Принципы лечения аллергических проявлений. Подавление грибов-возбудителей микозов

02 Мая в 13:40 2153 0


Противогрибковые средства традиционно подразделяют на:
- фунгистатические и фунгицидные;
- общего (системного) и местного действия;
- синтетического и биоорганического происхождения; к последним относятся полиеновые и неполиеновые антибиотики, продуцируемые определенными микроорганизмами, чаще актиномицетами и плесенями. Среди синтетических антимикотиков важнейшими являются имидазолы и триазолы («азолы» — самая многочисленная группа средств, включающая наиболее эффективные антимикотики общего и местного действия), аллиламины, морфолины, тиокарбаматы, антиметаболиты и более редкие группы.

Важнейшими принципами подразделения антимикотиков являются химическое строение и механизм действия, определяющие избирательность противогрибкового эффекта, что позволило (с ОП-ределенной степенью условности) выделить противогрибковые средства специфического и неспецифического действия.

Специфические средства имеют прежде всего тропность к грибковым клеткам, воздействуя на их структуры и метаболизм. Хотя в части случаев они подавляют и другие микроорганизмы (бактерии, простейшие), однако, это не является определяющим в фармакодинамике препаратов и показаниях к использованию.

Среди специфических средств выделяют те, что действуют на определенную группу микроорганизмов (т. е. с узким противогрибковым спектром) или на большинство возбудителей микозов (широкого спектра, что более ценно, т.к. позволяет при необходимости назначать их без идентификации вида возбудителя).

Специфические средства пригодны для лечения поверхностных и (или) глубоких микозов, что особенно важно, т.к. именно возможностью системного применения наиболее эффективных препаратов обозначилась новая эра противогрибковой терапии, начавшаяся с введения в 50-х годах в клиническую практику гризеофульвина.

Неспецифические средства — могут влиять на структуры, присущие не только клеткам грибов, но и бактерий, простейших, а также макроорганизму. Это определяет весьма широкий спектр активности, с другой стороны — ряд эффектов в отношении тканей макроорганизма — полезных (например, вяжущий, кератопластический и др.), или нежелательных (раздражающий, общетоксический при резорбции).

Использование неспецифических средств было первой, наиболее древней попыткой терапии микозов, что позволяло добиваться неплохих результатов при поражении кожи и слизистых оболочек, однако, не решало проблему лечения глубоких, висцеральных, септических форм ввиду невозможности или неэффективности системного применения данных веществ. Тем не менее, неспецифические средства могут удачно дополнять специфическую противогрибковую терапию, повышать ее действенность (например, имея иные точки приложения, они нередко «готовят», делают грибковую клетку более чувствительной к действию специфических препаратов).

К неспецифическим средствам относят разнородные вещества (синтетического, природного и иного происхождения) — кислоты, альдегиды, спирты, ПАВ, металлы и их соединения, красители, фенолы, галоиды, средства, отщепляющие кислород и др. Отдельную группу составляют препараты на основе извлечений из растительного (реже — животного) лекарственного сырья, в суммарном эффекте которых имеется противогрибковый компонент действия.

Классификации специфических противогрибковых средств

Существуют различные классификации специфических противогрибковых средств. Приводим одну из них, где за основу взято их происхождение и химическое строение (В.Ю.Бала-баньян, 2004; в кн.: «Фармакология». — М.: Гэотар-Мед. — С.522).

Классификация противогрибковых средств по происхождению и химической структуре:

1. Антибиотики
- Полиеновые антибиотики: Амфотерицин В, нистатин, леворин
- Гризеофульвин.

2. Синтетические средства
- Производные имидазола: квтоконазол (Низорал), клотримазол (Канестен), миконазол, эконазол (Поварил)
- Производные триазола — флуконазол (Дифлюкан), итраконаэол (Орунгал)
- Производные N-метилнафталина: тербинафин (Ламизил)
- Производные ундециленовой кислоты: ундецин, цинкундан, микосептин
- Бисчетвертичные аммониевые соли: деквалин (Декамин). Принято также выделять группы антимикотиков, беря за основу механизмы их подавляющего действия на грибы, на чем базируется ряд классификаций (В.И. Мамчур, В.П. Федотов и соавт., 2000; А. Ю. Сергеев, Ю. В. Сергеев, 2003 и др.).

