Задержка полового развития яичникового происхождения

02 Мая в 7:38 1123 0


Для ЗПР яичникового происхождения характерно выраженное несоответствие физического и полового развития календарному возрасту пациенток.

Эпидемиология

Наиболее частой причиной ЗПР яичникового происхождения является дисгенезия гонад — достаточно редкая патология, выявляемая у 1 на 10 000—12 000 живорожденных детей. Однако, несмотря на редкость, это заболевание представляет существенную проблему для врачей различных специальностей. Распространенность «чистой» формы дисгенезии гонад с женским кариотипом (46ХХ) составляет 1:30 000—35 000 рожденных девочек, а с мужским кариотипом (46ХУ) — 1:100 000 рожденных девочек.

Классификация

Выделяют следующие этиопатогенетические формы ЗПР яичникового происхождения:
■ дисгенезия гонад:
— синдром Шерешевского—Тернера (полная или частичная моносомия по хромосоме Х);
— «чистая» форма дисгенезии гонад при кариотипе 46XX и 46XY (синдром Свайера);
— смешанная (асимметричная) форма дисгенезии гонад;
■ синдром резистентных яичников;
■ синдром истощения яичников;
■ синдром постовариэктомии;
■ ХY реверсия пола (неполная форма тестикулярной феминизации, незавершенная маскулинизация).

Этиология и патогенез

Как уже отмечалось выше, наиболее часто причиной ЗПР яичникового происхождения является дисгенезия гонад вследствие ранней остановки гонадогенеза, произошедшей до дифференцировки первичных гонад. Общим патогенетическим признаком для всех форм гонадной ЗПР является высокий уровень ЛГ и особенно ФСГ при низком содержании эстрогенов в плазме крови.

Помимо кариологических и истинно генетических дефектов, дисгенезию гонад может вызвать и ряд эпигенетических факторов:
■ метаболические дефекты, в т.ч. индуцированные гормонами матери и плода;
■ экологические катастрофы;
■ физические и химические вредные факторы;
■ вирусные, инфекционные и паразитарные болезни;
■ применение цитотоксических ЛС и другие ятрогенные воздействия.

К метаболическим расстройствам, сопровождающимся первичной яичниковой недостаточностью, относится дефицит 17—20-десмолаз, 17а-гидрокси-лазы, галактоземия и миотоническая мышечная дистрофия (болезнь Штейнерта).

Клинические признаки и симптомы

Синдром Шерешевского—Тернера характеризуется широким диапазоном хромосомных аномалий.

Для пациенток с этим заболеванием характерны:
■ коренастое телосложение и неправильная осанка;
■ непропорционально большая щитообразная грудная клетка с широко расставленными сосками неразвитых молочных желез;
■ вальгусная девиация локтевых и коленных суставов;
■ аплазия фаланг;
■ множественные родимые пятна или витилиго;
■ гипоплазия IV и V фаланг и ногтей. Нередко встречается короткая «шея сфинкса» с крыловидными складками кожи (ластовидная шея), идущими от ушей до плечевого отростка, и низкая линия роста волос на шее.

Характерны изменения костей лицевого черепа по типу рыбьего рта или птичьего профиля за счет микро- и ретрогнатии, деформация зубов.

Черты лица изменены за счет косоглазия, эпикантуса, птоза и деформации ушных раковин.

Возможны нарушение слуха, врожденные пороки сердца, аорты и мочевыделительных органов, встречаются гипотиреоз, аутоиммунный тиреоидит, часто пациентки страдают сахарным диабетом.

При стертых формах большинство стигм дисэмбриогенеза не определяется.

Однако даже при нормальном росте пациенток можно обнаружить неправильную форму ушных раковин, высокое небо, низкий рост волос на шее и гипоплазию IV и V фаланг рук и ног.

Вторичные половые признаки у пациенток, не получающих адекватную терапию, не появляются. В отсутствие молочных желез возможно скудное оволосение лобка и подмышечных впадин.

Строение наружных и внутренних половых органов женское, однако большие и малые половые губы, влагалище и матка резко недоразвиты.

У пациенток с «чистой» формой дисгенезии гонад при резко выраженном половом инфантилизме отсутствуют соматические аномалии развития.

Для синдрома Свайера характерно отсутствие лобкового и подмышечного оволосения, нередко отмечаются проявления гиперандрогении, чаще гипертрихоз верхней губы и конечностей, снижение тембра голоса, высокая степень вирилизации наружных половых органов от клиторомегалии до наличия урогенитального синуса.

