Применение Утрожестана при невынашивании беременности и бесплодии

01 Мая в 15:37 3419 0


Невынашивание беременности, безусловно, является одной из главных проблем современного акушерства. Ее частота в популяции колеблется от 10 до 20—25%, а в группе беременных после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) достигает 30%, причем половина всех случаев приходится на срок до 12 недель гестации. Не менее 15% всех подтвержденных беременностей завершаются спонтанным абортом. По крайней мере, один спонтанный аборт возникает у каждой четвертой беременной. Привычным невынашиванием беременности страдают около 1% женщин. Риск невынашивания беременности после трех повторных самопроизвольных выкидышей достигает 55%. Больные с привычным невынашиванием представляют собой группу риска по развитию фетоплацентарной недостаточности, гипотрофии и хронической внутриутробной гипоксии плода. В то же время клинический опыт показывает, что при предварительном обследовании, своевременно проведенном адекватном лечении и тщательном мониторинге гестационного процесса у женщин с привычным невынашиванием в 98% случаев рождаются доношенные жизнеспособные дети.

Наиболее частая причина самопроизвольного прерывания беременности, особенно в I триместре, — нарушения гормонального фона. В основе привычной потери беременности могут лежать разнообразные факторы, однако при обследовании вне беременности у 85% женщин с этой патологией выявляют наличие неполноценной лютеиновой фазы (НЛФ). В 64—89% случаях основным патогенетическим механизмом невынашивания беременности является недостаточность прогестерона.

Прогестерон играет очень важную роль в организме женщины. Еще до наступления беременности он вызывает децидуальную трансформацию эндометрия, подготавливая его к имплантации оплодотворенной яйцеклетки, а в период гестации способствует росту и васкуляризации миометрия, снижает возбудимость матки, подавляет тканевые иммунологические реакции и пр.

В настоящее время накоплено достаточно много данных, свидетельствующих о том, что прогестерон имеет большое значение в нормализации иммунного ответа на ранних стадиях беременности. В присутствии достаточного количества прогестерона активируемые лимфоциты вырабатывают прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (ПИБФ), оказьтающий антиабортивное действие. При низком содержании прогестерона продукция ПИБФ снижается. В этих условиях иммунный ответ матери на трофобласт сдвигается в сторону лимфокин-активированных киллеров и Т-хелперов I типа, что приводит к образованию преимущественно провоспалительных цитокинов. Последние не только оказывают прямое эмбриотоксическое действие, но и ограничивают инвазию трофобласта, нарушая его нормальное формирование. Кроме того, избыточное количество провоспалительных цитокинов способствует активации протромбиназы, что приводит к тромбозам, инфарктам трофобласта и его отслойке и в конечном итоге — выкидышу в I триместре. В случае сохранения беременности формируется первичная плацентарная недостаточность.

Значение, которое имеет прогестерон в патогенезе невынашивания беременности, обусловливает и его место в терапии данной патологии — лечение угрожающего аборта в I—II триместрах должно быть направлено прежде всего на восполнение недостатка прогестерона.

Прогестерон был синтезирован в 1934 г., однако до 80-х гг. прошлого века его относительно редко применяли при бесплодии и невынашивании беременности. Широкое использование препарата по этим показаниям ограничивали неблагоприятные фармакокинетические свойства — низкая биодоступность при приеме внутрь и быстрый метаболизм в печени. Ситуация изменилась коренным образом, когда фармацевтической компанией Besins-International (Франция) в 1980 г. был разработан микронизированный препарат прогестерона, зарегистрированный в России под торговым названием Утрожестан.По химической структуре он полностью идентичен эндогенному прогестерону. Микронизированная лекарственная форма обеспечивает оптимальную биодоступность при приеме внутрь, что обусловлено размером частиц прогестерона в суспензии и характером масел, играющих роль вспомогательных веществ. Наряду с пероральным применением капсулы Утрожестана предназначены и для интравагинального введения.

В клинических исследованиях показана эффективность Утрожестана при лечении вторичной аменореи, предменструального синдрома, менопаузальных расстройств в составе заместительной гормональной терапии, в донации ооцитов при экстракорпоральном оплодотворении и НЛФ, при преждевременных родах и других нарушениях, сопровождающихся недостаточностью прогестерона.

Фармакокинетика микронизированного прогестерона существенно отличается при пероральном и интравагинальном путях введения, что позволяет осуществлять рациональный выбор схемы лечения Утрожестаном в зависимости от клинической ситуации и индивидуальных особенностей больной. При введении внутрь он подвергается интенсивной биотрансформации в печени с образованием биологически активных метаболитов, обусловливающих ряд его фармакологических эффектов. В частности, способность прогестерона регулировать уровень андрогенов осуществляется путем конкурентного антагонизма его 5а-метаболита с андрогенами за фермент 5а-редуктазу, катализирующую метаболические превращения андрогенов в более активные формы, а также за счет конкуренции другого метаболита 5а-пре-гнандиона за связывание дигидротестостерона с его рецепторами. Этот механизм чрезвычайно важен для половой дифференциации плода в период с 12-й до 28-й недели беременности. 5а-метаболит обладает и нейропротективным действием. Связываясь с ГАМК-рецепторами головного мозга, он, проявляя анксиолитическое действие, принимает участие в регуляции сна и устраняет агрессивное поведение, обусловленное воздействием дигидротестостерона на клетки головного мозга. 


Большой интерес вызывает токолитический эффект прогестерона, который связывают с действием 5Р-метаболита. В основе токолитического эффекта лежит комплексный механизм действия, включающий подавление активности окситоцина и синтеза простагландина F2a, а также угнетение a-адренергических рецепторов в матке. Последнее обусловливает преобладание Р-адренергической иннервации в органе, приводящее к снижению тонуса миометрия. При этом, являясь естественным гормоном, прогестерон практически лишен токсичности, чем выгодно отличается от Р-адреномиметиков.

Безопасность для матери и плода делают Утрожестан практически незаменимым препаратом в группе гестагенов для применения в период беременности, особенно на ранних этапах. При пероральном введении единственным нежелательным эффектом Утрожестана может быть седативный (если принимается сразу две капсулы и более), однако в период беременности он чаще имеет положительное, чем отрицательное значение. Этим свойством натуральный прогестерон выгодно отличается от многих синтетических препаратов, способных вызывать эмоциональные расстройства. В отличие от большинства синтетических гестагенов Утрожестан также не влияет негативно на углеводный и липидный обмены, свертываемость крови, артериальное давление и массу тела. Еще большей безопасностью препарат отличается при интравагинальном применении. В ряде исследований показано, что частота побочных эффектов у женщин, принимавших натуральный микронизированный прогестерон в дозе 200—300 мг, не отличалась от таковой при приеме плацебо.

Интравагинальный путь введения и более физиологичен, т.к. в этом случае максимальная концентрация прогестерона создается в органе-мишени, а не в системном кровотоке. Это предохраняет значительную часть препарата от метаболизма при первичном прохождении через печень, которая при введении внутрь достигает 95%. Достоинством интравагинального пути введения является практически полное отсутствие центрального действия препарата. В этих условиях лечение Утрожестаном приобретает незаменимые свойства, которые полностью приближены к естественной выработке гормонов в женском организме. Другие преимущества интравагинального применения включают локальное воздействие на эндометрий, резервуарный эффект влагалища, большую продолжительность действия (до 30 ч), поддержание стабильного уровня прогестерона в плазме крови в течение суток, удобство применения при равной или превосходящей эффективности по сравнению с системными путями введения.

Интравагинальному применению следует отдавать предпочтение во время беременности и при подготовке к беременности женщин с различной патологией. Оно рекомендовано в I—II триместрах беременности с целью поддержания лютеиновой фазы при спонтанных или индуцированных менструальных циклах при бесплодии, связанном с нарушением функции желтого тела (дизовуляторные циклы), поддержания лютеиновой фазы при стимуляции циклов для проведения ЭКО, для заместительной терапии у женщин с нефункционирующими яичниками (в программе донации ооцитов), при угрозе прерывания беременности или в целях профилактики привычных абортов, возникающих вследствие нарушения функции желтого тела. Поскольку токолитический эффект препарата обусловлен преимущественно его активным метаболитом, то с этой целью Утрожестан следует вводить внутрь.

Эффективность и безопасность микронизированного препарата при применении по всем вышеуказанным показаниям подтверждена в многочисленных клинических исследованиях. Сравнение результатов двух мета-анализов позволяет предположить, что только натуральный прогестерон эффективен для предотвращения преждевременных родов. Еще в одном мета-анализе показано, что профилактическое назначение прогестерона беременным женщинам с высоким риском уменьшает показатель преждевременных родов на 60—70%.

По мнению ряда исследователей, натуральному прогестерону следует отдавать предпочтение и при эндокринных формах бесплодия, поскольку он позволяет наиболее полно и физиологично воспроизводить необходимые эффекты эндогенного прогестерона.

Таким образом, Утрожестан является наиболее физиологичным и родственным эндогенному прогестерону с доказанной эффективностью у женщин, страдающих бесплодием и невынашиванием беременности, и практически лишенным побочных эффектов. К привлекательным характеристикам препарата относится и его низкая цена, а следовательно, и экономическая доступность.

В.И. Кулаков, В.Н. Серов
Похожие статьи
показать еще
 
Клиническая фармакология