Аутоиммунные заболевания

02 Августа в 14:05 183 0

Рассеянный склероз

При рассеянном склерозе происходит демиелинизация ткани ЦНС. Болезнь характеризуется либо ремиссиями и обострениями, либо хроническим прогрессирующим течением. Считается, что она является аутоиммунной, опосредованной Т-клетками. Повреждения напоминают клеточные инфильтраты, ассоциированные с Тн1-клетками, напоминающие гормонально-заместительную терапию (ГЗТ).

Не ясно, обусловлен ли аутоиммунный ответ недостаточностью клональной делеции вследствие нейроантигенной сенсибилизации или молекулярной мимикрии по отношению к нейроэпитопу, отмечаемой после вирусной инфекции. Доказательство того, что рассеянный склероз является аутоиммунным заболеванием, не является прямым. Оно основывается на моделировании экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ) у грызунов.

У животных с ЭАЭ наблюдаются многие признаки, сходные с симптомами у больных рассеянным склерозом. Клоны СD4+-Т-клеток, специфичные к основному белку миелина и многим другим антигенам ЦНС, способны переносить заболевание ЭАЭ. Условными свидетельствами аутоиммунной природы рассеянного склероза являются ассоциация HLA II класса с предрасположенностью к болезни и выявление повышенной реакции Т-клеток на компоненты миелина в цереброспинальной жидкости у больных по сравнению с контрольной группой.

В процессе одного исследования была установлена способность активированных Т-клеток проходить через гематоэнцефалический барьер, который обычно препятствует проникновению клеток и макромолекул в ЦНС. У активированных Т-клеток регуляция интегринов не осуществляется, что позволяет им прикрепляться к стенкам сосудов вблизи мозга. Активированные Т-клетки способны вырабатывать металлопротеиназы, которые разрушают коллаген базальной мембраны, позволяя им накапливаться в ЦНС.

Попав туда, Т-клетки должны пройти стимуляцию антигеном (вероятно, с помощью микроглии, макрофагопободных антигенпрезентирующих клеток (АПК), присутствующих в мозге), чтобы задержаться в мозге. Продуцируются хемокины, привлекающие дополнительные воспалительные клетки. Это приводит к накоплению не только СD4+-Т-клеток, но также макрофагов и микроглии; все эти клетки принимают участие в повреждении ткани. Воспалительный процесс индуцирует экспрессию Fas, усиливающуюся на олигодендроцитах, превращая их в мишени для Т-клеток и микроглии, которая экспрессирует FasL; это приводит к запуску программируемой смерти олигодендроцитов.

В семьях больных рассеянным склерозом заболевание наблюдается часто, с большей частотой возникая у второго (вслед за первым) монозиготного близнеца (25 — 30 %), чем у дизиготного (2 —5 %) Женщины болеют в 2 раза чаще, чем мужчины, а пик заболевания приходится на 35 лет. Недавние исследования указывают на то, что примерно 12 участков генома человека могут иметь значение с точки зрения предрасположенности к рассеянному склерозу. Выделение этих генов и определение, каким образом они связаны с иммунной системой, поможет понять первопричину поражения и иммунопатогенез заболевания.

Инсулинзависимый сахарный диабет I типа

Инсулинзависимый сахарный диабет представляет собой форму диабета, характеризующуюся хронической воспалительной деструкцией продуцирующих инсулин β-клеток островков поджелудочной железы. При этом заболевании основную лепту в разрушение β-клеток вносят цитотоксинеские Т-клетки и цитокины, которые индуцируют аутоантитела. Среди генетических факторов существуют несколько генов в участках МНС II класса, ген инсулина на хромосоме 11 и по крайней мере 11 других не связанных с HLA генов предрасположенности к диабету. Некоторые гаплотипы HLA II класса предрасполагают к заболеванию, а другие защищают от него. Например, около 50 % больных инсулинзависимым сахарным диабетом являются гетерозиготными по HLA-DR3/DR4, а в обычной популяции этот гаплотип встречается в 5 % случаев. Однако индивидуумы с HLA-DQB1*62 редко болеют этим заболеванием.

Экспериментальная животная модель (мыши NOD) обладает многими основными чертами заболевания, характерными для человека, такими как разрушение β-клеток островков поджелудочной железы, лимфоцитарная инфильтрация (рис. 12.10), ассоциация с генами предрасположенности МНС и возможность передачи заболевания Т-клетками.

imyn109.jpg
Рис. 12.10. Световая микроскопия островков Лангерганса. (А) Неповрежденная поджелудочная железа мыши. (Б) Поджелудочная железа мыши NOD с заболеванием, напоминающим инсулинзависимый сахарный диабет. Видна инфильтрация лимфоцитами островков Лангерганса (инсулит) (с любезного разрешения M.Atkinson, Department of Pathology, University of Florida College of Medicine, Gainsville)

По крайней мере 14 генов влияют на развитие диабета у мышей NOD. Однако между заболеванием у человека и моделью заболевания у мышей есть существенные различия. К ним относятся доминирование Т-клеток у мышей NOD по сравнению с инсулинзависимым сахарным диабетом у человека и большая заболеваемость женских особей у мышей, чем у человека.

Тиреоидит Xашимото

Тиреоидит Хашимото является заболеванием щитовидной железы, наиболее часто наблюдаемым у женщин средних лет. Вначале оно ведет к появлению зоба (рис. 12.11), а затем к атрофии железы, вызывающей нарушение ее функций и гипотиреоз. В семьях пациентов с болезнью Хашимото гораздо чаще, чем в обычной популяции, отмечаются и другие аутоиммунные заболевания. Заболевание опосредуется Т-клетками, однако в его развитии могут играть роль и антитела.

imyn110.jpg
Рис. 12.11. Формирование зоба у пациентки с тиреоидитом Хашимото (из Roitt lm; Brodstoff J, Malem DK (eds) (1989): Immunology; 2nd ed. New York: Grower Medical)

В процесс развития заболевания вовлечены антигены-мишени, такие как тиреоглобулин — основной гормон, вырабатываемый щитовидной железой, а также микросомальные антигены тиреоидных эпителиальных клеток. У пациентов с болезнью Хашимото обнаруживаются антитела к обоим этим антигенам. При гистологических исследованиях отмечается преимущественно инфильтрация мононуклеарными клетками фолликулов щитовидной железы (рис. 12.12).

Мононуклеарные инфильтраты содержат большое количество В-клеток, Т-клеток и макрофагов. Наличие этих инфильтратов сопровождается постепенной деструкцией фолликулов и попытками железы регенерировать, что приводит к ее увеличению. Когда разрушение фолликулов достигает определенного уровня, выработка гормона снижается и появляются симптомы гипотиреоза: сухость кожи, отечность лица, ломкость волос и ногтей и постоянное ощущение холодности кожных покровов.

imyn111.jpg
Рис. 12.12. Щитовидная железа. (А) Световая микроскопия. Нормальная щитовидная железа с фолликулярными эпителиальными клетками, выстилающими фолликул. (Б) Щитовидная железа пациента стиреоидитом Хашимото, при котором нормальная структура железы заменена интенсивно размножающимися лимфоцитами (из Goldsby RA, Kindt TJ, Osborne BA (eds) (2000): Kuby Immunology, 4th ed. New York: Freeman)

Свидетельства важной роли Т-клеточного ответа получены при исследованиях экспериментального аутоиммунного тиреоидита, который может быть вызван у животных либо путем их иммунизации тиреоглобулином с полным адъювантом Фрейнда, либо пассивным переносом клонов СD4+-TH1-клеток, специфичных для тиреоглобулина. В отличие от истинного заболевания, которое характеризуется хроническим течением с рецидивами, болезнь, вызванная экспериментально, протекает остро и не рецидивирует. Таким образом, причиной естественного развития аутоиммунного заболевания является скорее длительный процесс, чем случай единичной иммунизации.

Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит характеризуется хроническим воспалением синовиальной оболочки с присутствием в ней большого количества лимфоцитов, что приводит к разрушению хряща и кости. Воспаленная синовиальная оболочка, обычно состоящая из одного слоя клеток, становится настолько насыщенной клетками, что начинает напоминать лимфоидную ткань с формирующимися в ней новыми кровеносными сосудами. Синовиальная оболочка плотно набита дендритными клетками, макрофагами, Т-, В-лимфоцитами, NK-клетками и сгустками плазматических клеток; в некоторых случаях в ней возникают вторичные фолликулы.

Патология в своей наиболее тяжелой форме является следствием целого ряда иммунопатологических механизмов с участием комплексов антиген—антитело, комплемента, ПМЯ-нейтрофилов, воспалительных CD4+- и цитотоксических CD8+-Т-клеток, активированных макрофагов и NK-клеток. Вся эта «агрессивная смесь» высвобождает разнообразные цитокины (из которых TNFa и IL-1 появляются одними из первых), расщепляющие ферменты и медиаторы, разрушающие целостность хряща.

Хондроциты, клетки хряща, подвергаются воздействию иммунной системы и поддерживают процесс повреждения, в котором являются не только потенциальными мишенями, но и продуцентами цитокинов и факторов роста. В суставах таких больных часто накапливается синовиальная жидкость, которая содержит большое количество ПМЯ-нейтрофилов. После нескольких приступов воспаления откладывается фибрин, хрящ заменяется фиброзной тканью и кости сустава срастаются (анкилоз).

Предполагают, что воспалительный процесс инициируется выработкой аномальных антител (обычно IgM), называемых ревматоидным фактором, который специфично связывает детерминанты на Fc-фрагменте собственных молекул IgG больного. Однако существуют сомнения в том, что ревматоидный фактор является общей причиной начала заболевания, поскольку у 30% больных ревматоидным артритом он не определяется современными методами.


В группе пациентов, у которых определяется ревматоидный фактор, болезнь имеет тенденцию протекать более агрессивно. Ревматоидный фактор является важным показателем активности заболевания, поскольку понижение его уровня в сыворотке наблюдается во время ремиссии. Наличие ревматоидного фактора влияет на течение ревматоидного артрита, но, по-видимому, не связано с Т-клеточным ответом.

Первоначальный механизм запуска заболевания может быть многофакторным. У большой части больных ревматоидным артритом повышено количество В-клеток, инфицированных вирусом Эпштейна—Барр; уδ-Т-клетки этих больных распознают белки теплового шока; имеется ассоциация ревматоидного артрита с бактериями.

Женщины болеют ревматоидным артритом в 3 раза чаше, чем мужчины, а начинается заболевание обычно в возрасте 40 — 50 лет. В семейных исследованиях, касающихся развития ревматоидного артрита, во многих популяциях проверялась ассоциация различных генов. Для многих популяций была подтверждена связь аллелей HLA-DR4 с заболеванием, хотя подтипы и варьировались. Например, ассоциация HLA-DRB1 для белых жителей Северной Америки — это *0401 и *0404, в то время как для израильтян — это *0102 и *0405, для индейцев Якима — *1402. У прочих ассоциация с DR4-генами отсутствует.

Определение последовательности ДНК этих молекул МНС II класса показывает, что все они обладают сегментом наружного домена β-цепи HLA-DR, называемым общим эпитопом. Индивидуумы с двумя различными HLA-DRB1, обладающие общим эпитопом β-цепи, больше всех подвержены риску развития ревматоидного артрита, и заболевание у них протекает в наиболее тяжелой форме. Среди других генов, прямо ассоциированных с ревматоидным артритом, можно назвать TNF и белки теплового шока.

Аутоиммунные заболевания, возникающие в связи с дефицитом компонентов комплемента

У многих пациентов с дефицитом первых компонентов комплемента возникают аутоиммунные заболевания, такие как СКВ. Кроме того, специфические аллели некоторых компонентов комплемента предрасполагают к развитию аутоиммунитета. Как классический, так и альтернативный пути активации комплемента подавляют формирование крупных иммунных комплексов.

Компоненты C1, С4 и С2 классического пути активации комплемента оказались способными непосредственно влиять на размер иммунных комплексов, в то время как С3b играет ключевую роль для обоих путей. Присоединение С3b приводит к растворению иммунных комплексов. Компонент С3b уменьшает величину комплекса, возможно, нарушая способность антител прикрепляться к антигену. Добавление С3b к комплексу антиген-антитело способствует его связыванию с С3b-рецептором на клетках многих типов, таких как фагоцитарные клетки и эритроциты. Комплексы, связанные с эритроцитами, быстро переносятся в печень и селезенку, а захваченные фагоцитами разрушаются.

Отложение иммунных комплексов в неподходящих местах может происходить при различных обстоятельствах, приводящих к заболеванию. Например, избыточное формирование иммунных комплексов часто перегружает механизмы их клиренса, опосредованного комплементом, как при сывороточной болезни. Кроме того, врожденный дефицит компонентов классического пути активации комплемента также может приводить к отложению.

Дефект компонентов комплемента C1, С4 или С2 предотвращает активацию классического пути, а дефицит С4b и С3b приводит к невозможности фагоцитоза иммунных комплексов макрофагами. У более чем 80 % лиц с полным дефицитом C1, С4 или С2 возникает СКВ Наконец, неэффективный клиренс иммунных комплексов также вызывают дефекты комплемента или Fc-клеточных рецепторов на клетках.

Методы лечения

На протяжении многих лет основным методом лечения большинства аутоиммунных заболеваний было устранение аутореактивных клеток. Поскольку в обычных условиях невозможно отличать аутореактивную В- или Т-клетку от той, которая защищает от микробной инфекции, использовались методы удаления значительного числа клеток. Терапевтическими агентами часто являются цитотоксические лекарственные средства, такие как циклофосфамид и азатиоприн, которые вмешиваются в репликацию ДНК и без разбора уничтожают лейкоциты в организме. Кроме того, препараты, подобные циклоспорину А и FK506, блокируют проведение сигнала в клетке и предотвращают ее активацию.

Не так давно свою высокую эффективность при некоторых заболеваниях доказала антицитокиновая терапия. Блокада TNFa антителами или растворимыми рецепторами является важным терапевтическим методом выбора при лечении ревматоидного артрита или воспалительного заболевания кишечника. Ингибиция IL-1β рецепторным антагонистом также рассматривается в качестве полезной стратегии при лечении ревматоидного артрита. Эти иммуномодулирующие агенты предотвращают воспалительную реакцию.

Одновременно с уменьшением выраженности заболевания они подавляют иммунитет организма, поэтому основными осложнениями лечения многих аутоиммунных заболеваний являются инфекционные болезни. Некоторые аутоиммунные заболевания можно лечить, удаляя или вводя цитокины, например при лечении рассеянного склероза используется интерферон-β (IFNβ). Каким образом цитокин оказывает терапевтический эффект, не ясно.

Недавно стали изучать более «направленные» подходы к лечению. Провели тестирование моноклональных антител к CD3, не истощающих. Таблеточную популяцию, при вновь выявленных случаях развивающегося аутоиммунного диабета. При ревматоидном артрите и псориазе для предотвращения взаимодействия молекул В7 с CD28 многообещающей кажется костимуляторная блокада. Эти новые подходы к лечению показали свою эффективность, но, вероятно, наряду с вмешательством в патогенные иммунные ответы они будут нарушать и защитные функции, подавляя иммунитет.

Существует несколько антигенспецифических подходов к лечению, которые могут устранить аутореактивность, не вызывая общего подавления иммунитета. Измененные пептидные лиганды, пептиды, которые связываются с пептидсвязывающим участком МНС, но не способны к активации данной Т-клетки, использовались для индукции толерантности на животных моделях заболевания (грызуны), но оказались неэффективными при лечении людей.

В опытах с моделями на животных для индукции толерантности использовался пероральный прием антигена внутрь. Однако клинические исследования, в которых применяли коллаген при ревматоидном артрите и основной белок миелина при рассеянном склерозе соответственно, не были эффективными. В попытке получить клонотипспецифические цитолитические Т-клетки у пациентов в качестве иммуногена использовали Т-клеточные рецепторы. Данные исследования продолжаются.

