безопасного для внутривенного введения ВВИГ получило широкое распространение особенно в тех случаях, когда необходимы повторные инъекции (агаммаглобулинемия).

Одним из особых противопоказаний для введения препаратов иммуноглобулина является наличие врожденного дефицита IgA. Поскольку у таких больных отсутствует IgA, они распознают его как чужеродный белок и отвечают на него производством антител, в том числе антител IgE, что может приводить к последующей анафилактической реакции. Препараты ВВИГ, содержащие только следы IgA, вызывают меньше проблем.

Колониестимулирующие факторы

Колониестимулирующие факторы (КСФ) являются цитокинами, стимулирующими развитие и созревание всех лейкоцитов. Гранулоцитарный (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагальный (ГМ-КСФ) и макрофагальный (М-КСФ) колониестимулирующие факторы были клонированы с помощью технологии рекомбинантных ДНК и теперь доступны для клинического применения. Эти КСФ доказали свою пользу, ускоряя восстановление клеток костного мозга у пациентов, у которых при лечении рака или пересадке органов подавлялись миелоидные клетки.

У таких пациентов истощение нейтрофилов (нейтропения) является основным фактором, предрасполагающим к развитию тяжелых инфекций. Сокращая период нейтропении, КСФ уменьшает частоту появления тяжелых инфекций у этих пациентов. Такие КСФ улучшают также функцию лейкоцитов; есть предварительная обнадеживающая информация, что эти белки могут быть полезны в процессе иммунотерапии для усиления защиты организма от различных патогенов.

Некоторые другие цитокины являются мощными активаторами иммунной системы: весьма интересно изучить, как их можно применять в качестве средства дополнительной терапии при лечении инфекционных болезней. Также мощным активатором функции макрофагов является IFNy. Было показано, что он уменьшает частоту развития тяжелых инфекций у пациентов с врожденным дисфагоцитозом (нарушение переваривания фагоцитированных бактерий ПМЯ-лейкоцитами). Интерферон-у дал обнадеживающие результаты в качестве средства дополнительной терапии при некоторых инфекциях, таких как инфекция, вызванная резистентными к лекарствам штаммами Mycobacterium tuberculosis, и редкие грибковые инфекции.

Выводы

1. Чтобы вызвать заболевание, микроорганизм должен повредить макроорганизм.

2. Эффективная защита организма от отдельного патогена зависит от типа этого патогена. Обычно успешная защита от большинства патогенов зависит от гуморального и клеточного компонентов врожденной и адаптивной иммунной систем.

3. Патогены применяют различные стратегии ускользания от защитных сил организма, например использование полисахаридных капсул, антигенное разнообразие, выработку протеолитических ферментов и активное подавление иммунного ответа.

4. Эффективный ответ организма на патоген включает компоненты гуморального и клеточного иммунитета. Однако в отношении некоторых патогенов защиту организма может обеспечивать преимущественно одна из ветвей иммунной системы.

5. Защиты от инфекционных заболеваний можно достигнуть посредством как активной, так и пассивной иммунизации.

6. Активная иммунизация может быть следствием перенесенной инфекции или вакцинации. Пассивная иммунизация может происходить естественным (таким как перенос антител от матери плоду через плаценту или новорожденному — через молозиво) или искусственным путем (таким как введение иммунных глобулинов).

7. Активная иммунизация может осуществляться путем введения одного иммуногена или их комбинации.

8. Инкубационный период заболевания и скорость, с которой количество антител достигает защитных уровней, влияют как на эффективность иммунизации, так и на анамнестический эффект бустерной инъекции.

9. Место введения вакцины может иметь большое значение. Многие способы иммунизации приводят к преимущественному синтезу сывороточных IgM и IgG, а введение некоторых вакцин через рот — к появлению секреторного IgA в пищеварительном тракте.

10. Благодаря иммунопрофилактике организм легче справляется с последующей инфекцией; иммунотерапия характеризуется ограниченной эффективностью при инфекционных заболеваниях.

Р.Койко, Д.Саншайн, Э.Бенджамини
Похожие статьи
  • 23-07-2017 1575 0
    Гуморальный и клеточный иммунитет

    Существуют две ветви приобретенного иммунитета с разным составом участников и различным предназначением, но имеющие одну общую цель — устранение антигена. Как мы увидим в дальнейшем, эти две ветви взаимодействуют друг с другом, чтобы достичь конечной цели — устранения антигена.

    Иммунология и иммунитет
  • 29-07-2017 1219 2
    Взаимодействия антигенов с антителами

    Лабораторные методы исследования и экспериментальные системы, которые используют в научно-исследовательских и диагностических лабораториях. Некоторые из них связаны только с определением антител (например, серологические методы), в то время как в других применяют методы молекулярной биологии...

    Иммунология и иммунитет
  • 02-08-2017 1169 1
    Иммунология: комплемент

    Система комплемента, состоящая примерно из 30 белков, как циркулирующих, так и экспрессированных на мембране, является важной эффекторной ветвью как врожденного, так и опосредованного антителами приобретенного иммунного ответов. Термин «комлемент» появился в связи с тем, что этот чувствительный к по...

    Иммунология и иммунитет
показать еще