«Смешанная» форма дисгенезии гонад относится к особой форме интерсексуальных расстройств. Больные чаще всего имеют женский фенотип с различной степенью андрогенизации. Однако описаны случаи фенотипических мужчин с наличием в брюшной полости матки и маточных труб.

У большинства пациенток со «смешанной» формой дисгенезии гонад при цитогенетическом исследовании выявляют кариотип Х0/ХY или ХY, но чаще всего определяется мозаицизм типа Х0/ХY, Х0/ХY/ХХ.

К этой же группе расстройств относятся случаи синдрома Шерешевского—Тернера с маскулинизацией при кариотипе 45Х/46ХY, для которых характерна гипертрофия клитора и рост волос по мужскому типу.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Диагноз ставят на основании результатов комплексного обследования, которое включает:
■ оценку степени физического и полового развития, антропометрию;
■ исследование кариотипа и полового хроматина;
■ микроскопическое исследование отделяемого влагалища;
■ гормональное исследование (определение в сыворотке крови уровней ЛГ, пролактина, ФСГ, эстрадиола, тестостерона, кортизола, ТТГ, свободного Т3, свободного Т4);
■ вагино- и кольпоскопию;
■ УЗИ органов малого таза, молочных желез, ЩЖ;
■ рентгенографию кистей и лучезапястных суставов с определением костного возраста;
■ денситометрию;
■ рентгенорафию черепа;
■ консультацию других специалистов (по показаниям).

Общие для всех форм ЗПР яичникового происхождения лабораторные критерии:
■ высокий уровень гонадотропинов (уровень ФСГ в 5—6,5, а ЛГ — в 1,5—2 раза превосходит предовуляторный пик в менструальном цикле женщины репродуктивного возраста);
■ низкое содержание эстрогенов. Гипергонадотропный гипогонадизм легко диагностировать по повышенной концентрации ЛГ и ФСГ в сыворотке крови при однократном исследовании.

Для постановки правильного диагноза разных форм дисгенезии гонад необходимо исследование полового хроматина и определение кариотипа.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальную диагностику дисгенезии гонад проводят со следующими состояниями:
■ центральной формой ЗПР;
■ конституциональной задержкой роста и полового развития, при которой низкий для хронологического возраста рост соответствует костному возрасту, содержание гонадотропинов и половых стероидов в сыворотке крови соответствует препубертатному, а позднее — пубертатному возрасту. Кариотип женский;
■ яичниковыми формами аменореи (см. главу «Вторичная аменорея»).

Клинические рекомендации

В связи с высоким риском малигнизации гонад при наличии хромосомы Y необходимо их оперативное удаление в основном лапароскопическим доступом.

В отсутствие хромосомы Y в кариотипе или после оперативного удаления гонад при ее наличии проводят ЗГТ.

Основные цели ЗГТ:
■ феминизация фигуры, развитие оволосения, соответствующего полу, молочных желез, матки;
■ подавление уровня гонадотропинов;
■ поддержание циклических изменений в эндометрии с менструальноподобной реакцией;
■ профилактика эстрогендифицитных состояний (остеопороза, метаболических нарушений, урогенитальных расстройств);
■ социальная и психологическая адаптация.

В качестве I этапа терапии пациенткам с костным возрастом от 4 до 11 лет показаны синтетические аналоги гормона роста или анаболические стероидные ЛС:
Нандролон в/м 25—50 мг 1 раз в 3—4 нед, повторный курс через 8 нед после последней инъекции или 
Соматропин п/к 0,14 МЕ/кг (4,3 МЕ/м2) 1 р/сут.

Эти ЛС назначаются эндокринологом при выявлении недостаточности гормона роста под контролем рентгенографии черепа или томографии головного мозга.

Лечение прекращают при достижении пациенткой роста, достаточного для взрослого человека, или при закрытии эпифизов трубчатых костей.

При применении синтетических аналогов гормона роста одновременно назначают препараты кальция.

В качестве альтернативного лечения может быть использована схема неспецифической стимуляции роста:
Ретинол внутрь 5000 МЕ 3 р/сут, 1 мес
+
(после окончания курса)
Глутаминовая кислота внутрь за 15— 30 мин до еды 1 г 3 р/сут, 1 мес
Эстрадиола валерат внутрь 2 мг
1 р/сут, непрерывно или Этинилэстрадиол внутрь
25— 50 мкг/сут, непрерывно. 

