Преждевременное половое развитие

02 Мая в 8:50 6514 0


Преждевременное половое развитие (ППР) — появление у девочек каких-либо вторичных половых признаков в возрасте, который на 2 стандартных отклонения меньше среднего возраста их появления в популяции.

С учетом стадий полового развития рост молочных желез может считаться преждевременным в возрасте моложе 8,9 года, лобковое оволосение — в возрасте моложе 9,0 года и менархе — в возрасте моложе 10,8 года.

В большинстве стран мира под ППР понимают появление одного или нескольких вторичных половых признаков у девочек младше 8 лет.

Термин «раннее половое развитие» применяется в случаях начала роста молочных желез у девочек между 8-м и 9-м годами жизни.

Эпидемиология

Частота ППР среди всей гинекологической патологии детского возраста варьирует от 2,5 до 3%. У 1—3% девочек в возрасте младше 8 лет отмечается развитие тех или иных вторичных половых признаков.

Наиболее частым доброкачественным вариантом ППР у девочек является преждевременное изолированное телархе, которое наблюдается приблизительно у 1% девочек в возрасте младше 3 лет. Нередко эта форма ППР встречается у недоношенных детей.

Классификация

Единой классификации ППР в настоящее время не существует.

В основу рабочей классификации синдрома ППР положен патогенетический принцип, учитывающий первичную локализацию процесса в системе гипоталамус—гипофиз—гонады—надпочечники.

В соответствии с этой классификацией выделяют:
■ центральные (истинные) формы ППР;
■ периферические (ложные) формы ППР. В самостоятельную группу выделяют гонадотропиннезависимые формы ППР, обусловленные генетическими нарушениями (синдром Мак-Кьюн—Олбрайта— Брайцева).

При всех перечисленных формах заболевания отмечаются все признаки наступления пубертатного периода: появляются вторичные половые признаки, увеличивается объем гонад, увеличивается скорость роста и созревания кости. Клинические варианты ППР, для которых характерен данный симптомокомплекс, определяются как полные.

Кроме того, выделяют так называемые неполные (парциальные) формы ППР, характеризующиеся:
■ изолированным оволосением, соответствующим полу, — изолированное пубархе;
■ изолированным увеличением молочных желез — изолированное телархе.

Выделяют также варианты ППР, не укладывающиеся однозначно ни в одну из перечисленных форм заболевания:
■ ППР на фоне декомпенсированного первичного гипотиреоза;
■ ППР на фоне позднего лечения врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН).

Этиология и патогенез

Центральная (истинная, гонадотропинзависимая) форма ППР формируется вследствие преждевременной активации системы гипоталамус—гипофиз—гонады в результате различных органических или функциональных нарушений деятельности ЦНС. Повышение секреции половых гормонов гонадами в данном случае является следствием стимуляции гонад гонадотропинами.

Периферическая (ложная) форма ППР обусловлена гиперсекрецией половых гормонов гормонсекретирующими опухолями гонад и надпочечников и не зависит от уровня гонадотропных гормонов.

В зависимости от продуцируемых гормонов периферическая форма ППР может протекать по изо- или гетеросексуальному типу.

Наиболее частой причиной ложного ППР является ВДКН — заболевание, в основе которого лежит нарушение синтеза стероидных гормонов в корковом веществе надпочечников вследствие врожденного дефекта ферментных систем 21-гидроксилазы и 11в-гидроксилазы, которые участвуют в синтезе глюко- и минералокортикоидов. При классической форме ВДКН резкое повышение содержания в сыворотке крови андрогенов приводит к формированию ППР по гетеросексуальному типу. Однако при длительном повышенном содержании половых гормонов в сыворотке крови возможна трансформация гонадотропиннезависимой формы в гонадотропинзависимую. В этих случаях ППР протекает по изосексуальному типу.

Основным механизмом развития синдрома Мак-Кьюн—Олбрайта—Брайцева считают мутацию гена белка Gsa. Появление мутантных форм белка G приводит к постоянной активации циклического аденозинмонофосфата, не требующей присутствия тропных гормонов, и автономной гормональной секреции, в частности эстрогенов в персистирующем фолликуле.

Причиной развития изолированного преждевременного телархе считают транзиторное повышение уровня ФСГ, обусловленное незрелостью системы регуляции секреции гонадотропных гормонов. Транзиторная активация секреции ФСГ может приводить к созреванию овариального фолликула и кратковременной эстрогенной стимуляции.