Классификация противогрибковых средств по механизму действия:

Препараты, повреждающие клеточную стенку и цитомем-браны грибов; среди них:
1) Препараты, основной точкой приложения которых является эргостерол — важный компонент мембраны грибов, во многом определяющий «качество» ее как барьера, в частности проницаемость, функционирование мембранных ферментов (необходимые условия сохранения клеточного гомеостаза):
полиеновые антибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин В, амфоглюкамин, микогептин, натамицин): непосредственно взаимодействуя с эргостеролом формируют т.н. «мембранные поры» (кластеры), ведущие к потере низкомолекулярных клеточных метаболитов, ионов; эффект препаратов преимущественно бактерицидный;
азолы, аллиламины, тиокарбаматы, морфолины — нарушают синтез эргостерола (с последующим дефектом формирования мембраны грибов) путем подавления активности ферментов, контролирующих синтез данного вещества на различных этапах.

При этом ингибируются энзимы:
- деметилаза ланостерина, что характерно для азолов, среди которых: а) производные имидазола (миконазол, кетоконазол, бифоназол, изоконазол, клотримазол, омоконазол, оксиконазол, сульконазол, сертаконазол, эконазол); б) производные триазола (флуконазол, итраконазол, вориконазол, терконаэол, флутримазол);
- скваленэпоксидаза; является точкой приложения для аллилами-нов (тербинафин, нафтифин), тиокарбаматов (толнафтат, толциклат);
- дельта-14-редуктаза, дельта-7,8-изомераэа, что определяет механизм действия морфолинов (аморорфин).

2) Препараты, действующие путем подавления фермента грибов — синтетазы изонитол-фосфоцерамида, что влечет нарушение образования сфинголипидов мембраны. Антибиотики, действующие по данному принципу, находятся в стадии изучения (ауреобазидин А, гальбонолиды, хафрефунгин).

3) Препараты, тормозящие синтез компонентов клеточной стенки грибов (хитина, глюкана) и тем самым нарушающие ее строение (место данной группы в клинической практике окончательно не определено):
- полиоксины, никкомицины ('блокирующие синтез хитина за счет подавления хитинсинтетаэы гриба; данный фермент угнетается также ингибиторами синтеза эргостерола);
- эхинокандины, папулакандиды (нарушают образование глюка-на г.о. грибов Кандида — путем инактивации глюкан-синтетазы).

Препараты, влияющие на процессы внутриклеточного метаболизма грибов (в той или иной мере — и иных эукариотов):
1) Антиметаболиты, нарушающие синтез нуклеиновых кислот. Примером может служить флуцитозин, преобразующийся в клетках грибов, г.о. Кандида, в 5-фторурацил; последний — как структурный аналог урацила — встраивается в РНК гриба, что блокирует белковый синтез; препарат тормозит также образование ДНК, подавляя тимидилатсинтетазу.

2) Препараты-ингибиторы белкового синтеза на уровне рибосом (антибиотики-сордарины), а также путем угнетения изолейцинтрнксинтетазы, транспорта аминокислот (циспентацин, азоксибациллин).

3) Препараты, тормозящие размножение грибов путем остановки митозов, блокирования процессов внутриклеточного транспорта с участием микротубулярных структур (гризеофульвин).

4) Препараты, нарушающие транспорт жизненно важных субстратов через клеточную мембрану с торможением метаболических процессов (циклопироксамин).

Не все из перечисленных групп препаратов одинаково широко используются в клинической практике, в связи с чем мы сочли необходимым остановиться лишь на средствах, достаточно апробированных и уже занявших прочное место в лечении микозов (в данном разделе приводится их самая общая характеристика; более полная информация по схемам, особенностям применения, побочным эффектам и т.д. — см. в «Приложении» и частных разделах, посвященных отдельным нозоформам микозов).

Учитывая наличие местных и системных форм у многих антими-котиков, а также все новые сообщения о появлении местных форм у препаратов, ранее применявшихся как системные, и наоборот, мы описывали этиотропные средства, не разграничивай их на местные и системные.

Среди специфических противогрибковых оредотв значительную группу составляют противогрибковые антибиотики (полионовые и неполиеновые).

Можно отметить, что введение в практику противогрибковых антибиотиков явилось новым этапом в борьбе с грибковыми болезнями. Первым из препаратов для приема внутрь (с 50-х гг ХХв) стал применяться неполиеновый антибиотик гризеофульвин, Терапия им позволила реально получить благоприятные результаты при таких упорных в смысле лечения и не всегда до этого излечимых болезнях, как трихофития, фавус, микозах, вызванных красным трихофитоном.

В отношении гризеофульвина, например, много писалось о его возможных осложнениях, что естественно ограничивало использование этого средства в клинической практике. Подчеркивалось, в частности, что гризеофульвин нарушает порфириновый обмен, повышает чувствительность кожи к свету и др. В некоторых работах приводились «угрожающие» сведения о гепатотоксичности, тератогенном и канцерогенном действии гризеофульвина.

В последующем ряд ограничений был снят, и гризеофульвин применяется весьма широко, т.к. по-прежнему характеризуется высоким терапевтическим эффектом, сравнительно хорошей переносимостью с довольно редким развитием осложнений. При соответствующем контроле препарат применяется с успехом у детей, пожилых и лиц старческого возраста, больных микозами, а также при наличии различных заболеваний общего характера.

Особенно эффективен гризеофульвин-форте высокой степени дисперсности, который назначается в уменьшенной дозировке, что делает ряд противопоказаний относительными. Успешное испытание суспензии гризеофульвина-форте создало возможность для осуществления полноценной терапии дерматомикозов у маленьких детей, не способных глотать препарат в таблетках.

Препарат применяется при трихофитии, микроспории, фавусе, микозах стоп, онихомикозах. Установлено, что гризеофульвин также эффективен и при зоофильной трихофитии, если его использовать в ранних стадиях заболевания. При этом на кандида, актиномицеты (и другие грибы, вызывающие системные микозы), бактерии, риккетсии и вирусы препарат не влияет.



При лечении гризеофульвином дерматомикозов устойчивость к нему развивается редко. Из ЖКТ он всасывается хорошо; через 4-5 ч в крови обнаруживаются его максимальные концентрации. Накапливается в значительных количествах в клетках, формирующих кератин, чем обьясняется лечебное действие в коже, волосах, ногтях, пораженных грибами). Снижение его концентрации в плазме крови на 50% происходит примерно через 20 ч. В организме большая часть препарата метаболизируется (в печени). Образовавшиеся при этом соединения и неизмененный гризеофульвин выводятся почками и кишечником.

Полиеновые антибиотики — представляют одну из ведущих по значимости групп среди противогрибковых средств. Являются продуцентами различных видов актиномицетов; имеют в структуре лактонное макролидное кольцо, неподвижные липофильные и гибкие гидрофильные части с содержанием по нескольку двойных сопряженных связей.

Среди многочисленных полиенов (более 60) практическое значение имеют некоторые тетраены (нистатин, ната-мицин), гептаены (леворин, амфотерицин В, микогептин, амфоглюка-мин). Выделяют также средства ароматические — леворин, а также неароматические — нистатин (микостатин, фунгицидин), метамфо-цин (амфотерицин В, фунгизон, амбизом), микогептин.

Считается, что в основе действия полиенов лежит принцип ионофоров: при связывании молекул антибиотика с эргостеролом цитомембраны грибов в ней образуются ион-проницаемые поры (каналы), через которые происходит выход из клеток компонентов цитоплазмы — калия, фосфат-ионов, низкомолекулярных пептидов; наряду с этим серьезно нарушается функция мембранных ферментов, в частности АТФ-аз, что делает невозможным коррекцию развивающихся в клетке гриба грубых сдвигов в течении метаболических, энергетических процессов и в конечном итоге приводит к гибели клеток. Эффект данной группы средств фунгицидный.

Нистатин — фунгицидно действует на дрожжеподобные грибы рода Кандида (при этом устойчивость к нему развивается медленно и слабо). При приеме внутрь хорошо переносится больными и практически не вызывает осложнений.

Нистатин очень слабо всасывается в ЖКТ и действует г.о. местно — на грибы, паразитирующие по ходу пищеварительного канала. К сожалению, некоторые врачи назначают препарат и поныне шаблонно перорально при вне-кишечных формах кандидоза и в совершенно недостаточных дозах, основываясь на рекомендациях первого периода по приему этого средства.

