Нейрохимические основы фармакотерапии нервных болезней

02 Марта в 20:05 1837 0


Рецепторное взаимодействие. Регуляция функций организма обеспечивается нервной системой, гормонами желез внутренней секреции и другими биологически активными веществами («местные гормоны»). Носители регулирующей информации называются лигандами. Мишенью для лигандов служат специализированные рецепторы органов и тканей.

При взаимодействии лиганда с рецептором в клетке запускается цепь биохимических процессов, которые стимулируют или тормозят ее функциональную активность. Определенные лиганды связываются лишь с определенными рецепторами (специфичность и селективность связи). Активность этого взаимодействия зависит от степени сродства (аффинитета) лиганда и рецептора, а объем связывания — от насыщаемости рецепторов. Полное насыщение популяции рецепторов определяет предел влияния эндогенного регулятора на степень функционального ответа органа или системы.

Фармакологическое действие лекарственных средств оказывается возможным только потому, что активные центры их молекул обладают свойствами, подобными лигандам природных регуляторов. Поэтому закономерности лигандрецепторного взаимодействия можно распространить и на лекарственно-рецепторное взаимодействие.

Это взаимодействие ограничивается насыщаемостью рецепторов, что находит свое выражение в известном соотношении «доза—эффект». Вещества, вызывающие или усиливающие физиологический ответ органа или функциональной системы, именуют агонистами, вещества, тормозящие или блокирующие физиологический ответ, — антагонистами. Антагонисты уравновешивают действие агониста в процессах поддержания гомеостаза.

Лекарственные антагонисты (блокаторы) препятствуют действию эндогенных агонистов, особенно когда активность последних выходит за пределы динамического равновесия в регуляции деятельности органов и функциональных систем.

Особенности лекарственно-рецепторного взаимодействия зависят и от локализации рецепторов. Мембранный рецептор, обращенный активным участком к внеклеточной среде, в процессе передачи регулирующего сигнала на интрацеллюлярные структуры погружается в цитоплазму (интернализация) и вновь встраивается в мембрану после ресинтеза внутри клетки (даунрегуляция). Рецепторы, обращенные интрацеллюлярно, регулируют транспорт веществ через мембранные каналы и поры.

Рецептором могут быть и внутриклеточные органел-лы, например структуры саркоплазматического ретикулума, или активные участки молекул ферментов. Такие участки моноаминокси-дазы (МАО), фосфодиэстеразы (ФДЭ), ацетилхолинэстеразы (АХЭ), ангиотензинконвертирующего фермента (АКФ) служат рецепторами для соответствующих лекарственных ингибиторов. Рецепторы не обязательно локализуются на клетках тех органов, которые обеспечивают окончательный эффект фармакологического воздействия. Так, клонидин действует на а2-адренергические рецепторы стволовых вазомоторных центров, а окончательный фармакологический эффект проявляется в виде изменений системной гемодинамики и снижения АД.

Вторичные посредники и нейротрансмиссия. Результатом взаимодействия эндогенных регуляторов и лекарственных средств со специфическими рецепторами является кратковременный или продолжительный ответ эффекторных клеток органа. В основе кратковременных ответов лежит изменение транспорта Na+, К+, Са2+ и Сl- через клеточные мембраны.

Большую роль в осуществлении кратковременной регуляции играет металлопротеиновый комплекс Са — кальмодулин, роль вторичных передатчиков в этом процессе играют цАМФ и цГМФ, синтез которых ускоряется соответственно аденилат- и гуанилатциклазой. Кратковременное регулирование характеризуется быстрой сменой процессов включения и выключения. Процесс медленного регулирования начинается с изменения концентрации Са2+, после чего возникают интенсивный обоюдонаправленный (интра- и экстрацеллюлярно) поток Са2+, кругооборот инозитолсодержащих фосфолипидов и последовательная каскадная активация протеинкиназ А, G и С.

Результатом этих процессов является функциональный ответ клетки. Предполагают, что наряду с циклическими нуклеотидами, Са2+, протеинкиназами и инозитолфосфатами роль вторичных посредников внутриклеточной активации и регуляции транссинаптической активности нейронов играют продукты метаболизма арахидоновой кислоты — эйкозаноиды, в том числе и простагландины (ПГ).

Закономерности передачи импульсов в межнейроииых синапсах. Основой функционирования нервной системы являются возникновение потенциала действия в нейроне, проведение импульса по нервному волокну и его передача в синапсе. Когда импульс достигает нервного окончания, через мембрану терминального утолщения по вольтажрегулируемым каналам в терминаль поступает Са2+, что служит толчком к высвобождению небольшого количества (кванта) медиатора.

Медиаторы, осуществляющие передачу импульсов в межнейронных синапсах (нейротрансмиттеры), синтезируются в нейронах из своих предшественников, скапливаются в нервной терминали, где хранятся в синаптических пузырьках — везикулах. Часть выделившегося в синаптическую щель медиатора (эксвезикуляция) «насыщает» рецепторы постсинаптической мембраны и вызывает специфический эффект, обеспечивающий дальнейшее проведение импульса.

Часть медиатора в неизменном виде, а часть после разрушения ферментами поступает из синаптической щели в межтканевую жидкость и далее в ток крови, а оставшаяся часть подвергается обратному захвату в терминали (захват I). Этот процесс опосредуется пресинаптическими рецепторами, которые идентифицируют медиатор, «оценивают» его количество в синаптической щели и «разрешают» обратный захват.

Пресинаптические рецепторы нервной терминали нейрона-«хозяина», взаимодействующие с нейротрансмиттером, выделенным этим нейроном в синаптическую щель, иногда называют ауторецепторами. Если в синаптической щели имеется избыток медиатора, то пресинаптические рецепторы тормозят синтез и высвобождение медиатора из терминали — обратная отрицательная связь. При недостатке медиатора в синаптической щели следует команда к увеличению синтеза и высвобождению медиатора — положительная обратная связь.



