Принципы лечения аллергических проявлений. Поиск и апробация новых противогрибковых веществ

02 Мая в 13:44 642 0


Поиск и апробация новых противогрибковых веществ

В настоящее время ведется интенсивный поиск и апробация противогрибковых веществ, в т.ч. антибиотиков, имеющих иные «точки приложения». Среди них — средства, нарушающие синтез сфинголипидов мембран грибковых клеток (антибиотики — ауреобазидин А, гальбонолиды, хафрефунгин), вещества, нарушающие синтез компонентов клеточной стенки — хитина (полиоксины, никкомицины) и глюкана (антибиотики — эхокандины, папулакандины), ингибиторы белкового синтеза (антибиотики — сордарины, циспентацин). Указанные средства пока не вошли в широкую клиническую практику и находятся в стадии изучения и апробации.

Что касается противомикробных антибиотиков, установлено, что добавление их, например, пенициллина к питательным средам, в большинстве случаев отчетливо стимулирует рост гифомицетов; в меньшей степени это заметно в отношении кандида альбиканс и крузеи. Аналогичное действие оказывают и другие противомикробные антибиотики.

Однако, вопрос о наличии фунгистатических субстанций у противомикробных антибиотиков все же не решен окончательно. Вместе с тем, при актиномикозе, ассоциациях грибов с другими инфекциями прибегают к кратковременному (5-7 дней) лечению противомикробными антибиотиками — в комбинации с антимикотиками, витаминами, антигистаминными средствами.

Синтетические противогрибковые средства

Среди средств данной группы традиционным и широким является применение азолов, включающих имидазолы и триазолы.

Имидазолы иногда подразделяют на средства:
- первой генерации: клотримазол (канестен, йенамазол, кандид и др.); миконазол (гино-дактарин, дактанол, фунгур и др.); фентиконазол; омоконазол (микогал); изоконазол (травоген); бифоназол (микоспор);
- второй генерации: эконазол (певарил, спектазол, экалин, эко-дакс); тиоконазол (вагистат);
- третьей генерации: кетоконазол (низорал); сульконазол (эксельдерм); оксиконазол (мифунгар, оксистат, оцерал).

Среди триазолов используют флуконазол (дифлюкан, микосист, дифлюзол и др.), итраконазол (споранокс, орунгал), терконазол (фунгистат, теразол), фторконазол.

Механизм действия производных имидазола и триазола, как отмечалось, связывают с нарушением синтеза эргостерина в грибковой клетке. Эти препараты ингибируют ключевые ферменты биосинтеза эргостерина, что приводит к нарушению образования клеточной мембраны и подавлению размножения грибов. В зависимости от их концентрации действие азолов — преимущественно фунгистатическое (в малых дозах) или фунгицидное (в больших дозах).

Производные имидазола и триазола представляют собой обширную группу антимикотиков широкого спектра действия.

Резистентность грибов к ним развивается сравнительно редко. Для системного использования рекомендуются: имидазолы — миконазол, кетоконазол, триазолы — флуконазол, итраконазол, ворико-назол. Для местного применения показаны: имидазолы — бифоназол, бутоконазол, изоконазол, клотримазол, оксиконазол, омоконазол, сертаконазол, сульконазол, эконазол; триазолы — терконазол, флугримазол.

Среди различных азолов наиболее широкое применение находит итраконазол (орунгал), синтезированный в середине 80-х гг ХХв фирмой «Янссен-Силаг» (Бельгия). Исследования in vitro показали, что орунгал ослабляет синтез эргостерола в клеточной мембране гриба через систему цитохрома Р-450, связанного с угнетением фермента ланостеролдеметилазы, что приводит вначале к приостановлению роста гриба, а затем к его гибели.

При сравнении спектра действия орунгала с другими пероральными антимикотиками — как достоинство его — была отмечена значительная эффективность в отношении дерматофитов, плесневых, дрожжеподобных грибов, а также возбудителенй системных микозов (паракокцидиоидоз, гистоплазмоз, споротрихоз и др.); это дает возможность использования его при отсутствии лабораторной идентификации конкретного патогенного гриба-возбудителя микоза.

