Гипофизарный нанизм. Лечение, прогноз

31 Июля в 14:22 3333 0


Лечение

Наиболее употребительны следующие стимулирующие пробы: при внутривенном введении 0,1 ЕД (0,75-1,5 ЕД) инсулина на 1 кг массы тела больного и достижении гипогликемии (снижении уровня глюкозы крови на 50 % к исходному уровню) определяют СТГ сыворотки по приведенной выше схеме. При развитии выраженной гипогликемии пробу прерывают, больному вводят глюкозу внутривенно. Это наиболее распространенный, классический метод диагностики.

ТРГ в дозе 200-500 мкг внутривенно. Эффективно выявляет резервы гормона, не дает осложнений. В комбинации с инсулиновым тестом позволяет судить об уровне поражения гипоталамо-гипофизарной системы. Положительная реакция на ТРГ при ее отсутствии на инсулиновую гипогликемию свидетельствует об интактности гипофиза и поражении на гипоталамическом уровне, отрицательные реакции на ТРГ и гипогликемию — о поражении самого гипофиза.

ТРГ, ЛГ-РГ в дозе 300 мкг внутривенно аналогична предыдущей.

СРГ человека — синтетический аналог биологически активного соединения, выделенного из опухоли поджелудочной железы. В настоящее время существуют 3 вида синтетического СРГ: с 29, 40 и 44 аминокислотными остатками. Применяют внутривенно в дозах от 1 до 3 мкг/кг массы тела больного. Выброс СТГ наблюдается через 15—20 мин после введения, проба эффективнее других выявляет резервы эндогенного гормона роста.

Положительная реакция СТГ свидетельствует о гипоталамическом уровне поражения соматотропной функции и об интактности гипофиза; с аминокислотами (L-аргинином-монохлоридом, орнитином, триптофаном, глицином, лейцином) внутривенно в дозе 0,25-0,5 г на 1 кг массы тела больного. Эффективны для изучения резервов СТГ. Могут вызывать аллергические реакции.

L-дофа перорально в дозе 250-500 мкг. Эффективна, хорошо переносится больными.

Применяют также пробы с глюкагоном, бромэргокриптином (парлоделом), лизин-вазопрессином, клонидином, с дозированной велоэргометрической нагрузкой.

Изучение состояния соматотропной функции необходимо не только для диагностики нанизма, но и для обоснованного выбора метода терапии, поскольку лечение соматотропином рационально только при недостаточности эндогенного гормона роста.

Для диагностики формы нанизма очень важно изучение содержания инсулин-подобных ростовых факторов, или соматомединов (особенно ИРФ-I, или соматомедина С) — посредников действия СТГ на тканевом уровне. Известно, что содержание соматомедина С при нанизме снижено, а при акромегалии — повышено по сравнению с нормой. Форма нанизма, описанная Лароном, — разновидность заболевания с нормальной продукцией СТГ, но с нарушением образования ИРФ-I и ИРФ-II. Лечение таких больных соматотропином бесперспективно.

Косвенными показателями соматотропной функции гипофиза являются активность щелочной фосфатазы и содержание неорганического фосфора сыворотки. При гипосоматотропных состояниях эти показатели снижены. При пангипопитуитарной форме карликовости сокращена секреция гонадотропинов, часто ТТГ, что сопровождается соответствующим понижением функций половых желез (недостаточность андрогенов или эстрогенов), щитовидной железы (падение уровней Т3, Т4, белковосвязанного йода — СБИ, накопления 131I щитовидной железой), надпочечников (уменьшение количества кортизола и 17-ОКС в плазме, экскреции 17-КС и 17-ОКС с мочой, лимфоцитоз).

Для всех видов гипофизарного (гипоталамо-гипофизарного) генетического нанизма характерно повторное заболевание детей в семье с наследованием по аутосомно-рецессивному (чаще) или аутосомно-доминантному типу, задержка роста и физического развития с 2-4 лет с отставанием не менее чем на 2-3 б от средних норм роста для данного пола, возраста, популяции, с низкой спонтанной годовой динамикой роста, задержкой окостенения. При низком уровне СТГ (в 2-3 стимулирующих тестах ниже 7 нг/мл) терапия СТГ высокоэффективна (дает увеличение роста не менее 7 см в год). При нормальном или высоком уровне СТГ (при его биологической неактивности) чувствительность к гормону может быть сохранена. Изменений интеллекта не наблюдается

При генетическом нанизме с нечувствительностью тканей к СТГ клиническая картина аналогична изолированной недостаточности гормона роста, но терапия соматотропином неэффективна. В этой группе по уровню ИРФ можно выделить следующие основные формы: с нормальным их содержанием (дефект рецепторов к ИРФ) и сниженным — нанизм типа Ларона (дефицит ИРФ-I и ИРФ-II) и тип, выявленный у африканских пигмеев (дефицит ИРФ-I).