Нистатин оказывает полноценное действие в суточных дозах не менее 3-5-7 млн ЕД; курс лечения 5-7-10-15 дней (для взрослых). Отсутствие лечебного действия связано обычно не с устойчивостью, а недостаточной концентрацией антибиотика в пораженной ткани, слабой растворимости в воде.

Т.е., наилучший эффект наблюдается при контактном применении нистатина; в связи с этим его целесообразно назначать накожно для лечения кандидоза кожи (где ввиду плохой всасываемости создаются высокие концентрации в очаге поражения), перорально (с задерживанием в полости рта) — при кандидозе слизистых оболочек рта, глотки, пищевода, кишечника, в виде суппозиториев (на тампонах и т.п.) — при процессе в области наружных гениталий (особенно влагалища) у женщин.

Следует отметить, что ряд авторов относят нистатин к исключительно местно действующим средствам. В то же время, по другим данным, некоторое всасывание препарата в ЖКТ все же имеется, хотя, например, при поражении легких и других системных формах прием даже высоких доз нистатина обычно не дает должного результата. Только при очень больших дозах (6-10 млн ЕД) в крови, органах и в моче могут обнаруживаться концентрации, иногда приближающиеся к терапевтическим (Г.Т. Писько и соавт., в кн.: «Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии» под ред. И.С.Чекманаидр.; 1987).

Предпринималась попытка устранения этого недостатка применением растворимой натриевой соли нистатина — в лечении ею кандидоза органов дыхания путем ингаляций, однако, у части больных и при этом не удавалось достигнуть излечения. На основании клинических и лабораторных исследований (ЛИАН) было показано, что растворимая в воде натриевая соль нистатина может с успехом быть применена и при лечении кокцидиоидной грануломы. Эта же соль оказалась эффективной при лечении аспергиллеза легких (повторные ингаляции натриевой соли нистатина). Введение в очаги инфильтрата натриевой соли нистатина при хромомикозе расценивалось как перспективное при лечении данного микоза.

Другим средством, практиковавшимся на протяжении ряда лет при лечении кандидоза, является леворин (разработан ЛИАН). Леворин более стоек, нежели нистатин и удобнее для применения. Не заменяя полностью нистатин, леворин может дать более полноценный эффект, особенно при использовании специальных лекарственных форм препарата.

Наиболее распространены лекарственные формы леворина в виде таблеток (по 500 000 ЕД), а также таблеток, покрытых оболочкой, растворимой в кишечнике (т.к. 30% введенной дозы разрушается в кислой среде желудка). При приеме 3-4 таб в день леворин у большинство больных дает хорошие результаты (г.о. при кандидозе ЖКТ) в сроки от 10 до 15 дней.

Как и нистатин, ряд авторов рассматривают леворин как препарат только местного действия; по ранее приводимым данным (И.С.Чек-ман,1987), при приеме внутрь хотя и плохо, но проникает в ткани и жидкости организма, создавая максимальную концентрацию в крови через Зч и обнаруживаясь там до 24ч; несколько большие концентрации при этом выявлялись в почках и легких (уровень в сыворотке приближается к терапевтическому при использовании кишечнорастворимых таблеток в суточной дозе 4-6 млн ЕД).

Для лечения кандидоза («молочницы») рта, зева, пищевода, а также при кандидозных тонзиллитах удобны таблетки леворина для сосания (защечные) — хорошо переносимые как взрослыми, так и детьми. Наблюдения педиатрических клиник показали, что леворин весьма эффективен при лечении кандидозов у маленьких детей, он хорошо переносится и недоношенными. Особенно удобна для детей «сухая cуспензия леворина», с успехом прошедшая в свое время клинические испытания. Для лечения кандидозного кольпита предложены таблетки леворина на основе, вспенивающейся при увлажнении (вагинальные). Они также оказались удобными в лечебной практике.

Высоко эффектиной является растворимая соль леворина (леворин-натрий), используемая в ингаляциях аэрозоля (при лечении кандидозов легких, поражениях верхних дыхательных путей), для полосканий, спринцеваний, промываний уретры, мочевого пузыря, лечебных клизм и т.п.