Другим достоинством препарата является возможность применения его по схеме пульс-терапии — по 200 мг 2 р/сут в течение 7 дней с последующим 3-х недельным перерывом; курс состоит из 3-4 таких циклов (при этом улучшается переносимость лечения, уменьшается стоимость курса терапии при сохранении его эффективности). Отдельные представители имидазолов и триазолов, а также препараты на их основе — см. в частных разделах и приложении.

Аллиламины — синтетические антимикотики для системного и местного (тербинафин), или только наружного (нафтифин, бутенафин) применения. Основной механизм действия их связан с нарушением синтеза эргостерина мембран грибов на раннем этапе (средства ингибируют фермент скваленэпоксидазу, который контролирует трансформацию сквалена в 2,3-оксид сквалена и ланостерол; как результат — нарушается процесс построения клеточных мембран грибов с торможением их роста — фунгистатический эффект).

Сквален не относится к системе цитохрома р450, поэтому применение аллиламинов не влияет на биотрансформацию гормонов, лекарств. Помимо этого, данная группа средств способна проявлять фунгицидный эффект, т.к. накопление «неутилизирован-ных» скваленов является токсичным для гриба и ведет к дополнительному повреждению его мембран.

Проявление фунгицидного действия возможно в очагах поражения, где препарат (при системном использовании) избирательно накапливается ввиду липофиль-ности и кератофильности — ногтях, волосах. Это является важным условием эффективного лечения микозов, при которых поражение (кроме кожи) указанных структур существенно осложняет терапию и служит источником рецидивов (находящиеся в волосах, ногтях грибы малодоступны, например, для самых мощных местных средств — специфических и неспецифических).

В клинической практике находят применение системные и местные препараты тербинафина («Ламизил», «Экзифин», «Тербизил» и др.) и местные препараты на-фтифина («Экзодерил»). При приеме внутрь препаратов тербинафина по 250мг/сут средство создает максимальную концентрацию в крови через 2ч; для достижения терапевтического уровня в волосах, ногтях требуется до нескольких недель перорального приема. При кератомикозах более целесообразен не системный прием данных средств, а применение накожных форм (крем, гель, спрей), создающих терапевтическую концентрацию в роговом слое быстрее и надежнее.

Тиокарбаматы — антимикотики для местного использования (толнафтат, толциклат). Спектр и механизм действия их сходен с таковым у аллиламинов — подавление скваленэпоксидазы с последующим: а) нарушением образования эргостерина и торможением построения мембран грибов (фунгистатический эффект); б) накоплением в клетках токсичных для них скваленов (фунгицидное действие).



Учитывая наличие у данных средств только местных форм (плохо проникающих в волосы, ногти), они рекомендованы г.о. при микозах с поражением гладкой кожи. На основе толнафтата выпускаются лекарственные формы «Хинофунгин», на основе толциклата — препараты «Толмицен».

Морфолины — антимикотики широкого спектра действия для местного применения; к их числу относят аморолфин (действующее начало препарата «Лоцерил»). Фунгистатический механизм действия их связан с блокированием образования эргостерина на 2-х уровнях — путем подавления ферментов: а) 14-гамма-деметилазы (с нарушением образования фикостерола из 14-диметиланостерола); б) 7-гамма-изомеразы (с блокированием синтеза эпистерола из фикостерола).

Накопление токсических промежуточных продуктов синтеза эргостерола вызывает дополнительное повреждение мембран (фунгицидный эффект). Средства данной группы отличаются высокой керато— и липофильностью, на чем основана эффективность при использовании накожно и на область ногтевых пластинок при микозах гладкой кожи и онихомикозах.

В последнем случае точная идентификация грибов не обязательна ввиду воздействия практически на все основные возбудители онихомикозов, включая плесени, кандида, дерматофиты, ряд возбудителей глубоких микозов. Аморолфин диффундирует через всю толщу ногтевой пластинки, достигая ее внутренней поверхности до ногтевого ложа и матрикса с созданием высоких концентраций, превышающих терапевтические, через 24ч и сохраняющиеся в течение 1 нед после отмены.

Циклопирокс (циклопироксамин) — антимикотик для местного применения, является производным гидроксипиридона. Фунгистатический или фунгицидный (при более высоких концентрациях в пораженной ткани) эффект, по-видимому, обусловлен нарушением метаболических процессов в клетке гриба в связи с торможением транспорта жизненно важных субстратов (аминокислот, фосфатов, калия, через клеточную мембрану; придается значение также связыванию циклопирокса с мембраной гриба, органеллами).