Для церебрального нанизма характерны единичные заболевания в семье, связанные с внутриутробными или постнатальными повреждениями ЦНС, с наличием явных органических изменений ЦНС, нередко сочетающихся с патологией органа зрения, наличием несахарного диабета, сохранностью гонадотропных функций, изменениями интеллекта.

Выраженной низкорослостью сопровождаются некоторые виды дисгенезий и агенезий гонад, в частности синдром Шерешевского—Тернера и «тернероидная» (мозаичная) форма синдрома дисгенезий тестикулов. В дифференциальной диагностике помогают цитогенетические исследования (половой хроматин, кариотип), выявляющие хромосомные дефекты, а также характерные пороки соматического и полового развития, нормальный или повышенный уровень эндогенного СТГ и нечувствительность к лечению соматотропином.

Среди эндокринных нарушений, протекающих с низкорослостью, следует выделить первичный гипотиреоз, обусловленный врожденной гипоплазией или аплазией щитовидной железы, ее дистопией, ферментными дефектами биосинтеза тиреоидных гормонов, ранним аутоиммунным поражением щитовидной железы. При всех этих состояниях доминируют признаки гипотиреоза с высоким уровнем ТТГ, снижением Т4 и Тз в сыворотке крови. При микседеме аутоиммунного генеза в крови обнаруживаются антитела к тиреоглобулину, микросомальной и ядерной фракциям ткани щитовидной железы, уровень СТГ нормальный или сниженный. Клинический эффект может быть достигнут компенсацией только гипотиреоза.

Низкорослостью сопровождаются преждевременное половое развитие и адреногениталъный синдром в связи с ранним закрытием зон роста; болезнь Иценко—Кушинга, возникшая в детском возрасте в связи с тормозящим действием глюкокортикоидов на секрецию СТГ и их катаболическим эффектом; синдром Мориака — низкорослость и инфантилизм больных с сахарным диабетом инсулинозависимого типа тяжелой формы.

Гипофизарный нанизм следует дифференцировать с соматогенной задержкой физического развития, обусловленной хроническими нарушениями обмена (при заболеваниях печени, почек, желудочно-кишечного тракта), хронической гипоксией (при заболеваниях сердечно-сосудистой и дыхательной систем, при анемиях); с системными заболеваниями опорно-двигательного аппарата (хондродистрофией, несовершенным остеогенезом, экзостозной болезнью) и др.

Функциональная (конституциональная) задержка роста иногда наблюдается при позднем наступлении пубертатного периода у практически здоровых подростков; нами установлено, что она связана в первую очередь с транзиторной недостаточностью гонадотропной активности. Секреция СТГ при этом обычно не нарушена или снижена незначительно. Стимуляцией гонадотропинов можно вызвать ускорение и полового развития, и роста.

Низкорослость семейного характера следует рассматривать как вариант физиологического развития.

Лечение карликовости — длительный процесс. Это заставляет врача распределять средства воздействия на рост во времени так, чтобы получить наибольший клинический эффект при соблюдении 2 основных принципов:
— максимальное приближение индуцированного лечением развития к физиологическим условиям;
— щажение эпифизарных зон роста.

Многолетний опыт лечения карликовости позволяет считать целесообразной следующую схему этапной терапии. Диагноз нанизма у взрослых больных обычно не вызывает сомнений. У маленьких детей при неясности клинической картины необходим диагностический период: 6-12 мес под наблюдением без гормонотерапии. На это время назначаются комплексное общеукрепляющее лечение; полноценное питание с увеличением содержания животного белка, овощей и фруктов в рационе, витамины А и D, препараты кальция и фосфора. Отсутствие на этом фоне достаточных сдвигов в росте и физическом развитии и выявление эндокринных нарушений при обследовании — основание для начала гормонотерапии.