Полагают, что в системе двух нейронов, связанных межнейронным синапсом, имеется обратная транссинаптическая связь, благодаря которой постсинаптический нейрон способен влиять на функциональную активность пресинаптического нейрона. Субстратами, обеспечивающими такое взаимодействие, являются, по-видимому, пре- и постсинаптические рецепторы, нейротрансмиттеры и нейромодуляторы.

Лекарственные вещества тоже взаимодействуют с пресинаптическими и постсинаптическими рецепторами. При этом агонисты пресинаптических рецепторов тормозят синтез и высвобождение медиатора, а антагонисты усиливают эти процессы. Агонисты постсинаптических рецепторов усиливают, а антагонисты тормозят проведение импульса.

Нейротрансмиссия в специфических нейронных системах.

Специфичность нейронных систем (гомоспецифическая регуляция) определяется соответствием типа медиатора и рецептора. К классическим нейромедиаторам относятся вещества, которые обладают определенной совокупностью свойств:
1) могут синтезироваться в нейроне;
2) храниться в терминальных везикулах;
3) высвобождаться в синаптическую щель при стимуляции пресинаптического нейрона;
4) вызывать при взаимодействии с постсинаптическими рецепторами строго определенный и всегда преходящий физиологический эффект, идентичный эффекту электрической стимуляции пресинаптического нейрона.

Полное соответствие перечисленным требованиям наблюдается только у ацетилхолина. Пять других медиаторов тесно связаны с метаболизмом аминокислот. Дофамин, норадреналин и серотонин являются ароматическими аминами, образующимися из аминокислот при реакциях декарбоксилирования и гидроксилирования. ГАМК образуется путем декарбоксилирования из глутаминовой кислоты, а глицин представляет собой собственно аминокислоту. Нарушения в этих нейромедиаторных системах составляют нейрохимическую основу ряда заболеваний и в этих случаях являются объектом фармакологического воздействия.

Кроме классических нейромедиаторов, выделяют и так называемые кандидаты в нейротрансмиттеры. К их числу относят возбуждающие (глутаминовая и асПарагиновая) и ингибирующие (тормозящие) (глицин, таурин) аминокислоты.

Возбуждающие аминокислоты увеличивают приток Na+ в клетку и деполяризуют мембрану нейрона, тормозящие — увеличивают приток в клетку СГ, что лишает ее возбудимости. В последние годы в класс «кандидатов» включают некоторые моноамины (октопамин, фенитиламин), а также ПГ и стероидные гормоны.

Гетероспецифические межнейрональные связи и нейротрансмиссия. Деятельность функциональных систем мозга обеспечивается многозвеньевыми цепями нейронов разной медиаторной принадлежности. Это означает, что на соме, дендритах и внесинаптической (дотерминальной) части аксона имеются рецепторы, взаимодействующие с нейротрансмиттерами, отличающимися от вырабатываемых данным нейроном. Эти так называемые пресинаптические гетерорецепторы осуществляют связь с нейронами иной медиаторной принадлежности.

Благодаря таким связям проведение импульсов в одной нейрональной системе может регулироваться нейронами других медиаторных систем — гетероспецифическая регуляция. Так, высвобождение норадреналина может тормозиться стимуляцией дофамин-, серотонин-, гистамин-, ГАМК-, м-холинергических, опиатных и простагландиновых гетерорецепторов. Таким образом, эффект фармакологических средств может проявляться благодаря воздействию на рецепторы как гомо-, так и гетероспецифической регуляции.

Сомедиаторы (котрансмиттеры) в роли нейромодуляторов. Передачу импульса в синапсе нейротрансмиттером регулируют вспомогательные биологически активные вещества, так называемые сомедиаторы, или котрансмиттеры.

Облегчая или затормаживая выделение гомоспецифического нейротрансмиттера, повышая или понижая чувствительность синаптических рецепторов, котрансмиттеры играют роль нейромодуляторов синаптической передачи, синтезируются в нейроне, деятельность которого они модулируют. К числу нейромодуляторов относят пуриновые нуклеотиды и нуклеозиды, а также нейропептиды. Первичные нейромодуляторы — пурины (аденозин и его нуклеотид АТФ) модулируют (главным образом тормозят) высвобождение норадреналина, дофамина, серотонина, ацетилхолина, гистамина, ГАМК, глутамата, аспартата.

Нейроны определенной медиаторной принадлежности синтезируют и определенные модуляторные нейропептиды. Так, модуляторами норадреналина являются энкефалин, вазопрессин, нейропептид Y; субстанция Р; дофамина — холецистокинин, нейротензин; ГАМК — соматостатин, холецистокинин, энкефалин и нейропептид Y; ацетилхолина — энкефалин, субстанция Р и вазоактивный интестинальный пептид (ВИП). Взаимодействие нейротрансмиттера и нейропептида может быть синергическим и антагонистическим. Доказано синергическое взаимодействие таких сочетаний, как норадреналин — нейропептид Y, серотонин — субстанция Р, ацетилхолин — ВИП. Нейромодуляторные функции приписывают не только пуриновым, пептидным, но и бензодиазепиновым и имипраминовым рецепторам.

Закономерности нейротрансмиссии в межнейронном синапсе можно распространить и на передачу импульса с нервной терминали на клетки иннервируемого органа. Общие же закономерности лигандрецепторного взаимодействия лежат в основе фармакологического эффекта, наступающего при контакте активных участков молекулы лекарственного вещества с рецепторами органов и тканей.

Шток В.Н.
Похожие статьи
показать еще
 
Клиническая фармакология