В последующем длительно, по крайней мере на протяжении всего репродуктивного периода жизни, применяют следующие схемы ЗГТ:
Эстрадиол внутрь 2 мг 1 р/сут или гель, нанести на кожу живота или ягодиц 1 мг 1 р/сут, постоянно
+
Дидрогестерон внутрь 10 мг 2 р/сут, с 19-х по 28-е сут 28-дневного цикла или
Прогестерон внутрь 100 мг 2 р/сут, с 19-х по 28-е сут 28-дневного цикла
(после окончания курса)
Фолиевая кислота внутрь 1 мг 3 р/сут, 1 мес
+
Аскорбиновая кислота внутрь после еды 100— 200 мг 1 р/сут, 1 мес
+
(после окончания курса)
Поливитамины 1 табл. 1 р/сут, 2 мес
+
(после окончания курса)
Витамин Е внутрь 200 мг 1 р/сут, 1 мес
+
(после окончания курса)
Клонидин внутрь 0,075 мг на ночь, 2 мес. 


На фоне вышеуказанной терапии дополнительно назначают:
Левотироксин натрий внутрь 25 мкг 1 р/сут, 8 мес
+
Маточное молочко 1 табл. 3 р/сут, 8 мес
+
Отвар корня петрушки 3 ст. л.
 2 р/сут, по 10 сут в течение 8 мес. 

На II этапе терапии при «типичной» форме у пациенток с костным возрастом 11—12,5 года наиболее целесообразно применение натуральных эстрогенов до появления первой менструальнопоподобной реакции:
Эстрадиол внутрь 2 мг 1 р/сут, непрерывно, или пластырь, приклеить на кожу 1 р/нед или
Эстрадиола валерат внутрь 2 мг
1 р/сут, непрерывно или Этинилэстрадиол внутрь
25— 50 мкг/сут, непрерывно. 

В последующем длительно, по крайней мере на протяжении всего репродуктивного периода жизни, применяют следующие схемы ЗГТ:
Эстрадиол внутрь 2 мг 1 р/сут или гель, нанести на кожу живота или ягодиц 1 мг 1 р/сут, постоянно
+
Дидрогестерон внутрь 10 мг 2 р/сут, с 19-х по 28-е сут 28-дневного цикла или
Прогестерон внутрь 100 мг 2 р/сут, с 19-х по 28-е сут 28-дневного цикла
(после окончания курса)
Фолиевая кислота внутрь 1 мг 3 р/сут, 1 мес
+
Аскорбиновая кислота внутрь после еды 100— 200 мг 1 р/сут, 1 мес
+
(после окончания курса)
Поливитамины 1 табл. 1 р/сут, 2 мес
+
(после окончания курса)
Витамин Е внутрь 200 мг 1 р/сут, 1 мес
+
(после окончания курса)
Клонидин внутрь 0,075 мг на ночь, 2 мес. 

На фоне вышеуказанной терапии дополнительно назначают:
Левотироксин натрий внутрь 25 мкг 1 р/сут, 8 мес
+
Маточное молочко 1 табл. 3 р/сут, 8 мес
+
Отвар корня петрушки 3 ст. л.
 2 р/сут, по 10 сут в течение 8 мес. 

На II этапе терапии при «типичной» форме у пациенток с костным возрастом 11—12,5 года наиболее целесообразно применение натуральных эстрогенов до появления первой менструальнопоподобной реакции:
Эстрадиол внутрь 2 мг 1 р/сут, непрерывно, или пластырь, приклеить на кожу 1 р/нед или
+
Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 70 сут
(после окончания курса)
Эстрадиола валерат/медроксипрогестерон внутрь 2 мг/20 мг 1 р/сут, 14 сут
(после окончания курса)
Плацебо внутрь 1 р/сут, 7 сут или
Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 9 сут
(после окончания курса)
Эстрадиола валерат/медроксипрогестерон внутрь 2 мг/10 мг, 12 сут
+
(после окончания курса)
Эстрадиола валерат внутрь 1 мг 1 р/сут, 7 сут. 

Применение эстрадиола в виде геля предпочтительно у пациенток с дисгенезией гонад старше 18 лет, страдающих заболеваниями ЖКТ или гепатобиллиарной системы.

При позднем обращении пациенток (старше 16 лет) для быстрого появления вторичных половых признаков и увеличения матки предпочтительна следующая схема ЗГТ:
Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 70 сут 
+
(после окончания курса)
Эстрадиола валерат/медроксипрогестерон внутрь 2 мг/20 мг 1 р/сут, 14 сут
+
(после окончания курса)
Плацебо внутрь 1 р/сут, 7 сут.
После достижения желаемого результата возможно изменение режима ЗГТ:
Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 11 сут
+
(после окончания курса)
Эстрадиола валерат/медроксипрогестерон внутрь 2 мг/10 мг 1 р/сут, 10 сут (затем перерыв 7 суток)
или
Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 9 сут
+
(после окончания курса)
Эстрадиола валерат/медроксипрогестерон внутрь 2 мг/10 мг, 12 сут
+
(после окончания курса)
Эстрадиола валерат внутрь 1 мг 1 р/сут, 7 сут или
Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 9 сут
+
(после окончания курса)
Эстрадиола валерат/левоноргестрел внутрь 2 мг/0,15 мг 1 р/сут, 12 сут (затем перерыв 7 суток) или
Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 11 сут
+
(после окончания курса)
Эстрадиола валерат/ципротерон внутрь 2 мг/1 мг 1 р/сут, 10 сут (затем перерыв 7 суток) или
Эстрадиол 2 мг 1 р/сут, 14 сут
+
(после окончания курса)
Эстрадиол/дидрогестерон 2 мг/10 мг 1 р/сут, 14 сут.

Пациенткам с «чистой» и «смешанной» формами дисгенезии гонад, особенно высокорослым, лечение желательно начинать при костном возрасте 9—11 лет:
Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 70 сут
+
(после окончания курса)
Эстрадиола валерат/медроксипрогестерон внутрь 2 мг/20 мг 1 р/сут, 14 сут
+
(после окончания курса)
Плацебо внутрь 1 р/сут, 7 сут. 

Наряду с системной ЗГТ в целях профилактики рецидивов атрофического вульвовагинита показана местная терапия эстрогенами:
Эстриол во влагалище 1 аппликатор 1 р/нед или 1 свеча на ночь 1 р/нед. Для желающих реализовать свою репродуктивную функцию с целью подготовки к нидации (имплантации) яйцеклетки наиболее приемлемо назначение следующей схемы ЗГТ не менее чем на 3—6 месяцев:
Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 70 сут
+
(после окончания курса)
Эстрадиола валерат/медроксипрогестерон внутрь 2 мг/20 мг 1 р/сут, 14 сут
+
(после окончания курса)
Плацебо внутрь 1 р/сут, 7 сут.

Вопрос о возможности нидации следует решать при повышении содержания плазменного эстрадиола до значений, превышающих 300 пмоль/л, нормализации уровня ФСГ и ЛГ и при достижении толщины эндометрия более 0,8 см.

Во избежание передозировки и нежелательных побочных эффектов в первые 2 года ЗГТ целесообразно проводить контрольные исследования через короткие, 3-месячные интервалы. Подобная тактика позволяет, кроме того, наладить психологический контакт с пациентками и своевременно корректировать назначаемое лечение.

Оценка эффективности лечения

Критерий эффективности лечения — достижение целей, поставленных перед ЗГТ (см. «Клинические рекомендации»).

Эти изменения избавляют девушек от осознания неполноценности и способствуют их социальной адаптации.

Осложнения и побочные эффекты лечения

При применении синтетических аналогов гормонов роста возможно развитие гипергликемии. Поэтому эти ЛС следует с осторожностью назначать пациенткам с сахарным диабетом или семейной предрасположенностью к нему.

Другим побочным эффектом применения соматропина является угнетение функции ЩЖ; у пациентов с гипотиреозом на фоне приема этих ЛС необходима коррекция дозы левотироксина.

На фоне ЗГТ отмечается снижение минеральной плотности костной ткани, угрожающей остеопорозом и переломами костей.

Ошибки и необоснованные назначения

Категорически запрещается назначать ЗГТ пациенткам с кариотипом 46ХY до оперативного удаления гонад.

Девушкам с дисгенезией гонад не следует начинать терапию КПК. Пациентки, ранее принимавшие КПК, должны как можно быстрее быть переведены на прием ЛС для ЗГТ.

Не рекомендуется проводить терапию эстрадиолом без добавления гестагенов более 6 месяцев.

Прогноз

Прогноз для всех форм дисгенезии гонад благоприятный при условии длительной ЗГТ до возраста физиологического климактерического периода.

В.И. Кулаков, В.Н. Серов
Похожие статьи
показать еще
 
Клиническая фармакология