Фармакотерапия при заболевании экстрапирамидной системы

03 Марта в 21:23 1468 0


Экстрапирамидная система включает базальные ядра, мозжечок, некоторые отделы коры большого мозга, зрительный бугор, ряд ядерных образований ствола и сегментарный аппарат спинного мозга. Основную роль в сенсомоторной интеграции играют базальные ганглии. Установлена определенная связь между морфологическим или функциональным нарушением отдельных систем и клиническими синдромами.

Так, акинезия и ригидность связаны с утратой тормозных нигростриарных и нигроретикулярных влияний, что ведет к растормаживанию бледного шара и сегментарного аппарата спинного мозга. Тремор покоя объясняют усилением синхронизирующего влияния кортикоспинальных систем и залповой активности спинальных мотонейронов. При этом основную роль в генерации тремора выполняют ядра зрительного бугра.

Синдром гипотонии-гиперкинезии развивается при поражении неостриатум. Так, при поражении малых нейронов стриатум возникают атетоз, тонический спазм лицевых мышц; при атрофии нейронов хвостатого ядра, скорлупы и коры — хорея и тики; при поражении скорлупы, центромедианного ядра зрительного бугра и реже черной субстанции — торсионная дистония и спастическая кривошея; при поражении субталамического ядра и его связей с внутренним члеником бледного шара — баллизм; при нарушении связей мозжечка с ядрами подкорковых образований — миоклония.

Существует связь между типом дисбаланса нейротрансмиттеров в экстрапирамидной системе и клиническими проявлениями экстрапирамидных синдромов. Так, при снижении дофаминергической и повышении холинергической активности возникают паркинсонизм и торсионная дистония; при повышении дофаминергической и снижении холинергической активности — хорея Гентингтона, генерализованный тик, поздняя дискинезия; при повышении и дофаминергической и холинергической активности — орофациальная дистония и другие формы дискинезий.

Паркинсонизм

Паркинсонизм представляет собой синдром поражения экстрапирамидной нервной системы, который характеризуется сочетанием следующих трех основных симптомов: дрожания (тремора) покоя или во время постуральной нагрузки, экстрапирамидной мышечной ригидности (с характерным симптомом «зубчатого колеса») и акинезии (олиго-, брадикинезии). По мере прогрессирования болезни появляется и четвертый симптом — постуральная неустойчивость (про-, ретро- или латеропульсия).

Эти симптомы составляют ядро клинической картины болезни Паркинсона (идиопатического, первичного паркинсонизма). Однако синдром паркинсонизма может быть вторичным при поражении экстрапирамидной системы различной этиологии или быть составной частью клинического симптомокомплекса при целом ряде дегенеративных и наследственных заболеваний ЦНС: стрионигральная дегенерация, прогрессирующий супрануклеарный паралич, оливопонтоцеребеллярная атрофия, синдром Шая—Дрейджера (идиопатическая ортостатическая гипотония), первичная паллидарная атрофия Ханта, синдром паркинсонизм-БАС-деменция (болезнь острова Гуам), болезни Альцгеймера и Пика, болезнь Вильсона—Коновалова, хорея Гентингтона, болезнь Галлервордена— Шпатца, спиноцеребеллярнонигральная дегенерация, семейная кальцификация базальных ганглиев. Это необходимо принимать во внимание, поскольку противопаркинсонические средства (ППС) оказываются наиболее эффективными именно при идиопатической болезни Паркинсона (БП).

Морфобиохимическую основу паркинсонизма и в первую очередь БП составляет поражение дофаминергических нигростриарных нейронов, в результате чего наступает дефицит дофамина и относительное преобладание активности ацетилхолинергических систем. При БП и других нейродегенеративных заболеваниях этот процесс характеризуется неуклонным прогрессированием, при вторичном паркинсонизме определяется особенностями течения основного заболевания.

В клиническом течении БП выделяют 3 стадии (3 степени тяжести). На первой стадии определяются умеренно выраженные симптомы, которые не ограничивают профессиональных возможностей и социально-бытовой активности больного; на второй — больной теряет способность выполнять профессиональные обязанности и утрачивает некоторые бытовые навыки, на третьей стадии — теряет способность к самообслуживанию.

Лечение. При фармакотерапии паркинсонизма ставится цель возместить дефицит дофамина и повысить функциональную активность дофаминергических систем, а также снизить функциональную активность ацетилхолинергических систем.

Для этого применяют:
1) холинолитики;
2) препараты амантадинового ряда;
3) разные формы ДОФАсодержащих препаратов;
4) ингибиторы МАО типа В;
5) ингибиторы катехол-О-метил-трансферазы (КОМТ);
6) агонисты дофаминовых рецепторов.

Препараты каждой из перечисленных групп могут назначаться как средства первого этапа лечения. Однако в большинстве случаев их добавляют друг к другу при прогрессировании болезни в указанной выше последовательности.

На первой стадии применяют холинолитики (см. табл.16) и/или препараты амантадинового ряда (см. табл. 17), на второй — те же препараты и небольшие дозы ДОФАсодержащих средств (см. табл.18), на третьей — увеличивают дозы ДОФАсодержащих средств и добавляют ингибиторы МАО типа В, ингибиторы КОМТ или агонисты дофаминовых рецепторов.

Антиацетилхолинергические средства (холинолитики)
Таблица 16. Антиацетилхолинергические средства (холинолитики)

Препараты амантадина
Таблица 17. Препараты амантадина

ДОФАсодержащие препараты
ДОФАсодержащие препараты
Таблица 18. ДОФАсодержащие препараты

Оптимальной индивидуальной однократной дозой следует считать такую дозу каждого из противопаркинсонических средств (ППС), при приеме которой наступает наибольшая коррекция (уменьшение) симптомов болезни, но не появляются побочные эффекты. Дневная (суточная) доза ППС определяется оптимальной однократной дозой и оптимальной кратностью приема лекарств в течение дня.

На первой стадии заболевания обычно бывает достаточным 2- или 3-кратный прием, на второй и третьей стадии — 3- или 4-кратный прием.

Хинолитики купируют при паркинсонизме относительное или абсолютное повышение активности холинергических систем. Оптимальную дозу и кратность приема (обычно не более 3 табл. в день) устанавливают при медленном подборе.

Несмотря на то что разные препараты этой группы являются аналогами, на практике нередко выявляется индивидуальная чувствительность к одному из них. С целью выявления избирательной чувствительности в начале лечения каждые 3—4 мес один холинолитик меняют на другой. В дальнейшем наиболее эффективный препарат назначается для постоянного приема с заменой 1—2 раза в год на срок в один месяц другим холинолитиком во избежание возможного привыкания. Если возникают сомнения в эффективности холинолитиков, препарат отменяют.

Ухудшение симптомов паркинсонизма после внезапной отмены свидетельствует о том, что назначенное лечение было эффективным. Тогда прием холинолитиков возобновляют. Холинолитики противопоказаны при глаукоме и аденоме предстательной железы. Побочные эффекты в виде сухости во рту, затуманивания зрения свидетельствуют об индивидуальной передозировке и требуют коррекции однократной и дневной дозы.



Препараты амантадинового ряда сначала назначают в половинной дозе (0,05 г) 2—3 раза в день или добавляют в этой дозе к другим ППС. При необходимости дозу медленно увеличивают, но не более чем 0,5 г/сут. Побочными симптомами при лечении амантадином являются беспокойство, несистемное головокружение, появление «мраморной» окраски кожи дистальных отделов конечностей, зрительные окклюзии. При снижении дозы или отмене препарата побочные эффекты проходят. Глюкуронид мидантана — глудантан (1 табл. содержит 0,2 г активного вещества) уступает в фармакотерапевтической эффективности амантадину гидрохлориду и, как правило, не вызывает побочного действия.

ДОФАсодержащие средства являются наиболее эффективными. Однако, поскольку многолетнее их применение даже при правильно подобранных индивидуальных дозах приводит к побочным эффектам, целесообразно их назначение «отложить» до времени, когда сочетание холинолитиков и амантадина становится недостаточно эффективным. В качестве активного вещества ДОФАсодержащих препаратов используют предшественник дофамина — леводопу, так как собственно дофамин не проходит ГЭБ. Действие леводопы, а также ингибиторов МАО типа В и ингибиторов КОМТ обеспечивается наличием сохранившихся нигростриарных дофаминергических нейронов. Для лучшего представления действия этих препаратов и механизмов возникновения побочного эффекта и его предупреждения целесообразно представить схему синтеза катехоламинов (см. рис.1).

Схема синтеза и метаболизма дофамина и других катехоламинов (дана в упрощенном виде)
Рис.1. Схема синтеза и метаболизма дофамина и других катехоламинов (дана в упрощенном виде)

Индивидуальная доза препаратов леводопы подбирается медленно — в течение 1,5—2 мес, начиная с субэффективной дозы с постепенным увеличением, но не более 3,0 г/сут. Преждевременная метаболическая трансформация леводопы под действием периферической дофадекарбоксилазы (ДДК) приводит к тому, что только 20% принятой леводопы достигает мозга, а остальная часть вызывает побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, дискинезии кишечника) и сердечно-сосудистой системы (колебания АД, аритмии, стенокардия, ортостатические осложнения) Побочные эффекты со стороны нервной системы (хореические гиперкинезы, атетоз, другие формы дистонии) и психики (галлюцинации, дезориентированность, бред). Эти особенности фармакокинетики «чистой» леводопы делают очевидными преимущества ДОФАсодержащих средств в комбинации с ингибитором периферической ДДК (см. рис. 2).