К числу наиболее мощных противогрибковых препаратов из группы полненовых антибиотиков продолжают относить амфотерицин В. Несмотря на появление более современных антимикотиков, этот препарат (с широким спектром противогрибковой активности) остается резервным эффективным средством лечения тяжелых, генерализованных, системных, висцеральных (в т.ч. прогрессирующих, опасных для жизни, септических) форм микозов. Однако, его использование значительно ограничено из-за выраженной токсичности (которая превосходит таковую не только у других противогрибковых антибиотиков, но и у большинства иных химиотерапевтических средств — прежде всего в отношении почек, вплоть до развития почечной недостаточности).

Данный препарат предназначен г.о. для внутривеного введения (капельно, в течение 4-5 ч); при этом необходим точный расчет дозы (в зависимости от возраста, массы тела). В ЖКТ амфотерицин В почти не всасывается (биодоступность не превышает 3%; даже при приеме внутрь больших доз — 3-7г — сывороточные концентрации не более 0,3-1,9мг/л, что ниже надежной терапевтической — 2-3мг/л, достигаемой при внутривенном введении; внутримышечное введение дает выраженное раздражающее действие).

Амфотерицин В длительно сохраняется в крови; проникает во многие органы и ткани (но плохо при интактных мозговых оболочках проходит через ГЭБ; при менингите концентрация его в ликворе существенно возрастает — до 0,1-0,5мг/л, при которой уже может проявляться терапевтическое действие). Препарат медленно выделяется с мочой (5% в сутки от введенной дозы; экскреция с мочой продолжается до 7 сут, за которые выводится 20-40% дозы) В настоящее время амфотерицин В применяется только у отдельных больных, при тяжелом течении кандидоза, глубоких микозов (гистоплазмоз, кокцидиоидоз, бластомикоз, глубокие генерализованные формы трихофитии и др.), когда остальные препараты оказываются неэффективными.

Обязателен мониторинговый клинико-лабораторный контроль; при появлении токсических явлений — немедленно отменяется. Амфотерицин В можно вводить в плевральную полость, в пораженные суставы, полости абсцессов, внутрикостно (при остеомиелитах), а также методом аэрозоля. При этом следует учитывать слабое выделение амфотерицина В из организма (возможность кумуляции I). Целесообразно использовать мастные лекарственные формы амферицина В (3% мазь, суспензия, вагинальные таблетки, пудры); можно в виде фонофореза.

В настоящее время разработаны и апробированы липидные формы «мфотерицина В (не вызывают нарушения функции почек) — липосомальный амфотерицин (амбизом), ABLC и ABCD. Однако, высокая стоимость лечения, недостаточная доступность этих препаратов затрудняют их широкое применение (включая и глубокие микозы).

Ввиду высокой токсичности (нефротоксичность !) предпринимались попытки замены амфотерицина В менее токсичным амфоглюкамином. Это полусинтетический препарат амфотерицина В, предназначенный для приема per os, чем он выгодно отличается (вводится не внутривенно) от исходного антибиотика и лучше переносится больными.

Амфоглюкамин рекомендуется при тяжелых формах кишечного кандидоза, глубоких микозах (в т.ч. поражениях внутренних органов).

К полиеновым противогрибковым антибиотикам относится микогептин. При приеме внутрь частично всасывается в кишечнике; выделяется с мочой. Применяется при глубоких микозах, аспергиллезе, кандидозе.

Сравнительно новым полиеновым антибиотиком является натамицин (действующее начало препаратов «Пимафуцин»).

Как достоинства средства отмечаются: а) возможность применения его локальных форм (накожных препаратов, таблеток с кишечнорастворимым покрытием, вагинальных суппозиториев) у беременных и кормящих женщин ввиду невсасываемости с поверхности кожи, слизистых оболочек, а также из ЖКТ; б) широкий спектр действия, включающий не только грибы (кандида, дерматофиты), но также питироспорумы, трихомонады, некоторые другие микроорганизмы, в связи с чем препарат допустимо использовать при смешанных инфекциях.

Кулага В.В., Романенко И.М., Афонин С.Л., Кулага С.М.
Похожие статьи
показать еще
 
Аллергология и иммунология