Преждевременное изолированное пубархе может быть проявлением: 
■ неклассической формы ВДКН;
■ нарушения регуляции ферментативных процессов в яичниках, сопряженных с гиперинсулинемией либо проявляющихся у девочек старшего возраста формированием СПКЯ. Истинное преждевременное менархе встречается чрезвычайно редко. Наиболее частой причиной кровяных выделений из половых путей у девочек без каких-либо признаков полового созревания являются опухоли влагалища и наружных половых органов (вульвы), патология шейки матки, инородные тела во влагалище, травмы области наружных половых органов.

Клинические признаки и симптомы

Полные формы ППР центрального происхождения характеризуются:
■ преждевременным появлением всех признаков зрелости репродуктивной системы;
■ ускорением линейного роста и дифференцировки скелета (опережение костного возраста более чем на 2 года) либо закрытием зон роста у девочек младше 8 лет при сохранении физиологической скорости созревания других органов и систем.

В то же время для пациенток с полными формами ППР периферического происхождения характерна извращенная последовательность появления признаков полового созревания. Так, при недиагностированной ВДКН у девочек сначала появляется оволосение, соответствующее полу (в норме первыми симптомами начала полового созревания у девочек являются нагрубание и увеличение молочных желез), при фолликулярных кистах яичников вслед за увеличением молочных желез возможно появление менархе (в норме после увеличения молочных желез у девочек появляется оволосение, соответствующее полу, и лишь затем наступает менархе).

При классической форме ВДКН выраженные ферментативные дефекты приводят к гиперандрогенемии и вирилизации наружных половых органов еще внутриутробно. К моменту рождения девочки наружные половые органы имеют бисексуальное строение (ложный женский гермафродитизм).

Для большинства детей характерна гиперпигментация кожных покровов. С первых месяцев жизни у этих больных отмечается существенное ускорение физического развития и увеличение костного возраста. Степень дифференцировки костей значительно опережает ускорение линейного роста, зоны роста могут быть близки к закрытию уже к 9—10 годам.

У 75% больных с дефицитом 21-гидро-ксилазы выявляется минералокортикоидная недостаточность. При выраженном дефиците минералокортикоидов у детей уже в первые недели жизни, до появления симптомов андрогенизации, развиваются гипонатриемия, гиперкалиемия, ацидоз, потеря жидкости. Дегидратация усугубляется частыми массивными рвотами. При незначительной минералокортикоидной недостаточности у ребенка может наблюдаться лишь избыточная потребность в NaCl, но стресс или тяжелое интеркуррентное заболевание могут привести к развитию криза.

При дефиците Пв-гидроксилазы патогномоничным симптомом является артериальная гипертония.

Несколько сложнее диагностировать неклассический вариант ВДКН, дебютировавший до наступления физиологического пубертатного периода и характеризующийся преждевременным изолированным пубархе при повышении базальных и стимулированных уровней надпочечниковых андрогенов.

Клинические проявления синдрома Мак-Кьюн—Олбрайта—Брайцева:
■ волнообразное течение преждевременного полового развития;
■ множественная фиброзная остеодисплазия;
■ географические пятна кофейного цвета на кожных покровах;
■ кисты яичников;
■ разнообразная эндокринная патология. Некоторые формы ППР в процессе развития патологического процесса могут трансформироваться из парциального в полный вариант, тогда как другие способны к спонтанному регрессу.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Обязательные методы обследования:
■ физикальное обследование;
■ определение в сыворотке крови уровней ЛГ, пролактина, ФСГ, эстрадиола, ТТГ, свободного Т3, свободного Т4;
■ УЗИ половых органов;
■ определение костного возраста;
■ ЭЭГ.

При повышении уровня ЛГ, ФСГ, эстрадиола в сыворотке крови обязательно выполнение пробы с агонистом ГнРГ: I Трипторелин в/в 25—50 мкг/м2, однократно. Уровень ЛГ и ФСГ в сыворотке крови определяют до инъекции, через 30, 60, 90 и 120 мин после нее:
■ повышение содержания ЛГ более чем в 10 раз от исходных значений указывает на центральную форму ППР;
■ преимущественное повышение уровня ФСГ свидетельствует об отсутствии центральной формы ППР, однако патогномонично для изолированного преждевременного телархе.

Дополнительные методы обследования:
■ при центральной форме — МРТ головного мозга;
■ при изолированном телархе — УЗИ молочных желез, щитовидной железы;
■ при изолированном пубархе:
— УЗИ, МРТ надпочечников;
— суточный ритм секреции гормонов (в 8.00 и в 23.00 определяют содержание в сыворотке крови кортизола, тестостерона, 17-ОП, ДЭА-С).