Основным видом патогенетической терапии гипофизарного нанизма является применение гормона роста человека, поскольку несомненна зависимость возникновения большинства случаев карликовости от той или иной формы его недостаточности. В связи с присущей этому гормону видовой специфичностью активен для человека только соматотропин человека и приматов. Широко используют в клинике препарат, выделяемый из гипофиза людей, умерших от неинфекционных и неопухолевых заболеваний. Получен соматотропин человека путем бактериального синтеза с использованием Escherichia coli методом генной инженерии. Соматотропин человека синтезирован также химическим путем, но он чрезвычайно дорог и в клинике практически не используется. Для лечения соматотропином подбирают больных с доказанной недостаточностью эндогенного гормона роста, с дифференцировкой скелета, не превышающей уровня, свойственного 13-14 годам. Возрастных ограничений для лечения не установлено.



Минимальные эффективные дозы, которые можно использовать в первый период лечения, составляют 0,03-0,06 мг/кг массы тела. Наиболее эффективны дозы — 2-4 мг 3 раза в неделю. Увеличение разовой дозы до 10 мг не сопровождалось адекватным нарастанием ростового эффекта, но вызывало быстрое образование антител к соматотропину.

В нашей стране работа по изучению гормона роста человека проводится с 1960 г. Апробированы 2 схемы лечения: непрерывная и прерывистая с курсами по 2-3 мес и такими же интервалами между ними. Среднее увеличение роста больных за 1-й год лечения составило 9,52±0,39 см, увеличение массы тела — 4,4±0,14 кг. При длительном непрерывном лечении среднее увеличение роста — 0,82 см/мес, массы тела — 0,38 кг/мес; при прерывистом — 0,75 см/мес и 0,4 кг/мес соответственно. Непрерывное лечение давало более быстрое увеличение роста с резким снижением эффекта через 1-1,5 года, при прерывистом лечении эффективность сохранялась в течение 3-4 лет, что позволяет считать курсовую схему лечения более целесообразной. Определение уровня ИРФ-I (соматомедина С) может служить достоверным показателем чувствительности больного к лечению препаратами соматотропина. Повышение содержания ИРФ-I после введения СТГ позволяет прогнозировать положительный эффект терапии. Важным преимуществом лечения соматотропином является отсутствие на его фоне ускорения окостенения скелета.

Важнейшим средством терапии карликовости следует считать применение анаболических стероидов, которые стимулируют рост, усиливая синтез белка и повышая уровень эндогенного СТГ. Лечение проводится в течение нескольких лет, с постепенной заменой одних препаратов другими, от менее активных к более активным соединениям. Смена анаболических препаратов показана при снижении ростового эффекта через 2-3 года, что приводит к дополнительному усилению роста. Лечение проводится курсами (период отдыха должен составлять половину срока лечения). При привыкании показаны и более длительные перерывы (до 4-6 мес). Одномоментно назначают только один из анаболических стероидов.

Комбинировать 2 и более препаратов нецелесообразно, так как это не усиливает их обменного и ростового действия. Последнее зависит прежде всего от возраста больных и степени дифференцировки костей скелета к началу лечения. Лучший эффект наблюдается у больных до 16-18 лет при окостенении скелета, не превышающем уровня, свойственного 14-летнему возрасту. Целесообразно начинать лечение сразу по установлении диагноза, как правило, с 5-7 лет. До лечения следует избегать назначения гонадотропинов и половых гормонов, которые, стимулируя рост, одновременно ускоряют дифференцировку скелета.

Принцип дозирования анаболических стероидов — от минимальных эффективных доз к постепенно повышающимся. Рекомендуемые дозы наиболее распространенных препаратов: неробола (метандростенол, дианабол) — 0,1-0,15 мг на 1 кг массы тела в сутки перорально; нероболила (дураболин) — 1 мг на 1 кг массы тела в месяц внутримышечно, месячная доза вводится за 2-3 приема, соответственно через 15 или 10 дней; ретаболила (дека-дураболин) — 1 мг на 1 кг массы тела 1 раз в месяц внутримышечно. Превышение указанных доз может привести к андрогенизации. В физиологических дозах эти соединения существенно не влияют на состояние половых органов и дифференцировку костей скелета, что позволяет применять их длительно больным обоего пола.