Недавнее признание существования многочисленных популяций регуляторных Т-клеток привело к появлению новой стратегии в лечении. В некоторых исследованиях указывается на исчезновение или уменьшение количества супрессорных Т-клеток у пациентов с аутоиммунными расстройствами. Однако до сих пор клинических исследований, посвященных возможности активирования супрессорных клеток, не проводилось, хотя у мышей такая стратегия оказалась вполне эффективной.

Выводы

1. Толерантность — это состояние отсутствия ответа лимфоцита на антиген. Существует несколько механизмов индукции толерантности В- и Т-клеток к аутоантигену: анергия (функциональная инактивация клетки), делеция, редактирование рецептора и супрессия Т-клетки.

2. Толерантность может быть индуцирована как на уровне незрелых, так и зрелых лимфоцитов. Для того чтобы стать толерантной, клетка должна экспрессировать антигенспецифичный рецептор (BCR или TCR).

3. Авидность взаимодействия BCR или TCR с аутоантигеном и микросреда, в которой аутореактивные лимфоциты встречаются с аутоантигенами, влияют на судьбу клетки.

4. Отсутствие костимулирующих взаимодействий может индуцировать Т- и/или В-клеточную анергию.

5. Супрессия Т-клеток опосредуется регуляторными СD4+СD25+-Т-клетками.

6. Толерантность, обусловленная низкой дозой пищевого антигена, индуцирует супрессию Т-клеток, в то время как толерантность, зависящая от высокой дозы, индуцирует Т-клеточную анергию или делецию.

7. Экспрессия FasL и продукция иммунносупрессивных цитокинов клетками определенных типов играет роль в установлении иммунно-привилегированных областей.

8. Аутоиммунитет является состоянием, при котором организм запускает иммунный ответ к одному или более своих составляющих.

9. Определение того, что заболевание является аутоиммунным, основывается на нескольких типах доказательств: 1) прямое свидетельство, подтвержденное переносом аутоантител или аутореактивных лимфоцитов с воспроизведением заболевания у другого здорового индивидуума; 2) непрямое свидетельство, которое требует создания экспериментальной животной модели, напоминающей заболевание; 3) условное свидетельство, основанное на склонности к заболеванию у родственников, вовлечении иммунных клеток и антител и клиническом улучшении под действием иммуносупрессивных лекарств.

10. Для развития аутоиммунных заболеваний обычно необходимо сочетание генетических факторов и факторов окружающей среды. Считается, что многие аутореактивные клоны Т- и В-клеток существуют и в норме, но находятся под контролем механизмов гомеостаза. Нарушение такого контроля под действием различных механизмов ведет к активации аутореактивных клонов и аутоиммунному заболеванию

11. При аутоиммунном заболевании в процесс вовлекаются многие органы и ткани, а эффекторные механизмы повреждения ткани могут включать антитела, комплемент, Т-клетки и макрофаги.

Р.Койко, Д.Саншайн, Э.Бенджамини
Похожие статьи
  • 23-07-2017 506 0
    Гуморальный и клеточный иммунитет

    Существуют две ветви приобретенного иммунитета с разным составом участников и различным предназначением, но имеющие одну общую цель — устранение антигена. Как мы увидим в дальнейшем, эти две ветви взаимодействуют друг с другом, чтобы достичь конечной цели — устранения антигена.

    Иммунология и иммунитет
  • 02-08-2017 476 0
    Иммунология: комплемент

    Система комплемента, состоящая примерно из 30 белков, как циркулирующих, так и экспрессированных на мембране, является важной эффекторной ветвью как врожденного, так и опосредованного антителами приобретенного иммунного ответов. Термин «комлемент» появился в связи с тем, что этот чувствительный к по...

    Иммунология и иммунитет
  • 29-07-2017 456 2
    Взаимодействия антигенов с антителами

    Лабораторные методы исследования и экспериментальные системы, которые используют в научно-исследовательских и диагностических лабораториях. Некоторые из них связаны только с определением антител (например, серологические методы), в то время как в других применяют методы молекулярной биологии...

    Иммунология и иммунитет
показать еще