При высоких уровнях указанных гормонов показано проведение малой пробы с дексаметазоном:
Дексаметазон 0,5 мг 4 р/сут, 2 сут. До начала приема дексаметазона и на утро 3-х суток определяют уровень 17-ОП, ДЭА-С, тестотерона в сыворотке крови. Проба позволяет исключить опухолевый процесс в надпочечниках.

Пробу с синтетическим аналогом АКТГ

проводят при повышенном уровне в сыворотке крови 17-ОП, ДЭА-С и пониженном либо нормальном уровне кортизола.


В связи с возможным резким повышением АД и развитием аллергических реакций пробу проводят только в условиях стационара:
Тетракозактид в/м 0,25—1 мг, однократно в 8.00—9.00.
Содержание в сыворотке крови кортизола и 17-ОП определяют исходно и через 9 ч после инъекции.

После получения результатов производят подсчет коэффициента Д:
Д = 0,052 х 17-ОП (через 9 ч) + 0,005 х кортизол/17-ОП (исходно) — 0,018 х кортизол/17-ОП (через 9 ч).

При Д более 0,069 имеется скрытый ферментативный дефицит 21-гидроксилазы в надпочечниках.

Эта проба позволяет исключить неклассическую форму ВДКН.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальную диагностику различных форм ППР проводят на основании результатов проведенного обследования (табл. 41.1).

Таблица 41.1. Дифференциальная диагностика различных форм преждевременного полового развития

Дифференциальная диагностика различных форм преждевременного полового развития

Преждевременное изолированное телархе необходимо дифференцировать от:
■ истинного ППР;
■ транзиторного ППР на фоне персистенции фолликула.

При преждевременном изолированном адренархе необходимо проводить дифференциальную диагностику между следующими заболеваниями:
■ неклассической формой дефицита 21-гидроксилазы;
■ вирильной формой ВДКН;
■ опухолями надпочечников и яичников.

Клинические рекомендации

Основные задачи лечения:
■ подавление развития вторичных половых признаков, вызывающих эмоциональные и психологические проблемы у ребенка и родителей;
■ снижение темпов костного созревания, позволяющее улучшить прогноз роста.

При ложных формах, обусловленных персистирующими более 3 месяцев фолликулярными кистами либо гормонпродуцирующими опухолями яичников/надпочечников, а также при внутричерепных опухолях (кроме гипоталамической гамартомы) показано хирургическое лечение.

К фармакотерапии различных форм ППР предъявляются 2 основных требования:
■ отсутствие токсического влияния используемых ЛС;
■ обратимость гормоноподавляющего эффекта.

Полная форма преждевременного полового развития центрального происхождения

Фармакотерапию полной формы ППР центрального происхождения желательно начинать не позднее 11,5 года костного возраста.

Критерии назначения агонистов ГнРГ:
■ подтверждение гонадотропинзависимого характера ППР (см. «Диагноз и рекомендуемые методы исследования»);
■ быстрое прогрессирование симптомов заболевания (увеличение костного возраста, опережающего фактический на 2 года и более, увеличение скорости роста более чем на 2 стандартных отклонения за предшествующий год);
■ наличие повторных менструаций у девочек младше 7 лет.

В настоящее время из аналогов ГнРГ единственным официально разрешенным ЛС, используемым для терапии истинного ППР, является трипторелин.

ЛС выбора:
Трипторелин в/м 3,75 мг 1 раз в 28 сут, прерывистыми курсами (длительность 1 курса не более 6 мес). Альтернативные ЛС:
Даназол внутрь 100—200 мг 1 р/сут непрерывно, не более 6—8 мес.

Преждевременное половое развитие на фоне врожденной дисфункции коры надпочечников

При гетеросексуальном типе ППР на фоне классической формы ВДКН без признаков потери NaCl показана пожизненная терапия по следующей схеме:
Гидрокортизон внутрь 10—20 мг/м2/сут в 3—4 приема (в 7.00, 12.00, 17.00 и 3.00) или
Дексаметазон внутрь 0,5—0,75 мг/м2, однократно на ночь (только при закрытых зонах роста) или
Преднизолон внутрь 2,5—5 мг/м2/сут с приемом 2/3 суточной дозы утром (в 6.00—8.00) и 1/3 рано вечером (в 17.00).