Достоинствами препаратов на основе циклопирокса («Батрафен») являются: а) высокая эффективность при местном использовании, чему способствует разнообразие лекарственных форм — накожных, интравагинальных, а также специально адаптированных для нанесения на пораженные ногти. Благодаря кератофильности и липофильности средства, хорошо проникает и накапливается в глубине ногтевых пластинок, коже, сально-волосяных фолликулах. При этом практически отсутствуют системные токсические эффекты.

Всё это делает удобным применение препаратов циклопирокса в амбулаторной практике, а также при многих общих заболеваниях, когда противопоказаны системные антимикотики; б) широкий противогрибковый спектр, а также эффективность в отношении ряда бактерий позволяет начинать лечение без проведения точной видовой идентификации грибов (что удешевляет «диагностический этап ведения больных», позволяет проводить терапию онихомикоза в лечебных учреждениях со слабой «лабораторной базой», например в сельской местности, где микозы также распространены.

Антиметаболиты — данный принцип действия не является новым для некоторых групп фармакотерапевтических средств, но среди антимикотиков единственным пока веществом является флуцитозин (производное пиримидина; служит действующим началом препарата для системного лечения глубоких микозов «АнкотилРош»). Условием действия средства является проникновение флуцитозина внутрь клетки и превращение в ней в цитостатик с противогрибковым действием 5-фторурацил (с участием фермента цитозин-дезаминазы, имеющегося в клетках гриба, а также макроорганизма). Т.е., эффекты 5-фторурацила проявляются как в отношении грибов (у которых активность цитозиндезаминазы достаточно высока), так и в отношении макроорганизма (что служит причиной ряда побочных эффектов при лечении микозов, но может оказывать лечебное — цитостатическое — действие, например, при опухолях).

К сожалению при использовании препарата быстро возникают устойчивые мутантные штаммы грибов; в связи с этим допускается комбинированная терапия флуцитозином с амфотерицином В и другими средствами. В целом, данное средство не показано при банальных поверхностных микозах и рекомендуется при диссемини-рованных, генерализованных, системных вариантах процессов, в т.ч. у ВИЧ-инфицированных. Сравнительно высокая токсичность флуцитозина требует осторожности в применении, т.е. взвешенного анализа соотношения ожидаемой пользы и опасности применения у определенной категории лиц (с сопутствующей патологией внутренних органов, нервной, кроветворной систем и др.).

Таким образом, в настоящее время разработано значительное число специфических антимикотиков (из групп полиенов, азолов, аллиламинов, морфолинов и др.). Некоторые препараты используются только для системной или наружной терапии, другие (универсальные) — подходят для того и другого варианта лечения.

Эффективным может оказаться комбинированное использование средства — системно+местно (например, ламизил внутрь + ламизилкрем; нистатин внутрь + нистатиновая мазь или суппозитории вагинальные местно и т.д.). При этом некоторые противогрибковые средства оказывают эффект при системных (глубоких) микозах с поражением внутренних органов и ЦНС; к ним относятся амфотерицин В, итраконазол, флуконазол, кетоконазол, миконазол, флуцитозин и др.

При дерматомикозах обычно назначают системно гризеофульвин, итраконазол, тербинафин, миконазол, кетоконазол и др. При кандидозах рекомендуют внутрь натамицин, леворин, нистатин, итраконазол, флуконазол, парентерально — амфотерицин В, флуцитозин, флуконазол, миконазол и др.

Следует отметить, что в настоящее время продолжают появляться многочисленные антимикотики, большинство из которых являются генерическими препаратами (под разными коммерческими названиями, но с уже известными активными субстанциями). Практическому врачу в этом «разнообразии» становится все труднее разбираться (тем более в условиях современной «осведомленности» больных).

В связи с этим мы сочли целесообразным привести противогрибковые лекарственные средства и препараты (в т.ч. комбинированные препараты с разносторонним действием — противоаллергическим, антибактериальным и др.) в алфавитном порядке; приводим также рецептуру, которую можно использовать для лечения микозов (при этом многие прописи даны в оригинальном варианте; см. ниже).

Кулага В.В., Романенко И.М., Афонин С.Л., Кулага С.М.
Похожие статьи
показать еще
 
Аллергология и иммунология