Транспорт к головному мозгу чистой леводопы и леводопы с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы
Рис. 2. Транспорт к головному мозгу чистой леводопы и леводопы с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы

Применение препаратов с ингибитором ДДК позволяет свести до минимума побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы.

Однако прогрессирующая дегенерация нигростриарных нейронов и изменения чувствительности дофаминовых рецепторов с течением лет приводят к таким патологическим феноменам, как «истощение эффекта однократной дозы», «синдром включения — выключения», «застывание», что в сочетании с лекарственными дистониями (дискинезиями) приводит к непредсказуемым изменениям двигательной активности и проявлениям гиперкинезов в течение дня — «моторным флуктуациям».

Для коррекции моторных флуктуации можно изменить число приемов ППС, не меняя суточной дозы. Увеличение числа приемов более 4—5 в день нецелесообразно — однократная доза становится неэффективной. В таких случаях лучше назначить ДОФАсодержащие препараты пролонгированного действия (табл. 19).

Препараты пролонгированного действия, содержащие леводопу и ингибитор ДДК
Таблица 19. Препараты пролонгированного действия, содержащие леводопу и ингибитор ДДК

Утреннее «включение» при назначении препаратов пролонгированного действия может «запаздывать». Поэтому к утренней дозе можно добавлять V4—V2 дозы привычного ДОФАсодержащего препарата или мадопар 125 в виде диспергируемой таблетки быстрого действия (содержание леводопы в 1 табл. — 100 мг).

Для коррекции моторных флуктуации можно назначать ингибиторы МАО типа В (юмекс или депренил по 5 мг в табл.) 10—20 мг в день в 2—4 приема, или ингибиторы КОМТ-толкапон (тасмар), энтекапон, нитекапон в дозе по 50—100 мг 3—4 раза в день. С этой же целью можно назначать агонисты дофаминовых рецепторов, действие которых в меньшей мере зависит от состояния дегенерирующих нигростриарных нейронов, но направлено на постсинаптические дофаминовые рецепторы (табл. 20).

Агонисты дофаминовых рецепторов
Таблица 20. Агонисты дофаминовых рецепторов

Некоторые авторы рекомендуют эти препараты как средства первого этапа лечения. Однако при индивидуальной передозировке агонисты ДА рецепторов, повышая активность дофаминергической системы, тоже могут вызывать побочные эффекты в виде хореоатетоза, дистонии и психических нарушений.

Перечисленные ППС — ингибиторы МАО типа В, ингибиторы КОМТ, агонисты ДА рецепторов — добавляют к уже определенной комбинированной терапии последовательно. В ходе динамического наблюдения из этих средств выбирают наиболее эффективный препарат. При назначении этого препарата в адекватной дозе в ряде случаев удается уменьшить дозу ДОФАсодержащих средств, что само по себе может уменьшить выраженность моторных флуктуации.

У некоторых больных, длительно выживающих при ДОФАтерапии, иногда наблюдается неизвестная прежде картина смерти, которая напоминает смерть от злокачественной гипертермии. Механизм такого фатального ухудшения неясен. Нет оснований считать его результатом ДОФАтерапии, тем более что описаны отдельные случаи злокачественного «нейролептического» синдрома при внезапной отмене длительного лечения L-допой. По-видимому, синдром является результатом нейроэндокринных нарушений на почве дегенерации нейротрансмиттерных систем, регулирующих гомеостаз. Опыта лечения таких состояний нет. Применяют систему реанимационных мероприятий, зондовое питание и противопаркинсонические препараты. Как н при синдроме злокачественной гипертермии, можно считать целесообразным введение дантролена натрия.

При недостаточной эффективности лекарственной терапии показано хирургическое лечение, которое осуществляется путем стереотаксического разрушения или стимуляции отдельных ядерных образований экстрапирамидной системы, чаще вентролатеральных ядер зрительного бугра. При успешном хирургическом лечении уменьшаются проявления паркинсонизма, удается уменьшить дозу принимаемых лекарств. Однако и в случае хороших непосредственных результатов лечения его эффективность прослеживается не более 3— 5 лет. Опыт применения метода трансплантации в мозг дофаминергических клеток среднего мозга человеческого зародыша 6—9 недель еще невелик, и его перспективы пока неопределенны.

Шток В.Н.
Похожие статьи
показать еще
 
Клиническая фармакология