При сольтеряющей форме ВДКН помимо применения ГКС показана компенсация острой потери NaCl в/в инфузией гипертонических растворов NaCl.

При ВДКН с вторичной активацией гипоталамо-гипофизарной системы с целью улучшения показателей конечного роста на фоне терапии ГКС проводят терапию агонистами ГнРГ:
Гидрокортизон внутрь 10—20 мг/м2/сут в 3—4 приема (в 7.00, 12.00, 17.00 и 3.00) или 
Дексаметазон внутрь 0,5—0,75 мг/м2, однократно на ночь (только при закрытых зонах роста) или 
Преднизолон внутрь 2,5—5 мг/м2/сут с приемом 2/3 суточной дозы утром (в 6.00—8.00) и 1/3 рано вечером (в 17.00)
+
Трипторелин в/м 3,75 мг 1 раз
в 28 сут, прерывистыми курсами (длительность 1 курса не более 6 мес).

Преждевременное половое развитие на фоне гипотиреоза

При изолированном телархе на фоне сниженной функции щитовидной железы проводят ЗГТ:
Левотироксин натрий внутрь 10—15 мкг/кг утром натощак за 30 мин до еды (под контролем уровня ТТГ и свободного Т4 в сыворотке крови), пожизненно.

Преждевременное половое развитие при фолликулярных кистах яичников

Лечение при фолликулярных кистах яичников включает проведение гормональной терапии:
Дидрогестерон внутрь 10 мг 2 р/сут с 16-го по 25-й день менструального цикла, не более 3 мес или Прогестерон внутрь 100 мг 3 р/сут с 16-го по 25-й день менструального цикла, не более 3 мес. Отсутствие положительной динамики (уменьшение или исчезновение образования по данным УЗИ, проводимого на 7— 8-й день менструального цикла в течение 3 месяцев) является показанием к оперативному лечению — лапароскопии, энуклеации кисты.

Синдром Мак-Кьюн—Олбрайта—Брайцева

При синдроме Мак-Кьюн—Олбрайта— Брайцева лечение показано в случае длительной гиперэстрогении, сопровождающейся частыми и тяжелыми кровотечениями:
Ципротерон внутрь 50 мг 2 р/сут, до купирования клинических проявлений.

Оценка эффективности лечения

Критерий эффективности лечения — подавление признаков ППР.

Осложнения и побочные эффекты лечения

При терапии агонистами ГнРГ отмечаются быстрая обратимость гонадотропной супрессии и восстановление процессов полового созревания через 3—12 месяцев после отмены ЛС.

При неадекватной дозе ГКС возможно развитие симптомов передозировки, преждевременное закрытие зон роста в костях.

Длительная терапия ципротероном может привести к развитию симптомов хронической надпочечниковой недостаточности.

Ошибки и необоснованные назначения

■ Назначение агонистов ГнРГ в следующих клинических ситуациях:
— детям с неподтвержденным вариантом центральной формы ППР;
— девочкам с медленно прогрессирующим течением ППР в возрасте 5— 6 лет;
— детям с синдромом Мак-Кьюн—Олбрайта—Брайцева.
■ Хирургическое лечение при:
— фолликулярных кистах яичников, персистирующих менее 3 месяцев;
— гипоталамической гамартоме у детей с центральными формами ППР.
■ Использование в качестве ЗГТ у детей с ВДКН при открытых зонах роста синтетических ГКС пролонгированного действия;
■ Применение дофаминомиметиков у пациенток с признаками ППР, развившегося на фоне первичного врожденного гипотиреоза.

Прогноз

При своевременно начатой патогенетической терапии прогноз в отношении жизни, конечного роста и фертильности благоприятный.

Отчетливый регресс вторичных половых признаков наблюдается как минимум через 3 месяца. У всех девочек прекращаются менструации, уменьшаются объем и интенсивность развития железистой ткани молочных желез, однако не следует ожидать их полного исчезновения. Уменьшаются объем яичников и размеры матки. Содержание гонадотропных и половых гормонов снижается до уровня, характерного для препубертатного периода. Через 1—1,5 года снижается скорость роста с 10—12 до 4—5 см/год, что соответствует норме для фактического возраста ребенка.

При злокачественных новообразованиях ЦНС, яичников и надпочечников прогноз зависит от гистоморфологических особенностей опухоли и степени распространенности процесса.

В.И. Кулаков, В.Н. Серов
Похожие статьи
показать еще
 
Клиническая фармакология