Девочки должны находиться под наблюдением гинеколога, так как в случае передозировки или при повышенной индивидуальной чувствительности у отдельных больных могут появиться признаки вирилизации, которые при отмене лечения быстро регрессируют. Метилированные в этилированные в 17-м положении препараты перорального применения иногда могут вызывать холестатический эффект, поэтому при заболеваниях печени предпочтение следует отдавать анаболическим соединениям парентерального применения, или прием пероральных препаратов сочетать с желчегонными средствами. Крайне редко лечение анаболическими стероидами может вызывать аллергические явления (зуд, сыпи). При отсутствии осложнений анаболические стероиды применяются до тех пор, пока наблюдается ростовой эффект (до 16-18 лет, а иногда и более длительно). Лечение проводится на фоне общеукрепляющей терапии.

При наличии у больных признаков гипотиреоза одновременно назначают тиреоидные препараты (тироксин, тиреоидин, тиреотом) в индивидуально подобранных дозах.

При лечении мальчиков следующим этапом является назначение хорионического гонадотропина. Этот препарат применяют не ранее 15-16 лет, а часто в еще более позднем возрасте с целью стимуляции клеток Лейдига, что ускоряет как половое развитие, так и рост (за счет анаболической активности собственных андрогенов). Применяют дозы от 1000 до 1500 ЕД 1-2 раза в неделю внутримышечно курсами по 2 мес не более 2-3 раз в год. При неполном эффекте лечение хорионическим гонадотропином у мальчиков в возрасте 16 лет и старше чередуют с назначением малых доз андрогенов (метилтестостерон в дозе 5-10 мг/сут сублингвально).

Девочкам старше 16 лет можно начать лечение малыми дозами эстрогенов, при этом имитируется нормальный половой цикл. Лечение проводят в течение 3 нед каждого месяца с последующим перерывом. Во 2-ю фазу цикла с 3-й недели можно назначать хорионический гонадотропин в дозе 1000-1500 ЕД 3-5 раз в неделю или препараты гестагенного действия (прегнин, прогестерон).

Заключительным этапом лечения (после закрытия зон роста) является постоянное назначение терапевтических доз половых гормонов, соответствующих полу больного, с целью полноценного развития половых органов, вторичных половых признаков, обеспечения либидо и половой потенции. Для лечения больных женского пола удобны в применении комбинированные эстрогеногестагенные препараты (нон-овлон, бисекурин, инфекундин, ригевидон), для больных мужского пола — препараты андрогенов пролонгированного действия (тестэнат, сустанон-250, омнадрен-250).

Проводится общеукрепляющее лечение (режим, белково-овощная диета, витаминотерапия, биостимуляторы). Показано использование препаратов цинка, в механизме действия которого главную роль играет повышение активности ИФР-1 (инсулиноподобного фактора роста I).

При наличии органической патологии со стороны ЦНС проводят противовоспалительную, рассасывающую, дегидратационную терапию.

Целенаправленная систематическая терапия дает обнадеживающий эффект. Из 175 больных нанизмом обоего пола в результате длительного этапного лечения у 148 (80,4 %) удалось достигнуть роста более 130 см, у 92 (52,5 %) — более 140 см и у 32 (18,3 %) — 150-160 см и более. При этом на 30 см увеличился рост у 37 больных (21,2 %), на 31-50 см — у 107 (61,1 %). на 51-60 см и более — у 31 (17,7 %) .

Прогноз, диспансерное наблюдение

Прогноз зависит от формы нанизма. При генетических видах карликовости прогноз для жизни благоприятный. При наличии опухоли гипофиза и органического поражения ЦНС он определяется динамикой развития основного патологического процесса. Современные методы терапии значительно повысили физические возможности и трудоспособность больных, удлинили срок их жизни. В период активного лечения больные нуждаются в осмотре врача каждые 2-3 мес, при поддерживающей терапии — каждые 6— 12 мес.

Соответствующее интеллектуальным и физическим возможностям трудоустройство больных имеет первостепенное значение для их социальной адаптации.

Целесообразен выбор профессий, не связанных с большими физическими нагрузками, но позволяющих проявить интеллектуальные способности, способности к точной работе, языкам.

Н.Т. Старкова
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия